Моксанацин

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МОКСАНАЦИН (MOXANACIN)

Состав:

действующее вещество: moxifloxacin;

1 флакон (250 мл раствора) содержит 436,33 мг гидрохлорида моксифлоксацина, что соответствует 400 мг моксифлоксацина;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия сульфат безводный, кислота соляная 1,0 N и/или натрия гидроксид 1,0 N, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор зеленовато-желтого цвета без видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа.

Противомикробные средства для системного применения. Антибактериальные средства группы хинолонов. Код АТХ J01M A14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Моксифлоксацин подавляет бактериальные топоизомеразы типа II (ДНК-гиразу и топоизомеразу IV), необходимые для репликации, транскрипции и репарации бактериальной ДНК. Фармакокинетика/фармакодинамика.

Способность фторхинолонов уничтожать бактерии прямо зависит от их концентрации. Фармакодинамические исследования фторхинолонов на животных моделях инфекционно-воспалительных заболеваний и у людей свидетельствуют о том, что основным определяющим фактором эффективности является соотношение между площадью под фармакокинетической кривой (AUC24) и минимальной ингибирующей концентрацией (МИК).

Механизм резистентности.

Резистентность к фторхинолонам может возникать в результате мутаций ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. Другие механизмы включают чрезмерную экспрессию эффлюксных насосов, непроницаемость и опосредованную белками защиту ДНК-гиразы.

Перекрестная резистентность может ожидаться между моксифлоксацином и другими фторхинолонами. Механизмы резистентности, характерные для антибактериальных средств, относящихся к другим классам, не влияют на антибактериальную эффективность моксифлоксацина.

Граничные значения

Клинические МИК и граничные значения дискового диффузионного теста моксифлоксацина согласно EUCAST (Европейский комитет по тестированию антимикробной чувствительности) (01.01.2012)

Микроорганизм	Чувствительный	Резистентный
Staphylococcus spp.	≤ 0,5 мг/л ≥ 24 мм	> 1 мг/л < 21 мм
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,5 мг/л ≥ 22 мм	> 0,5 мг/л < 22 мм
Streptococcus группы A, B, C, G	≤ 0,5 мг/л ≥ 18 мм	> 1 мг/л < 15 мм
Haemophilus influenzae	≤ 0,5 мг/л ≥ 25 мм	> 0,5 мг/л < 25 мм
Moraxella catarrhalis	≤ 0,5 мг/л ≥ 23 мм	> 0,5 мг/л < 23 мм
Enterobacteriaceae	≤ 0,5 мг/л ≥ 20 мм	> 1 мг/л < 17 мм
Пограничные значения, не связанные с видом бактерий*	≤ 0,5 мг/л	> 1 мг/л
*Пограничные значения, не связанные с видами, были определены в основном на основе соотношения фармакокинетических и фармакодинамических данных и не зависят от МИК для отдельных видов. Эти данные используют для видов, не имеющих индивидуально установленных пограничных значений, и не используют для видов, у которых интерпретационные критерии подлежат определению.

Микробиологическая чувствительность.

Распространённость приобретённой резистентности выделённых видов может варьироваться в зависимости от региона и времени, поэтому необходима местная информация о резистентности, особенно при лечении тяжёлых инфекций. В случае необходимости следует проконсультироваться со специалистами, когда местная распространённость резистентности достигла такого уровня, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, вызывает сомнения.

Обычно чувствительные виды микроорганизмов

Аэробные грамположительные микроорганизмы Staphylococcus aureus *+ Streptococcus agalactiae (группа B) Streptococcus milleri group* (S. anginosus , S. constellatus и S. intermedius ) Streptococcus pneumoniae * Streptococcus pyogenes * (группа A) Streptococcus viridans группа (S. viridans , S. mutans , S. mitis , S. sanguinis , S. salivarius , S. thermophilus )

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы Acinetobacter baumanii Haemophilus influenzae * Legionella pneumophila Moraxella (Branhamella) catarrhalis *

Анаэробные микроорганизмы Prevotella spp.

Другие микроорганизмы Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae * Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae *

Виды, для которых возможна разработка резистентности

Аэробные грамположительные микроорганизмы Enterococcus faecalis* Enterococcus faecium*

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы Enterobacter cloacae * Escherichia coli *# Klebsiella pneumoniae *# Klebsiella oxytoca Proteus mirabilis *

Анаэробные микроорганизмы Bacteroides fragilis*

Резистентные микроорганизмы

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы Pseudomonas aeruginosa

*Эффективность достаточной степени продемонстрирована в клинических исследованиях. +Метициллинрезистентный Staphylococcus aureus очень часто одновременно является резистентным и к фторхинолонам. У метициллинрезистентных Staphylococcus aureus уровень резистентности к моксифлоксацину превышает 50 %. #Штаммы, продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра (ESBL), также являются резистентными к фторхинолонам.

