Моксифлоксацин: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства МОКСИФЛОКСАЦИН (MOXIFLOXACIN)

Состав:

действующее вещество: moxifloxacin;

250 мл раствора содержит моксифлоксацина гидрохлорид 436 мг (в пересчете на моксифлоксацин 400 мг);

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная жидкость от желтого до желтого с зеленоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противомикробные препараты для системного применения. Антибактериальные средства группы хинолонов. Код АТХ J01M A14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Моксифлоксацин подавляет бактериальные топоизомеразы типа II (ДНК-гиразу и топоизомеразу IV), необходимые для репликации, транскрипции и репарации бактериальной ДНК.

Фармакокинетика/фармакодинамика

Способность фторхинолонов уничтожать бактерии непосредственно зависит от их концентрации. Фармакодинамические исследования фторхинолонов на животных моделях инфекционно-воспалительных заболеваний и у людей свидетельствуют о том, что основным определяющим фактором эффективности является соотношение между площадью под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC24) и минимальной подавляющей концентрацией (МПК).

Механизм резистентности

Резистентность к фторхинолонам может возникать в результате мутаций ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. Другие механизмы включают чрезмерную экспрессию эффлюксных насосов, непроницаемость и опосредованную белками защиту ДНК-гиразы. Перекрестная резистентность может ожидаться между моксифлоксацином и другими фторхинолонами. Механизмы резистентности, характерные для антибактериальных средств, относящихся к другим классам, не влияют на антибактериальную эффективность моксифлоксацина.

Граничные значения

Клинические МПК и граничные значения дискового диффузионного теста моксифлоксацина согласно EUCAST (Европейский комитет по тестированию антимикробной чувствительности):

Таблица 1

Микроорганизм	Чувствительный	Резистентный
Staphylococcus spp.	≤ 0,5 мг/л ≥ 24 мм	> 1 мг/л < 21 мм
S. pneumoniae	≤ 0,5 мг/л ≥ 22 мм	> 0,5 мг/л < 22 мм
Streptococcus группы A, B, C, G	≤ 0,5 мг/л ≥ 18 мм	> 1 мг/л < 15 мм
H. influenzae	≤ 0,5 мг/л ≥ 25 мм	> 0,5 мг/л < 25 мм
M. catarrhalis	≤ 0,5 мг/л ≥ 23 мм	> 0,5 мг/л < 23 мм
Enterobacteriaceae	≤ 0,5 мг/л ≥ 20 мм	> 1 мг/л < 17 мм
Промежуточные значения, не связанные с видом бактерий*	≤ 0,5 мг/л	> 1 мг/л

*Несвязанные с видами пограничные значения были определены главным образом на основе соотношения фармакокинетических и фармакодинамических данных и не зависят от МИК для отдельных видов. Эти данные используются для видов, которые не имеют индивидуально определённых пограничных значений, а также не используются для видов, у которых интерпретационные критерии подлежат определению.

Микробиологическая чувствительность

Распространённость приобретённой резистентности выделенных видов может варьироваться в зависимости от региона и времени, поэтому необходима местная информация о резистентности, особенно при лечении тяжёлых инфекций. В случае необходимости следует обратиться за консультацией к специалистам, если местная распространённость резистентности достигла такого уровня, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, вызывает сомнения.

Обычно чувствительные виды микроорганизмов

Аэробные грамположительные микроорганизмы

Staphylococcus aureus *+

Streptococcus agalactiae (группа B)

Streptococcus milleri группа* (S. anginosus, S. constellatus и S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae *

Streptococcus pyogenes * (группа A)

Streptococcus viridans группа (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

Acinetobacter baumanii

Haemophilus influenzae *

Legionella pneumophila

Moraxella (Branhamella) catarrhalis *

Анаэробные микроорганизмы

Prevotella spp.

Другие микроорганизмы

Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae*

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae*

Виды, для которых возможен развитие резистентности

Аэробные грамположительные микроорганизмы

Enterococcus faecalis*

Enterococcus faecium*

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

Enterobacter cloacae *

Escherichia coli *#

Klebsiella pneumoniae *#

Klebsiella oxytoca

Proteus mirabilis *

Анаэробные микроорганизмы

Bacteroides fragilis*

Резистентные микроорганизмы

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

Pseudomonas aeruginosa

*Эффективность достаточной степени продемонстрирована в клинических исследованиях.

+Резистентный к метициллину S. aureus очень часто одновременно резистентен и к фторхинолонам. У метициллинрезистентных S. aureus уровень резистентности к моксифлоксацину превышает 50 %.

#Штаммы, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL), также резистентны к фторхинолонам.

Фармакокинетика.

Всасывание и биодоступность

После однократной инфузии препарата в дозе 400 мг в течение 1 часа максимальная концентрация препарата (С_max) достигается в конце инфузии и составляет приблизительно 4,1 мг/л, что примерно на 26 % выше этого показателя при применении препарата перорально (3,1 мг/л). Показатель AUC составляет приблизительно 39 мг*ч/л после внутривенного введения, что лишь незначительно превышает этот параметр при пероральном применении препарата (35 мг*ч/л); абсолютная биодоступность составляет приблизительно 91 %. При внутривенном введении моксифлоксацина нет необходимости корректировать дозы в зависимости от возраста или пола пациентов. Фармакокинетика является линейной в диапазоне 50–200 мг для однократной пероральной дозы, до 600 мг для однократной внутривенной дозы и до 600 мг при применении 1 раз в сутки в течение 10 дней.

Распределение

Моксифлоксацин быстро распределяется в внеклеточном пространстве. Объём распределения в состоянии равновесия (V_ss) составляет приблизительно 2 л/кг. По результатам исследований in vitro и ex vivo связывание с белками составляет приблизительно 40–42 % независимо от концентрации препарата. Моксифлоксацин в основном связывается с альбумином сыворотки крови. Максимальные концентрации 5,4 мг/кг и 20,7 мг/л (средние геометрические значения) наблюдались в слизистой оболочке бронхов и жидкости эпителиальной выстилки соответственно через 2,2 часа после перорального приёма дозы. Соответствующая С_max в альвеолярных макрофагах составляла 56,7 мг/кг. В жидкости кожных пузырей концентрация 1,75 мг/л наблюдалась через 10 часов после внутривенного введения. Профиль «свободная концентрация-время» для интерстициальной жидкости аналогичен профилю для плазмы крови с достижением максимальной свободной концентрации 1,0 мг/л (среднее геометрическое значение) приблизительно через 1,8 часа после внутривенного введения препарата.

Метаболизм

Моксифлоксацин подвергается биотрансформации II фазы и выводится из организма почками (приблизительно 40 %), а также с калом/желчью (приблизительно 60 %) как в неизменённом виде, так и в форме сульфосоединений (М1) и глюкуронидов (М2). М1 и М2 являются метаболитами, релевантными только для человека, оба они микробиологически неактивны.

Во время исследований in vitro и клинических исследований фазы I не наблюдалось метаболической фармакокинетической взаимодействия с другими препаратами, участвующими в биотрансформации фазы I, включая ферменты системы цитохрома Р450. Признаков окислительного метаболизма нет.

Выведение

Период полувыведения моксифлоксацина из плазмы крови составляет приблизительно 12 часов. Средний установившийся общий клиренс после введения 400 мг составляет от 179 до 246 мл/мин. После внутривенного введения в дозе 400 мг выведение препарата с мочой в неизменённом виде составило приблизительно 22 %, с калом — 26 %. Выведение дозы (неизменённого препарата и метаболитов) составило в общей сложности приблизительно 98 % после внутривенного введения лекарственного средства. Почечный клиренс составляет приблизительно 24–53 мл/мин и свидетельствует о частичной канальцевой реабсорбции препарата в почках. Совместное введение моксифлоксацина с ранитидином и пробенецидом не изменяет почечный клиренс исходного лекарственного средства.

Почечная недостаточность

Не выявлено существенных изменений фармакокинетики моксифлоксацина у пациентов с нарушениями функции почек (включая пациентов с клиренсом креатинина > 20 мл/мин/1,73 м²). При снижении функции почек концентрация метаболита М2 (глюкуронида) увеличивается почти в 2,5 раза (при клиренсе креатинина < 30 мл/мин/1,73 м²).

Нарушения функции печени

Данные исследований фармакокинетики, проведённых с участием пациентов с печеночной недостаточностью (классы А, В по классификации Child-Pugh), не позволяют окончательно определить, есть ли какие-либо различия в показателях у пациентов с нарушениями функции печени и у здоровых добровольцев. Нарушение функции печени было связано с более высокой экспозицией М1 в плазме крови, тогда как экспозиция исходного лекарственного вещества была аналогичной экспозиции у здоровых добровольцев. Недостаточно клинического опыта применения моксифлоксацина для лечения пациентов с нарушениями функции печени.

Доклинические данные по безопасности

В традиционных исследованиях применения повторных доз моксифлоксацина была выявлена гематологическая токсичность и гепатотоксичность у животных. Отмечалось токсическое воздействие на центральную нервную систему (ЦНС). Эти эффекты наблюдались после введения высоких доз моксифлоксацина или после его длительного применения.

Высокие пероральные дозы у животных (≥ 60 мг/кг), при которых концентрация в плазме крови составляла ≥ 20 мг/л, вызывали изменения показателей электроретинограммы, а в отдельных случаях — атрофию сетчатки.

После внутривенного применения системная токсичность была наиболее выражена при введении моксифлоксацина путём болюсных инъекций (45 мг/кг) и не наблюдалась при введении моксифлоксацина (40 мг/кг) путём медленных инфузий в течение 50 минут.

После интраартериального введения наблюдались воспалительные изменения с распространением на периартериальные мягкие ткани, что свидетельствует о необходимости избегать интраартериального введения моксифлоксацина.

Моксифлоксацин оказался генотоксичным в тестах in vitro с использованием бактерий или клеток млекопитающих. В исследованиях in vivo генотоксичность не наблюдалась, несмотря на применение очень высоких доз моксифлоксацина. Моксифлоксацин не проявил канцерогенного действия в исследовании канцерогенеза у животных.

In vitro моксифлоксацин в высоких концентрациях влиял на электрофизиологические параметры сердечной деятельности, что могло вызывать удлинение интервала QT.

После внутривенного введения моксифлоксацина животным в дозе 30 мг/кг путём инфузий продолжительностью 15, 30 или 60 минут наблюдалась зависимость степени удлинения интервала QT от скорости инфузии: чем короче был период инфузии, тем более выраженным было удлинение интервала QT. Удлинение интервала QT не наблюдали при введении дозы 30 мг/кг путём инфузии продолжительностью 60 минут.