Фармакокинетика.

Всасывание и биодоступность

После однократной инфузии моксифлоксацина в дозе 400 мг в течение 1 часа максимальная концентрация (Cmax) достигается в конце инфузии и составляет приблизительно 4,1 мг/л, что примерно на 26 % выше, чем при пероральном применении моксифлоксацина (3,1 мг/л). AUC составляет приблизительно 39 мг•ч/л после внутривенного введения, что лишь незначительно превышает этот показатель при пероральном применении моксифлоксацина (35 мг•ч/л); абсолютная биодоступность составляет приблизительно 91 %. При внутривенном введении моксифлоксацина коррекция дозы в зависимости от возраста или пола пациентов не требуется. Фармакокинетика является линейной в диапазоне 50–200 мг для однократной пероральной дозы, до 600 мг для однократной внутривенной дозы и до 600 мг при применении 1 раз в сутки в течение 10 дней.

Распределение.

Моксифлоксацин быстро распределяется в экстраваскулярном пространстве. Объём распределения в состоянии равновесия (Vss) составляет приблизительно 2 л/кг. По данным исследований in vitro и ex vivo связывание с белками крови составляет приблизительно 40–42 % независимо от концентрации. Моксифлоксацин в основном связывается с альбумином плазмы. Максимальные концентрации 5,4 мг/кг и 20,7 мг/л (средние геометрические значения) наблюдались в слизистой оболочке бронхов и в жидкости эпителиальной выстилки соответственно через 2,2 часа после перорального приёма дозы. Соответствующая максимальная концентрация в альвеолярных макрофагах составляла 56,7 мг/кг. В жидкости кожных пузырей концентрация 1,75 мг/л отмечалась через 10 часов после внутривенного введения. Профиль «свободная концентрация-время» для интерстициальной жидкости аналогичен профилю для плазмы крови, достигая максимальной свободной концентрации 1,0 мг/л (среднее геометрическое значение) приблизительно через 1,8 часа после внутривенного введения моксифлоксацина.

Метаболизм.

Моксифлоксацин подвергается биотрансформации фазы II и выводится из организма почками (приблизительно 40 %), а также с калом/желчью (приблизительно 60 %) как в неизменённом виде, так и в форме сульфосоединений (М1) и глюкуронидов (М2). М1 и М2 являются метаболитами, релевантными только для человека, оба они микробиологически неактивны. В исследованиях in vitro и клинических исследованиях фазы I не наблюдалось метаболической фармакокинетической взаимодействия с другими лекарственными средствами, участвующими в биотрансформации фазы I, включая ферменты системы цитохрома Р450. Признаков окислительного метаболизма не выявлено.

Выведение.

Период полувыведения моксифлоксацина из плазмы крови составляет приблизительно 12 часов. Средний установившийся общий клиренс после введения 400 мг составляет от 179 до 246 мл/мин. После внутривенного введения в дозе 400 мг выведение моксифлоксацина с мочой в неизменённом виде составило приблизительно 22 %, с калом — 26 %. Выведение дозы (неизменённого моксифлоксацина и метаболитов) в целом составило приблизительно 98 % после внутривенного введения препарата. Почечный клиренс составляет приблизительно 24–53 мл/мин и свидетельствует о частичной канальцевой реабсорбции препарата в почках. Совместное введение моксифлоксацина с ранитидином и пробенецидом не изменяет почечный клиренс препарата.

Почечная недостаточность.

Не выявлено существенных изменений фармакокинетики моксифлоксацина у пациентов с нарушением функции почек (включая пациентов с клиренсом креатинина > 20 мл/мин/1,73 м²). При снижении функции почек концентрация метаболита М2 (глюкуронида) увеличивается почти в 2,5 раза (при клиренсе креатинина <30 мл/мин/1,73 м²).

Нарушение функции печени.

Данные фармакокинетических исследований, проведённых с участием пациентов с печеночной недостаточностью (классы А, В по классификации Чайлда-Пью), не позволяют окончательно определить, есть ли какие-либо различия в показателях у пациентов с нарушением функции печени и у здоровых добровольцев. Нарушение функции печени было связано с более высокой экспозицией М1 в плазме крови, тогда как экспозиция исходного лекарственного вещества была аналогичной экспозиции у здоровых добровольцев. Достаточного клинического опыта применения моксифлоксацина для лечения пациентов с нарушением функции печени нет.