При изучении влияния моксифлоксацина на репродуктивную функцию животных доказано, что моксифлоксацин проникает через плаценту. Исследования на животных не выявили тератогенного действия моксифлоксацина или нарушения фертильности после его применения. У животных наблюдали незначительное увеличение частоты случаев пороков развития позвоночника и рёбер, но только при применении дозы (20 мг/кг внутривенно), которая ассоциировалась с сильным токсическим воздействием на организм матери. Наблюдалось увеличение числа случаев прерывания беременности у животных на фоне терапевтической концентрации в плазме крови, прогнозируемой при применении у человека.

Известно, что хинолоны, включая моксифлоксацин, вызывают поражение хрящей крупных диартродиальных суставов у неполовозрелых животных.

Клинические характеристики.

Показания.

Негоспитальная пневмония.

Осложнённые инфекционные заболевания кожи и подкожных тканей.

Моксифлоксацин следует применять только в тех случаях, когда применение других антибактериальных препаратов, обычно рекомендуемых для начальной терапии этих инфекций, является нецелесообразным.

Необходимо обратить внимание на официальные инструкции по рациональному использованию антибактериальных средств.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к моксифлоксацину, другим антибиотикам группы хинолонов или к любой из вспомогательных веществ препарата;
период беременности или кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»);
детский возраст (до 18 лет);
заболевания/патология сухожилий в анамнезе, связанные с применением хинолонов.

В ходе доклинических и клинических исследований после введения моксифлоксацина наблюдались изменения электрофизиологических параметров сердечной деятельности, проявлявшиеся удлинением интервала QT. По этой причине моксифлоксацин противопоказан пациентам с:

врождённым или приобретённым удлинением интервала QT;
нарушением баланса электролитов, особенно в случае некорригированной гипокалиемии;
клинически значимой брадикардией;
клинически значимой сердечной недостаточностью со снижением фракции выброса левого желудочка;
симптоматическими аритмиями в анамнезе.

Моксифлоксацин нельзя одновременно применять с препаратами, удлиняющими интервал QT (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В связи с недостаточным клиническим опытом применения моксифлоксацин противопоказан пациентам с нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлда-Пью) и повышением уровней трансаминаз в пять раз и более.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Нельзя исключить аддитивный эффект моксифлоксацина и других лекарственных средств, способных вызывать удлинение интервала QTс. Этот эффект может привести к развитию желудочковых аритмий, включая полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт». По этой причине применение моксифлоксацина в комбинации с любым из нижеперечисленных лекарственных средств противопоказано (см. также раздел «Противопоказания»):

антиаритмические препараты класса IА (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
антипсихотические препараты (например, фенотиазины, пимозид, сертиндол, галоперидол, сультоприд);
трициклические антидепрессанты;
некоторые противомикробные средства (саквинавир, спарфлоксацин, эритромицин IV, пентамидин, противомалярийные препараты, в частности галофантрин);
некоторые антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол, мизоластин);
другие лекарственные средства (цизаприд, винкамин IV, бепридила, дифеманил).

Моксифлоксацин следует с осторожностью применять у пациентов, получающих препараты, которые могут снижать уровень калия (например, петлевые и тиазидные диуретики, слабительные и клизмы (в высоких дозах), кортикостероиды, амфотерицин В), или препараты, связанные с клинически значимой брадикардией.

После многократного применения моксифлоксацина у здоровых добровольцев наблюдалось увеличение Cmax дигоксина примерно на 30 % без влияния на AUC или уровень указанной кривой.

В ходе исследований с участием добровольцев и пациентов с сахарным диабетом одновременное применение моксифлоксацина перорально и глибенкламида приводило к снижению Cmax глибенкламида в плазме крови примерно на 21 %. Комбинация глибенкламида с моксифлоксацином теоретически может спровоцировать развитие незначительной кратковременной гипергликемии. Однако зафиксированные изменения фармакокинетики глибенкламида не вызвали изменений параметров фармакодинамики (уровень глюкозы в крови, уровень инсулина). Следовательно, клинически значимого взаимодействия между моксифлоксацином и глибенкламидом нет.

Изменение значения международного нормализованного отношения (МНО)

Сообщалось о большом количестве случаев увеличения активности пероральных антикоагулянтов у пациентов, получавших противомикробные средства, особенно фторхинолоны, макролиды, тетрациклины, ко-тримоксазол и некоторые цефалоспорины. Факторами риска являются инфекционные заболевания и воспалительный процесс, возраст и общее состояние пациента. В связи с этим трудно установить, чем именно вызваны изменения МНО: инфекцией или лечением. В качестве профилактической меры можно чаще проверять МНО. При необходимости следует провести соответствующую коррекцию дозы перорального антикоагулянта.

В клинических исследованиях для нижеперечисленных веществ была подтверждена отсутствие клинически значимого взаимодействия с моксифлоксацином: ранитидин, пробенецид, пероральные контрацептивы, кальциевые добавки, морфин при парентеральном введении, теофиллин, циклоспорин или итраконазол.

Исследования in vitro с использованием ферментов цитохрома Р450 человека подтвердили эти результаты. Таким образом, метаболическая взаимодействие через ферменты цитохрома Р450 маловероятна.

Взаимодействие с пищей

Моксифлоксацин не проявляет клинически значимого взаимодействия с пищей, включая молочные продукты.

Особые меры безопасности.

Один флакон препарата предназначен исключительно для однократного применения. Неиспользованный раствор подлежит утилизации.

Установлено, что следующие растворы совместимы с раствором для инфузий моксифлоксацина 400 мг: вода для инъекций; раствор натрия хлорида 0,9 %; 1-молярный раствор натрия хлорида; раствор глюкозы 5 %, 10 %, 40 %; раствор ксилита 20 %; раствор Рингера; комбинированные растворы натрия лактата (лактатный раствор Рингера).

Инфузионный раствор моксифлоксацина нельзя вводить совместно с другими препаратами.

Не применять препарат при наличии видимых твёрдых примесей или в случае помутнения раствора.

При хранении в прохладном месте возможно выпадение осадка, который растворяется при комнатной температуре. Поэтому не рекомендуется хранить инфузионный раствор при температуре ниже 15 °C.

Особенности применения.

Следует избегать применения моксифлоксацина пациентам с тяжелыми побочными реакциями в анамнезе после применения лекарственных средств, содержащих хинолоны или фторхинолоны (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение таких пациентов моксифлоксацином следует начинать только при отсутствии альтернативной терапии и после тщательной оценки соотношения польза/риск (см. также раздел «Противопоказания»).

Пользу от лечения моксифлоксацином, особенно при неосложненных инфекциях, необходимо оценивать с учетом информации, содержащейся в этом разделе.

Удлинение интервала QTc и клинические состояния, при которых возможно удлинение интервала QTc

Установлено, что моксифлоксацин у отдельных пациентов приводит к удлинению интервала QTс на электрокардиограмме (ЭКГ). Степень удлинения интервала QT может увеличиваться с ростом концентрации препарата в плазме крови при быстрой внутривенной инфузии. Поэтому следует соблюдать рекомендации по продолжительности инфузии, которая должна составлять не менее 60 минут, а также не превышать внутривенную дозу 400 мг 1 раз в сутки. Более подробно см. в разделах «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Терапию моксифлоксацином прекращают при появлении симптомов, которые могут быть связаны с сердечной аритмией, независимо от того, подтверждается ли это результатами ЭКГ.

Моксифлоксацин следует с осторожностью применять пациентам с состояниями, способствующими развитию аритмии (например, острая ишемия миокарда), поскольку такие пациенты имеют повышенный риск возникновения желудочковой аритмии (включая полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт») и остановки сердца (см. также разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо с осторожностью применять моксифлоксацин пациентам, которые принимают лекарственные средства, способные снижать уровень калия (см. также разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует с осторожностью назначать моксифлоксацин пациентам, которые принимают лекарственные средства, связанные с клинически значимой брадикардией (см. также раздел «Противопоказания»).

У женщин и пациентов пожилого возраста может наблюдаться повышенная чувствительность к действию лекарственных средств, вызывающих удлинение интервала QTc, таких как моксифлоксацин, поэтому такие пациенты требуют особого внимания.

Повышенная чувствительность/аллергические реакции

Сообщалось о случаях развития гиперчувствительности и аллергических реакций после первого применения фторхинолонов, включая моксифлоксацин. Анафилактические реакции могут принимать форму угрожающего жизни шока даже после первого применения лекарственного средства. При клиническом проявлении тяжелых реакций гиперчувствительности необходимо прекратить применение моксифлоксацина и начать соответствующее лечение (например, терапию шока).

Тяжелые нарушения функции печени

При применении моксифлоксацина сообщалось о случаях фульминантного гепатита, который может привести к развитию печеночной недостаточности, включая летальные случаи (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении симптомов фульминантного гепатита, таких как быстро прогрессирующая слабость, сопровождающаяся желтухой, темной мочой, склонностью к кровотечениям или печеночной энцефалопатией, пациентам рекомендуется проконсультироваться с врачом перед продолжением лечения.

При появлении признаков нарушения функции печени необходимо провести исследование функции печени.

Тяжелые кожные побочные реакции

Во время применения моксифлоксацина (см. раздел «Побочные реакции») сообщалось о случаях тяжелых кожных побочных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз (ТЕН, также известный как синдром Лайелла), синдром Стивенса — Джонсона (ССД), острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), которые угрожали жизни или приводили к летальному исходу (см. раздел «Побочные реакции»). При назначении лекарственного средства пациентов следует предупреждать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно наблюдать за их состоянием. При появлении признаков и симптомов, указывающих на такие реакции, моксифлоксацин следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента во время терапии моксифлоксацином развивались тяжелые кожные реакции, такие как ССД, ТЕН, ОГЭП или синдром DRESS, лечение моксифлоксацином у этого пациента ни в коем случае не следует возобновлять.

Пациенты, склонные к развитию судорог

Известно, что хинолоны могут вызывать судороги. Следует с осторожностью назначать их пациентам с нарушениями со стороны ЦНС или другими факторами риска, которые могут провоцировать возникновение судорог или снижать порог судорожной готовности. При появлении судорог необходимо прекратить применение моксифлоксацина и принять соответствующие меры.