Доклинические данные по безопасности.

В традиционных исследованиях применения повторных доз моксифлоксацина у животных выявлена гематологическая токсичность и гепатотоксичность. Отмечалось токсическое воздействие на центральную нервную систему (ЦНС). Эти эффекты наблюдались после введения высоких доз моксифлоксацина или при его длительном применении.

Высокие пероральные дозы у животных (≥60 мг/кг), при которых концентрация в плазме крови составляла ≥20 мг/л, вызывали изменения показателей электроретинограммы, а в отдельных случаях — атрофию сетчатки.

После внутривенного применения системная токсичность была наиболее выражена при введении моксифлоксацина в виде болюсных инъекций (45 мг/кг) и не отмечалась при введении моксифлоксацина (40 мг/кг) в виде медленных инфузий в течение 50 минут. После интраартериального введения наблюдались воспалительные изменения с распространением на периартериальные мягкие ткани, что указывает на необходимость избегать интраартериального введения моксифлоксацина.

Моксифлоксацин оказался генотоксичным в тестах in vitro с использованием бактерий или клеток млекопитающих. В исследованиях in vivo генотоксичность не наблюдалась, несмотря на применение очень высоких доз моксифлоксацина. Моксифлоксацин не проявил канцерогенного действия в исследовании канцерогенеза у животных.

В условиях in vitro моксифлоксацин в высоких концентрациях влиял на электрофизиологические параметры сердечной деятельности, что могло привести к удлинению интервала QT. После внутривенного введения моксифлоксацина животным в дозе 30 мг/кг в виде инфузий продолжительностью 15, 30 или 60 минут отмечалась зависимость степени удлинения интервала QT от скорости инфузии: чем короче был период инфузии, тем более выраженным было удлинение интервала QT. Удлинение интервала QT не наблюдалось при введении дозы 30 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 60 минут.

При изучении влияния моксифлоксацина на репродуктивную функцию животных установлено, что моксифлоксацин проникает через плаценту. Исследования на животных не выявили тератогенного действия моксифлоксацина или нарушения фертильности после его применения. У животных наблюдали незначительное увеличение частоты случаев пороков развития позвоночника и рёбер, но только при применении дозы (20 мг/кг внутривенно), которая ассоциировалась с сильным токсическим воздействием на организм матери. Отмечалось увеличение числа случаев прерывания беременности у животных при терапевтической концентрации в плазме крови, ожидаемой при применении у человека.

Известно, что хинолоны, включая моксифлоксацин, вызывают поражение хрящей крупных диартродиальных суставов у неполовозрелых животных.

Клинические характеристики.

Показания.

Внебольничная пневмония.

Осложнённые инфекционные заболевания кожи и подкожных тканей.

Моксифлоксацин следует применять только в тех случаях, когда применение других антибактериальных средств, обычно рекомендуемых для начальной терапии этих инфекций, является нецелесообразным.

Следует обратить внимание на официальные инструкции по рациональному применению антибактериальных средств.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к моксифлоксацину, другим антибиотикам группы хинолонов или любой из вспомогательных веществ препарата;
• период беременности или грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»);
• детский возраст (до 18 лет);
• заболевания/патология сухожилий в анамнезе, связанные с применением хинолонов.

В ходе доклинических и клинических исследований после введения моксифлоксацина наблюдались изменения электрофизиологических параметров сердечной деятельности, проявлявшиеся удлинением интервала QT. По этой причине моксифлоксацин противопоказан пациентам с:

• врождённым или приобретённым удлинением интервала QT;
• нарушением электролитного баланса, особенно в случае некорригированной гипокалиемии;
• клинически значимой брадикардией;
• клинически значимой сердечной недостаточностью со снижением фракции выброса левого желудочка;
• симптоматической аритмией в анамнезе.

Моксифлоксацин нельзя одновременно применять с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В связи с недостаточным клиническим опытом применения моксифлоксацин противопоказан пациентам с нарушением функции печени (класс С по классификации Child-Pugh) и повышением уровня трансаминаз в пять раз и более.

Особые меры безопасности.

Один флакон препарата предназначен исключительно для однократного применения. Неиспользованный раствор подлежит утилизации.

Установлено, что следующие ниже растворы совместимы с раствором для инфузий моксифлоксацина 400 мг: вода для инъекций; раствор натрия хлорида 0,9 %; раствор натрия хлорида 1-молярный; раствор глюкозы 5 %, 10 %, 40 %; раствор ксилита 20 %; раствор Рингера; сложные растворы лактата натрия (раствор Хартмана, лактатный раствор Рингера). Инфузионный раствор моксифлоксацина не следует вводить совместно с другими лекарственными средствами.

Не применять препарат при наличии видимых твёрдых примесей или помутнении раствора.

При хранении в прохладном месте возможно выпадение осадка, который растворяется при комнатной температуре. Поэтому не рекомендуется хранить инфузионный раствор при температуре ниже 15 °C.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействие с лекарственными средствами.

Нельзя исключить аддитивный эффект моксифлоксацина и других лекарственных средств, способных вызывать удлинение интервала QTс. Этот эффект может привести к развитию желудочковых аритмий, включая полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт». Поэтому применение моксифлоксацина в комбинации с любым из нижеперечисленных лекарственных средств противопоказано (см. также раздел «Противопоказания»):

• антиаритмические препараты класса IА (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• антипсихотические препараты (например, фенотиазины, пимозид, сертиндол, галоперидол, султоприд);
• трициклические антидепрессанты;
• некоторые противомикробные средства (саквинавир, спарфлоксацин, эритромицин IV, пентамидин, противомалярийные препараты, в частности галофантрин);
• некоторые антигистаминные лекарственные средства (терфенадин, астемизол, мизоластин);
• другие лекарственные средства (цизаприд, винкамин IV, бепридил, дифеманил).

Моксифлоксацин следует с осторожностью применять у пациентов, которые принимают лекарственные средства, способные снижать уровень калия (например, петлевые и тиазидные диуретики, слабительные средства и клизмы (в высоких дозах), кортикостероиды, амфотерицин В), или лекарственные средства, связанные с клинически значимой брадикардией.

После многократного применения моксифлоксацина у здоровых добровольцев наблюдалось увеличение Cmax дигоксина примерно на 30 % без влияния на AUC или уровень указанной кривой.

В ходе исследований с участием добровольцев и пациентов с диабетом одновременное пероральное применение моксифлоксацина и глибенкламида приводило к снижению Cmax глибенкламида в плазме крови примерно на 21 %. Комбинация глибенкламида с моксифлоксацином теоретически может спровоцировать развитие незначительной кратковременной гипергликемии. Однако зафиксированные изменения фармакокинетики глибенкламида не вызывали изменений параметров фармакодинамики (уровень глюкозы в крови, уровень инсулина). Следовательно, клинически значимого взаимодействия между моксифлоксацином и глибенкламидом не наблюдается.

Изменение значения международного нормализованного отношения (МНО).

Сообщалось о большом количестве случаев увеличения активности пероральных антикоагулянтов у пациентов, получавших противомикробные средства, особенно фторхинолоны, макролиды, тетрациклины, ко-тримоксазол и некоторые цефалоспорины. Факторами риска являются инфекционные заболевания и воспалительный процесс, возраст и общее состояние пациента. В связи с этим трудно установить, чем именно вызваны изменения МНО: инфекцией или лечением. В качестве профилактической меры можно чаще проверять МНО. При необходимости следует провести соответствующую коррекцию дозы перорального антикоагулянта.

В клинических исследованиях для нижеперечисленных веществ была подтверждена отсутствие клинически значимого взаимодействия с моксифлоксацином: ранитидин, пробенецид, пероральные контрацептивы, кальциевые добавки, морфин при парентеральном введении, теофиллин, циклоспорин или итраконазол.

Исследования in vitro с использованием ферментов цитохрома Р450 человека подтвердили эти результаты. Таким образом, метаболическое взаимодействие через ферменты цитохрома Р450 маловероятно.

Взаимодействие с пищей.

Моксифлоксацин не проявляет клинически значимого взаимодействия с пищей, включая молочные продукты.

Особенности применения.

Следует избегать применения моксифлоксацина пациентам с тяжелыми побочными реакциями в анамнезе после применения лекарственных средств, содержащих хинолоны или фторхинолоны (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение таких пациентов моксифлоксацином следует начинать только в случае отсутствия альтернативной терапии и после тщательной оценки соотношения пользы и риска (см. также раздел «Противопоказания»).

Преимущества от лечения моксифлоксацином, особенно при нетяжелых инфекциях, необходимо оценивать с учетом информации, содержащейся в этом разделе.