Длительные, инвалидизирующие и потенциально необратимые серьезные побочные реакции

Сообщалось о редких случаях длительных (в течение месяцев или лет), инвалидизирующих и потенциально необратимых серьезных побочных реакций, затрагивающих различные, иногда несколько систем органов (скелетно-мышечную, нервную, психическую и органы чувств) у пациентов, которые применяли хинолоны и фторхинолоны, независимо от возраста пациента и существующих факторов риска. Следует немедленно прекратить применение моксифлоксацина при развитии первых симптомов любой серьезной побочной реакции, пациентам нужно посоветовать обратиться за консультацией к врачу.

Периферическая нейропатия

У пациентов, которые применяли хинолоны и фторхинолоны, были зарегистрированы случаи сенсорной или сенсомоторной полинейропатии, приводящей к парестезии, гипестезии, дизестезии или слабости. Пациентам, которые применяют моксифлоксацин, рекомендуется сообщать врачу о развитии у них таких симптомов нейропатии, как боль, жжение, покалывание, онемение или слабость, прежде чем продолжать лечение, для предотвращения развития потенциально необратимых состояний (см. раздел «Побочные реакции»).

Реакции со стороны психики

Психические реакции могут возникать даже после первого применения фторхинолонов, включая моксифлоксацин. В редких случаях депрессия или психические реакции прогрессировали до развития суицидальных мыслей и таких проявлений самоагрессии, как попытки самоубийства (см. раздел «Побочные реакции»). Если у пациента развиваются такие реакции, лечение моксифлоксацином следует прекратить и принять соответствующие меры. Необходимо соблюдать осторожность при назначении моксифлоксацина пациентам с психическими заболеваниями, в том числе в анамнезе.

Диарея, ассоциированная с применением антибиотиков, включая колит

Случаи диареи, ассоциированной с применением антибиотиков (ААД), и колита, ассоциированного с применением антибиотиков (ААК), включая псевдомембранозный колит и диарею, ассоциированную с Clostridium difficile, наблюдались в связи с применением антибиотиков широкого спектра действия, в том числе моксифлоксацина. Степень проявлений этих явлений может варьироваться от диареи легкой степени до колита с летальным исходом. Поэтому важно учитывать вероятность такого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения моксифлоксацина развивается тяжелая диарея. При подозреваемой или подтвержденной ААД или ААК лечение с применением противомикробных средств, включая моксифлоксацин, следует прекратить и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. Кроме этого, необходимо принять соответствующие меры, направленные на контроль инфекции, с целью снижения риска ее передачи. Пациентам, у которых развивается тяжелая диарея, противопоказаны лекарственные средства, подавляющие перистальтику.

Пациенты, больные тяжелой миастенией

Моксифлоксацин следует с осторожностью применять пациентам с тяжелой миастенией (myasthenia gravis), поскольку ее симптомы могут усиливаться.

Воспаление сухожилий и разрыв сухожилий

Во время терапии хинолонами и фторхинолонами могут наблюдаться воспаление и разрывы сухожилий (особенно, но не ограничиваясь, ахиллова сухожилия), иногда — двусторонние, развивающиеся даже в течение 48 часов после начала лечения и могут продолжаться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). Риск тендинита и разрыва сухожилий повышается у пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов с трансплантатами твердых органов и у пациентов, которые получают сопутствующее лечение кортикостероидами. Поэтому следует избегать одновременного применения лекарственного средства Моксифлоксацин с кортикостероидами.

При появлении первых симптомов тендинита (например, болезненного отека или воспаления) применение моксифлоксацина следует прекратить и рассмотреть альтернативную терапию. Для пораженной(ых) конечности(ей) следует начать соответствующее лечение (например, иммобилизация). При развитии симптомов тендинопатии не применять кортикостероиды.

Аневризма аорты и расслоение стенки аорты, регургитация/недостаточность клапанов сердца

Эпидемиологические исследования свидетельствуют о повышенном риске аневризмы аорты и расслоения стенки аорты, особенно у пациентов пожилого возраста, и развития регургитации на аортальном и митральном клапанах после применения фторхинолонов. Сообщалось о редких случаях аневризмы аорты и расслоения стенки аорты, иногда осложненных разрывом (в том числе летальным), а также регургитации/недостаточности любого из клапанов сердца у пациентов, которые применяли фторхинолоны (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому фторхинолоны следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск и рассмотрения других терапевтических возможностей для пациентов с аневризмой или врожденным пороком сердечного клапана в анамнезе или для пациентов с диагностированной аневризмой аорты и/или расслоением стенки аорты или заболеванием сердечных клапанов, а также при наличии других факторов риска или состояний, способствующих развитию аневризмы аорты и расслоения стенки аорты, и регургитации/недостаточности клапанов сердца (например, нарушения соединительной ткани, такие как синдром Марфана или васкулярный синдром Элерса-Данлоса, синдром Тернера, болезнь Бехчета, артериальная гипертензия, ревматоидный артрит) или также аневризмы аорты и ее расслоения (например, сосудистые расстройства, такие как артериит Такаясу или гигантоклеточный артериит, или известный атеросклероз, или синдром Шегрена), или также регургитации/недостаточности клапанов сердца (например, инфекционный эндокардит).

Риск развития аневризмы и расслоения стенки аорты, а также их разрыва может быть повышен у пациентов, которые получают одновременную терапию системными кортикостероидами.

В случае возникновения внезапной боли в животе, боли в груди или спине пациентам необходимо немедленно обратиться к врачу за неотложной помощью.