Удлинение интервала QTc и клинические состояния, при которых возможно удлинение интервала QTc Установлено, что моксифлоксацин у отдельных пациентов может вызывать удлинение интервала QTc на электрокардиограмме (ЭКГ). Степень удлинения интервала QT может увеличиваться с повышением концентрации препарата в плазме крови при быстрой внутривенной инфузии. Поэтому следует соблюдать рекомендации по продолжительности инфузии, которая должна составлять не менее 60 минут, и не превышать внутривенную дозу 400 мг 1 раз в сутки. Более подробно см. в разделах «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Лечение моксифлоксацином следует прекратить при появлении симптомов, которые могут быть связаны с нарушением сердечного ритма, независимо от того, подтверждается ли это результатами ЭКГ. Моксифлоксацин следует с осторожностью применять пациентам с состояниями, способствующими развитию аритмии (например, острая ишемия миокарда), поскольку у таких больных повышен риск возникновения желудочковой аритмии (включая полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт») и остановки сердца (см. также разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо с осторожностью применять моксифлоксацин пациентам, которые принимают лекарственные средства, способные снижать уровень калия (см. также разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует с осторожностью назначать моксифлоксацин пациентам, получающим лекарственные средства, связанные с клинически значимой брадикардией (см. также раздел «Противопоказания»). У женщин и пациентов пожилого возраста может наблюдаться повышенная чувствительность к действию лекарственных средств, вызывающих удлинение интервала QTc, таких как моксифлоксацин, поэтому таким больным требуется особое внимание.

Повышенная чувствительность/аллергические реакции.

Сообщалось о случаях развития повышенной чувствительности и аллергических реакций после первого применения фторхинолонов, включая моксифлоксацин. Анафилактические реакции могут принимать форму угрожающего жизни шока даже после первого применения препарата. При клиническом проявлении тяжелых реакций повышенной чувствительности необходимо прекратить применение моксифлоксацина и начать соответствующее лечение (например, терапию шока).

Тяжелые нарушения функции печени.

При применении моксифлоксацина сообщалось о случаях фульминантного гепатита, который может привести к развитию печеночной недостаточности, включая летальные случаи (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении симптомов фульминантного гепатита, таких как быстро прогрессирующая слабость, сопровождающаяся желтухой, темной мочой, склонностью к кровотечениям или печеночной энцефалопатией, пациентам рекомендуется проконсультироваться с врачом перед продолжением лечения. При появлении признаков нарушения функции печени необходимо провести исследование функции печени.

Тяжелые кожные побочные реакции.

Сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (ТКПР), включая токсический эпидермальный некролиз (ТЕН, также известный как синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), а также индуцированную лекарственными средствами эозинофилию с системными симптомами (DRESS), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу при применении моксифлоксацина (см. раздел «Побочные реакции»). В ходе лечения пациентов следует информировать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно контролировать их состояние. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, применение моксифлоксацина следует немедленно прекратить и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента развилась такая серьезная реакция, как ССД, ТЕН, ОГЭП или DRESS при применении моксифлоксацина, повторное применение моксифлоксацина у этого пациента ни в коем случае не следует начинать.

Пациенты, склонные к развитию судорог.

Известно, что хинолоны могут вызывать судороги. Следует с осторожностью назначать их пациентам, у которых имеются нарушения со стороны ЦНС или другие факторы риска, которые могут провоцировать возникновение судорог или снижать порог судорожной готовности. При появлении судорог необходимо прекратить применение моксифлоксацина и принять соответствующие меры. Длительные, инвалидизирующие и потенциально необратимые серьезные побочные реакции.

Сообщалось о редких случаях длительных (в течение месяцев или лет), инвалидизирующих и потенциально необратимых серьезных побочных реакций, затрагивающих различные, иногда несколько систем организма (скелетно-мышечную, нервную, психическую и органы чувств) у пациентов, которые принимали хинолоны и фторхинолоны, независимо от возраста пациента и существующих факторов риска. Следует немедленно прекратить применение моксифлоксацина при развитии первых симптомов любой серьезной побочной реакции, пациентам необходимо обратиться за консультацией к врачу.

Периферическая нейропатия.

У пациентов, получавших хинолоны, включая моксифлоксацин, были зарегистрированы случаи сенсорной или сенсомоторной полинейропатии, приводящей к парестезии, гипестезии, дизестезии или слабости. Пациентам, которые применяют моксифлоксацин, рекомендуется сообщать врачу о развитии у них таких симптомов нейропатии, как боль, жжение, покалывание, онемение или слабость, прежде чем продолжать лечение, для предотвращения развития необратимых состояний (см. раздел «Побочные реакции»).

Реакции со стороны психики.

Психические реакции могут возникать даже после первого применения фторхинолонов, включая моксифлоксацин. В редких случаях депрессия или психические реакции прогрессировали до развития суицидальных мыслей и таких проявлений самоагрессии, как попытки самоубийства (см. раздел «Побочные реакции»). Если у пациента развиваются такие реакции, лечение моксифлоксацином следует прекратить и принять соответствующие меры. Необходимо соблюдать осторожность при назначении моксифлоксацина пациентам с психическими заболеваниями в анамнезе или с наличием таких заболеваний в настоящее время. Диарея, ассоциированная с применением антибиотиков, включая колит.

Случаи диареи, ассоциированной с применением антибиотиков (ААД), и колита, ассоциированного с применением антибиотиков (ААК), включая псевдомембранозный колит и диарею, ассоциированную с Clostridium difficile, наблюдались в связи с применением антибиотиков широкого спектра действия, в том числе моксифлоксацина. Степень проявлений этих явлений может варьировать от диареи легкой степени до колита с летальным исходом. Поэтому важно учитывать вероятность такого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения моксифлоксацина развивается тяжелая диарея. При подозреваемой или подтвержденной ААД или ААК лечение с применением противомикробных средств, включая моксифлоксацин, следует прекратить и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. Кроме этого, необходимо принять соответствующие меры, направленные на контроль инфекции, с целью снижения риска ее передачи. Пациентам, у которых развивается тяжелая диарея, противопоказаны лекарственные средства, угнетающие перистальтику.

Пациенты с тяжелой миастенией.

Моксифлоксацин следует с осторожностью применять пациентам с тяжелой миастенией (myasthenia gravis), поскольку ее симптомы могут усиливаться.

Воспаление сухожилий, разрыв сухожилий

Во время терапии хинолонами и фторхинолонами могут наблюдаться воспаление и разрывы сухожилий (особенно, но не ограничиваясь, ахиллова сухожилия), иногда двусторонние, развивающиеся даже в течение 48 часов после начала лечения и могут продолжаться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). Риск тендинита и разрыва сухожилий повышается у пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов с трансплантатами твердых органов и у пациентов, получающих сопутствующее лечение кортикостероидами. Поэтому следует избегать одновременного применения данного лекарственного средства с кортикостероидами.

При появлении первых симптомов тендинита (например, болезненного отека или воспаления) применение моксифлоксацина следует прекратить и рассмотреть альтернативную терапию. Для поврежденной(ых) конечности(ей) следует начать соответствующее лечение (например, иммобилизация). При развитии симптомов тендинопатии не следует применять кортикостероиды.

Пациенты с нарушениями функции почек.

Пациентам пожилого возраста, которые имеют нарушения со стороны почек, следует с осторожностью назначать моксифлоксацин, если они не способны поддерживать должный объем жидкости в организме, поскольку обезвоживание увеличивает риск возникновения почечной недостаточности.

Нарушения со стороны органов зрения.

При ухудшении зрения или любого влияния на органы зрения необходимо немедленно обратиться за консультацией к врачу-офтальмологу (см. разделы «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами», «Побочные реакции»). Дисгликемия.

Как и при применении всех фторхинолонов, во время лечения моксифлоксацином сообщалось о случаях отклонения от нормы показателей глюкозы крови как в виде гипогликемии, так и в форме гипергликемии. Дисгликемия развивалась преимущественно у пациентов пожилого возраста, больных диабетом, которые одновременно с лечением моксифлоксацином получали пероральные гипогликемические средства (например, сульфонилмочевину) или инсулин. Больным сахарным диабетом рекомендуется тщательно контролировать уровень глюкозы в крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Профилактика реакций фотосенсибилизации.

Во время применения хинолонов у пациентов регистрировались реакции фотосенсибилизации. Однако, по данным исследований, при применении моксифлоксацина риск индукции реакций фотосенсибилизации был низким. В любом случае пациентам необходимо избегать воздействия длительного и/или интенсивного солнечного излучения или ультрафиолетового облучения в течение лечения моксифлоксацином (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы.

Пациенты с недостаточностью активности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, а также пациенты, у которых эта патология есть в семейном анамнезе, склонны к развитию гемолитических реакций во время лечения хинолонами. Таким образом, моксифлоксацин следует применять с осторожностью этой категории пациентов.

Воспаление тканей в периартериальной области.

Моксифлоксацин, раствор для инфузий, предназначен исключительно для внутривенного применения. Следует избегать интраартериального введения, поскольку в доклинических исследованиях при таком способе введения наблюдалось воспаление тканей в периартериальной области.