Пациентам следует рекомендовать также немедленно обратиться за медицинской помощью в случае появления острой одышки, учащенного сердцебиения или развития отека живота или нижних конечностей.

Пациенты с нарушениями функции почек

Пациентам пожилого возраста, которые имеют расстройства со стороны почек, следует с осторожностью назначать моксифлоксацин, если они не способны поддерживать надлежащий объем жидкости в организме, поскольку обезвоживание увеличивает риск возникновения почечной недостаточности.

Нарушения со стороны органов зрения

В случае ухудшения зрения или любого влияния на органы зрения необходимо немедленно обратиться за консультацией к врачу-офтальмологу (см. разделы «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами» и «Побочные реакции»).

Дисгликемия

Как и при применении всех фторхинолонов, во время лечения моксифлоксацином сообщалось о случаях отклонения от нормы показателей глюкозы крови как в виде гипогликемии, так и в форме гипергликемии (см. раздел «Побочные реакции»). Дисгликемия развивалась преимущественно у пациентов пожилого возраста с сахарным диабетом, которые одновременно с моксифлоксацином получали пероральные гипогликемические средства (например, сульфанилмочевину) или инсулин. Сообщалось о случаях гипогликемической комы. Пациентам с сахарным диабетом рекомендуется тщательно контролировать уровень глюкозы в крови.

Профилактика реакций фотосенсибилизации

Доказано, что хинолоны могут вызывать реакции фотосенсибилизации у пациентов. Хотя исследования показали, что при применении моксифлоксацина риск реакций фотосенсибилизации ниже. И все же пациентам следует избегать воздействия ультрафиолетового облучения и длительного и/или сильного воздействия солнечного света во время лечения моксифлоксацином (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Пациенты с недостаточностью активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, а также пациенты, у которых эта патология есть в семейном анамнезе, склонны к развитию гемолитических реакций во время лечения хинолонами. Таким образом, моксифлоксацин следует с осторожностью применять этой категории пациентов.

Воспаление тканей в периартериальной области

Моксифлоксацин, раствор для инфузий, предназначен исключительно для внутривенного применения. Следует избегать интраартериального введения, поскольку в доклинических исследованиях при таком способе введения наблюдалось воспаление тканей в периартериальной области.

Пациенты со специфическими осложненными инфекциями кожи и подкожной клетчатки

Клиническая эффективность применения моксифлоксацина при лечении тяжелых инфекций, связанных с ожогами, фасциитами и инфицированной диабетической стопой, сопровождающихся остеомиелитом, не установлена.

Влияние на биологические тесты

Моксифлоксацин может влиять на результаты анализа на наличие Mycobacterium spp. путем подавления роста микобактерий, что, в свою очередь, может привести к ложноотрицательным результатам у пациентов, которые принимают моксифлоксацин.

Пациенты с инфекциями, вызванными метициллинорезистентным золотистым стафилококком (MRSA)

Моксифлоксацин не рекомендуется для лечения инфекций, вызванных метициллин-резистентным Staphylococcus aureus (MRSA). При наличии подозрения или подтверждения инфекции, вызванной MRSA, необходимо начать лечение соответствующим антибактериальным лекарственным средством (см. раздел «Фармакодинамика»).

Информация о вспомогательных веществах

Этот лекарственный препарат содержит 787 мг (приблизительно 34 мкмоль) натрия в одном флаконе, содержащем 250 мл раствора для инфузий, что эквивалентно 39,35 % максимальной суточной дозы натрия (2 г) согласно рекомендациям ВОЗ для взрослого человека.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Безопасность применения моксифлоксацина в период беременности у человека не изучена. Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Потенциальный риск для человека не установлен. В связи с экспериментально установленным риском вредного влияния фторхинолонов на хрящи, несущие основную нагрузку, у половых незрелых животных и с учетом развития обратимых поражений суставов у детей, которые получали лечение некоторыми фторхинолонами, моксифлоксацин не следует назначать беременным женщинам (см. раздел «Противопоказания»).

Период кормления грудью

Нет данных о применении препарата в период кормления грудью у женщин. Результаты доклинических исследований свидетельствуют, что небольшое количество моксифлоксацина проникает в грудное молоко. В связи с отсутствием данных о влиянии на новорожденных, которых кормят грудью, и с учетом экспериментального риска вредного влияния фторхинолона на хрящи половых незрелых животных, несущие основную нагрузку, кормление грудью противопоказано во время лечения моксифлоксацином (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Исследования на животных не выявили влияния на фертильность (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Исследования влияния моксифлоксацина на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Однако фторхинолоны, включая моксифлоксацин, могут влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, вызывая реакции со стороны ЦНС (например, головокружение, острое временное снижение зрения) или острое и кратковременное снижение сознания (обморок) (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам рекомендуется проверить свою реакцию на моксифлоксацин перед тем, как управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Рекомендуемый режим дозирования — 400 мг моксифлоксацина в виде инфузии 1 раз в сутки.

Начальную внутривенную терапию можно продолжить путем перорального применения таблеток моксифлоксацина 400 мг при наличии клинических показаний.

В ходе клинических исследований большинство пациентов переходили на пероральный способ применения моксифлоксацина в течение 4 дней (внебольничная пневмония) или 6 дней (осложнённые инфекционные заболевания кожи и подкожных тканей). Рекомендуемая общая продолжительность внутривенного и перорального лечения составляет 7–14 дней при внебольничной пневмонии и 7–21 день — при осложнённых инфекционных заболеваниях кожи и подкожных тканей.