Пациенты со специфическими осложненными инфекциями кожи и подкожной клетчатки Клиническая эффективность применения моксифлоксацина при лечении тяжелых инфекций, связанных с ожогами, фасциитом и инфицированной диабетической стопой, сопровождающейся остеомиелитом, не установлена.

Аневризма и расслоение аорты и регургитация/недостаточность сердечного клапана сердца. В ходе эпидемиологических исследований зафиксирован повышенный риск аневризмы и расслоения аорты, особенно у пациентов пожилого возраста, и регургитации аортального и митрального клапанов после применения фторхинолонов, особенно у людей старшего возраста. Сообщалось о случаях аневризмы и расслоения аорты, иногда осложненные разрывом (включая летальные случаи), и о регургитации/недостаточности любого из клапанов сердца у пациентов, которые получали фторхинолоны.

Следовательно, фторхинолоны следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск и после рассмотрения других терапевтических вариантов лечения пациентов с положительным семейным анамнезом аневризмы или врожденным пороком сердечных клапанов, или у пациентов с существующим диагнозом аневризмы и/или расслоения аорты, или заболеванием сердечного клапана, или при наличии других факторов риска или благоприятных условий:

• как при аневризме и расслоении аорты, так и при регургитации/недостаточности сердечного клапана (например, нарушения соединительной ткани, такие как синдром Марфана или васкулярный синдром Элерса-Данлоса, синдром Тернера, артериит Такаясу, гигантоклеточный артериит, болезнь Бехчета, гипертензия, ревматоидный артрит, известный атеросклероз) или дополнительно:
• при аневризме и расслоении аорты (например, сосудистые расстройства, такие как артериит Такаясу или гигантоклеточный артериит, или известный атеросклероз, или синдром Шегрена) или дополнительно:
• при регургитации/недостаточности сердечного клапана (например, инфекционный эндокардит). Риск аневризмы и расслоения аорты и их разрыва может быть повышен у пациентов, которые одновременно получают системные кортикостероиды.

При появлении внезапной боли в животе, груди или спине пациентам необходимо немедленно обратиться к врачу в отделение неотложной помощи.

Пациентам следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью при острой одышке, новом приступе сердцебиения или развитии отека живота или нижних конечностей. Влияние на биологические тесты.

Моксифлоксацин может влиять на результаты анализа на наличие Mycobacterium spp. путем подавления роста микобактерий, что, в свою очередь, может привести к ложноотрицательным результатам у пациентов, принимающих моксифлоксацин.

Пациенты с инфекциями, вызванными метициллинрезистентным золотистым стафилококком (MRSA).

Моксифлоксацин не рекомендуется для лечения инфекций, вызванных метициллин-резистентным Staphylococcus aureus. При наличии подозрения или подтверждения инфекции, вызванной MRSA, необходимо начать лечение соответствующим антибактериальным средством (см. раздел «Фармакодинамика»).

Важная информация о вспомогательных веществах.

Лекарственное средство содержит 787 мг (приблизительно 34 мкмоль) натрия в одной дозе. Пациенты, соблюдающие диету с контролируемым потреблением соли, должны учитывать этот факт.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Безопасность применения моксифлоксацина в период беременности у человека не изучена. Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Потенциальный риск для человека не установлен. С учетом экспериментально установленного риска вредного влияния фторхинолонов на хрящи, несущие основную нагрузку, у половых незрелых животных и учитывая развитие обратимых поражений суставов у детей, получавших лечение некоторыми фторхинолонами, Моксифлоксацин не следует назначать беременным женщинам (см. раздел «Противопоказания»).

Период кормления грудью.

Нет данных о применении лекарственного средства в период кормления грудью. Результаты доклинических исследований свидетельствуют, что небольшое количество моксифлоксацина проникает в грудное молоко. В связи с отсутствием данных о влиянии на младенцев, которых кормят грудью, и учитывая экспериментальный риск вредного влияния фторхинолона на хрящи половых незрелых животных, несущие основную нагрузку, кормление грудью противопоказано в период лечения моксифлоксацином (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность.

Исследования на животных не выявили влияния на фертильность (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния моксифлоксацина на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Однако фторхинолоны, включая моксифлоксацин, могут влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, вызывая реакции со стороны ЦНС (например, головокружение, острое временное снижение зрения) или острое и кратковременное снижение сознания (обморок) (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам рекомендуется проверить свою реакцию на моксифлоксацин перед тем, как управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка.