Способ применения

Препарат вводить внутривенно в виде непрерывной инфузии продолжительностью не менее 60 мин (см. также раздел «Особенности применения»).

При наличии показаний раствор для инфузии можно вводить через трёхходовой кран вместе с совместимыми инфузионными растворами (см. раздел «Особые меры предосторожности»).

Физическую и химическую стабильность приготовленных с соблюдением условий асептики растворов подтверждали в течение 24 часов при температуре 25 °С после разведения в воде для инъекций; 0,9 % растворе натрия хлорида; 1-молярном растворе натрия хлорида; 5 %, 10 %, 40 % растворах глюкозы; 20 % растворе ксилита; растворе Рингера; комплексном растворе натрия лактата (лактатный раствор Рингера). С микробиологической точки зрения, если метод разведения не исключает возможность микробной контаминации, лекарственное средство следует использовать немедленно. Если лекарственное средство не будет использовано немедленно, условия и срок хранения в течение периода применения должны соответствовать требованиям пользователя.

Нарушение функции почек/печени

Пациенты с нарушением функции почек лёгкой и тяжёлой степени, а также пациенты, находящиеся на хроническом диализе, например, при гемодиализе или длительном амбулаторном перитонеальном диализе, не нуждаются в коррекции дозы (подробнее см. в разделе «Фармакологические свойства»).

Недостаточно данных по применению моксифлоксацина у пациентов с нарушением функции печени (см. раздел «Противопоказания»).

Другие особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста и пациенты с пониженной массой тела не нуждаются в коррекции дозы.

Дети.

В связи с негативным влиянием на хрящи у молодых животных (см. раздел «Фармакологические свойства») применение моксифлоксацина детям (в возрасте до 18 лет) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Эффективность и безопасность применения моксифлоксацина детям и подросткам не установлены (см. раздел «Противопоказания»).

Передозировка.

Специальные меры после случайной передозировки не рекомендуются. При передозировке проводят симптоматическое лечение. В связи с возможным удлинением интервала QT требуется ЭКГ-мониторинг. Одновременное применение активированного угля с дозой моксифлоксацина 400 мг, введённой перорально или внутривенно, снижает системную биодоступность препарата более чем на 80 % или на 20 % соответственно. Приём активированного угля на ранней стадии абсорбции может эффективно предотвратить чрезмерное увеличение системной экспозиции моксифлоксацина в случае передозировки после перорального приёма препарата.

Побочные реакции.

Ниже приведены побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и в пострегистрационный период применения моксифлоксацина в дозе 400 мг в сутки (только внутривенная терапия, ступенчатая [внутривенная/пероральная] и пероральная). Побочные реакции классифицированы по их частоте.

Все побочные реакции, за исключением тошноты и диареи, наблюдались с частотой менее 3 %.

В каждой группе побочные реакции перечислены в порядке уменьшения их тяжести. Частота определена следующим образом: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), единичные случаи (≥1/10000, <1/1000), редкие (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Классы систем органов	Частые	Нечастые	Единичные	Редкие	Частота неизвестна
Инфекции и инвазии	суперинфекции, связанные с устойчивыми бактериями или грибками, например, оральный и вагинальный кандидоз
Со стороны кровеносной и лимфатической систем		анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, тромбоцитемия, эозинофилия, удлинение протромбинового времени/увеличение МНО		повышение уровня протромбина/уменьшение МНО, агранулоцитоз, панцитопения
Со стороны иммунной системы		аллергические реакции (см. раздел «Особенности применения»)	анафилаксия, включая в редких случаях шок, угрожающий жизни (см. раздел «Особенности применения»), аллергический отек/ ангионевротический отек (включая отек гортани, потенциально угрожающий жизни (см. раздел «Особенности применения»))
Со стороны эндокринной системы				синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ)
Нарушения метаболизма и питания		гиперлипидемия	гипергликемия, гиперурикемия	гипогликемия, гипогликемическая кома
Психические расстройства*		реакции тревожности, повышение психомоторной активности/возбуждение	лабильность настроения, депрессия (в редких случаях с возможной самоагрессией, проявляющейся суицидальными мыслями/идеями или попытками самоубийства) (см. раздел «Особенности применения»), галлюцинации, делирий	деперсонализация, психотические реакции (с возможной самоагрессией, проявляющейся суицидальными мыслями/идеями или попытками самоубийства) (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны нервной системы*	головная боль, головокружение	парестезия/дизестезия, нарушение вкуса (включая агевзию в редких случаях), спутанность сознания и потеря ориентации, расстройства сна (преимущественно бессонница), тремор, вертиго, сонливость	гипестезия, нарушение обоняния (включая потерю обоняния), патологические сновидения, нарушение координации (включая нарушение походки вследствие головокружения или вертиго), судорожные припадки (в том числе grand mal припадки) (см. раздел «Особенности применения»), нарушение внимания, нарушение речи, амнезия, периферическая нейропатия и полинейропатия	гиперестезия
Со стороны органов зрения*		нарушение зрения, включая диплопию и нечеткость зрения (особенно при реакциях со стороны ЦНС) (см. раздел «Особенности применения»)	фотофобия	транзиторная потеря зрения (особенно при реакциях со стороны ЦНС) (см. разделы «Особенности применения», «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами»), увеит и билиатеральная острая трансиллюминация радужки (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата*			звон в ушах; нарушение слуха, включая глухоту (обычно обратимую)
Со стороны сердца**	удлинение интервала QT у пациентов с гипокалиемией (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»)	удлинение интервала QT (см. раздел «Особенности применения»), усиленное сердцебиение, тахикардия, фибрилляция предсердий, стенокардия	желудочковые тахиаритмии, обморок (например, острая и кратковременная потеря сознания)	неспецифические аритмии, пируэтная желудочковая тахикардия (torsade de pointes) (см. раздел «Особенности применения»), остановка сердца (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны сосудов**		вазодилатация	артериальная гипертензия, гипотензия	васкулит
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и органов средостения		одышка (включая астматическое состояние)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	тошнота, рвота, боль в желудочно-кишечном тракте и в брюшной полости, диарея	снижение аппетита и уменьшение потребления пищи, запор, диспепсия, метеоризм, гастрит, повышение уровня амилазы	дисфагия, стоматит, ассоциированный с применением антибиотика колит (включая псевдомембранозный колит, в редких случаях связанный с угрожающими жизни осложнениями) (см. раздел «Особенности применения»)
Гепато-билиарные нарушения	повышение уровня трансаминаз	нарушение функции печени (включая повышение уровня ЛДГ (лактат-дегидрогеназы)), повышение уровня билирубина, ГГТП (гамма-глутамилтранспептидазы), щелочной фосфатазы крови	желтуха, гепатит (преимущественно холестатический)	Фульминантный гепатит, который может привести к развитию угрожающей жизни печеночной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		зуд, сыпь, крапивница, сухость кожи		буллезные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (потенциально угрожающие жизни) (см. раздел «Особенности применения»)	ГГЕП, медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS) (см. раздел «Особенности применения»), фиксированный медикаментозный высып, реакции фотосенсибилизации (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани*		артралгия, миалгия	тендинит (см. раздел «Особенности применения»), повышение мышечного тонуса, судороги мышц, мышечная слабость	разрыв сухожилий (см. раздел «Особенности применения»), артриты, усиление ригидности мышц как симптома myasthenia gravis (см. раздел «Особенности применения»)	рабдомиолиз
Со стороны почек и мочевыделительной системы		дегидратация	нарушение функции почек (включая повышение уровня азота мочевины крови и креатинина), почечная недостаточность (см. раздел «Особенности применения»)
Общие расстройства и состояние места введения*	реакции в месте инъекции и инфузии	плохое самочувствие (преимущественно астения или утомляемость), боль (включая боль в спине, грудной клетке, в области таза и в конечностях), усиленное потоотделение, (тромбофлебит в месте инфузии)	отек

* Сообщалось о редких случаях длительных (в течение месяцев или лет), инвалидизирующих и потенциально необратимых серьезных побочных реакций, влияющих на различные, иногда несколько систем организма и органов чувств (включая такие реакции, как воспаление сухожилий, разрыв сухожилий, артралгия, боль в конечностях, нарушение походки, нейропатия, связанная с парестезией, депрессия, утомляемость, нарушение памяти, расстройства сна и нарушения слуха, зрения, вкуса и обоняния), у пациентов, которые применяли хинолоны и фторхинолоны независимо от возраста и существующих факторов риска (см. раздел «Особенности применения»).

** Сообщалось о редких случаях аневризмы аорты и расслоения стенки аорты, иногда осложнённых разрывом (в том числе летальным), а также регургитации/недостаточности любого из клапанов сердца у пациентов, которые применяли фторхинолоны (см. раздел «Особенности применения»).

Частота развития нижеперечисленных побочных реакций выше при внутривенном пути введения препарата с последующей пероральной терапией или без таковой.

Часто: повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы.

Нечасто: желудочковая тахиаритмия, артериальная гипотензия, отек, ассоциированный с применением антибиотика колит (включая псевдомембранозный колит, в редких случаях ассоциированный с угрожающими жизни осложнениями, см. раздел «Особенности применения»), судорожные припадки (в том числе припадки grand mal) (см. раздел «Особенности применения»), галлюцинации, нарушение функции почек (включая повышение уровня азота мочевины крови и креатинина), почечная недостаточность (см. раздел «Особенности применения»).

В редких случаях после лечения другими фторхинолонами сообщалось о побочных реакциях, которые, вероятно, могут также возникнуть при лечении моксифлоксацином: повышение внутричерепного давления (включая идиопатическую внутричерепную гипертензию), гипернатриемия, гиперкальциемия, гемолитическая анемия.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Несовместимость.

Нельзя вводить инфузионный раствор моксифлоксацина одновременно с несовместимыми с ним растворами: раствор натрия хлорида 10 %, раствор натрия хлорида 20 %, раствор натрия гидрокарбоната 4,2 %, раствор натрия гидрокарбоната 8,4 %.

Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими препаратами, кроме тех, которые указаны в разделе «Особые меры предосторожности».

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке, в сухом, защищенном от света месте при температуре не ниже 15 °С.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 250 мл в бутылке стеклянной (флаконе), по 1 бутылке стеклянной (флакону) с инструкцией по медицинскому применению в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ПАО «Галичфарм».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 79024, г. Львов, ул. Опришковская, 6/8.