Рекомендуемый режим дозирования — 400 мг моксифлоксацина в виде инфузии 1 раз в сутки. Начальную внутривенную терапию можно продолжить пероральным приёмом таблеток моксифлоксацина 400 мг при наличии клинических показаний. В ходе клинических исследований большинство пациентов переходили на пероральный приём моксифлоксацина в течение 4 дней (внебольничная пневмония) или 6 дней (осложнённые инфекционные заболевания кожи и подкожных тканей). Рекомендуемая общая продолжительность внутривенного и перорального лечения составляет 7–14 дней при внебольничной пневмонии и 7–21 день — при осложнённых инфекционных заболеваниях кожи и подкожных тканей.

Способ применения. Препарат вводят внутривенно в виде непрерывной инфузии продолжительностью не менее 60 минут (см. также раздел «Особенности применения»). При наличии показаний раствор для инфузии можно вводить через Т-образный катетер одновременно с совместимыми инфузионными растворами (см. раздел «Особые меры безопасности»). Нарушение функции почек/печени. Пациенты с нарушением функции почек лёгкой и тяжёлой степени, а также пациенты, находящиеся на хроническом диализе, например, при гемодиализе или длительном амбулаторном перитонеальном диализе, не нуждаются в коррекции дозы (подробнее см. в разделе «Фармакологические свойства»).

Относительно пациентов с нарушением функции печени данных недостаточно (см. раздел «Противопоказания»).

Другие особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста и пациенты с пониженной массой тела не нуждаются в коррекции дозы.

Дети.

В связи с негативным влиянием на хрящ молодых животных (см. раздел «Фармакологические свойства») применение Моксанацина детям (до 18 лет) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Эффективность и безопасность применения моксифлоксацина у детей и подростков не установлены (см. раздел «Противопоказания»).

Передозировка.

Специальные меры после случайной передозировки проводить не рекомендуется. При передозировке следует проводить симптоматическое лечение. В связи с возможным удлинением интервала QT необходим ЭКГ-мониторинг. Одновременное применение активированного угля с дозой моксифлоксацина 400 мг, введённой перорально или внутривенно, уменьшает системную биодоступность препарата более чем на 80 % или на 20 % соответственно. Приём активированного угля на ранней стадии абсорбции может быть эффективной профилактикой чрезмерного увеличения системной экспозиции моксифлоксацина при передозировке после перорального приёма препарата.

Побочные реакции.

Ниже приведены побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и в пострегистрационный период при применении моксифлоксацина в дозе 400 мг один раз в сутки (только внутривенное введение, поэтапное [внутривенное/пероральное] и пероральное), и их частота. Все побочные реакции, за исключением тошноты и диареи, наблюдались с частотой менее 3 %. В каждой группе побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести. Частота определена следующим образом: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), единично (≥1/10000, <1/1000), редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Классы систем органов	Частые	Нечастые	Единичные	Редкие	Частота неизвестна
Инфекции и инвазии	суперинфекции, связанные с устойчивыми бактериями или грибками, например, оральный и вагинальный кандидоз
Со стороны кровеносной и лимфатической систем		анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, тромбоцитемия, эозинофилия, удлинение протромбинового времени/увеличение МНО		повышение уровня протромбина/уменьшение МНО, агранулоцитоз, панцитопения
Со стороны иммунной системы		аллергические реакции (см. раздел «Особенности применения»)	анафилаксия, включая в редких случаях шок, угрожающий жизни (см. раздел «Особенности применения»), аллергический отек/ангионевротический отек (включая отек гортани, потенциально угрожающий жизни (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны эндокринной системы				синдром нарушения секреции антидиуретического гормона (SIADH)
Со стороны обмена веществ, метаболизма		гиперлипидемия	гипергликемия, гиперурикемия	гипогликемия, гипогликемическая кома
Со стороны психики*		реакции тревожности, повышение психомоторной активности/возбуждение	лабильность настроения, депрессия (в редких случаях с возможной самоагрессией, проявляющейся в виде суицидальных идей/мыслей или попыток самоубийства) (см. раздел «Особенности применения»), галлюцинации, делирий	Деперсонализация, психотические реакции (с возможной самоагрессией, проявляющейся в виде суицидальных идей/мыслей или попыток самоубийства) (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны нервной системы*	головная боль, головокружение	парестезии/дизестезии, нарушение вкуса (включая агевзию в редких случаях), спутанность сознания и потеря ориентации, расстройства сна (преимущественно бессонница), тремор, вертиго, сонливость	гипестезия, нарушение обоняния (включая потерю обоняния), патологические сновидения, нарушение координации (включая нарушение походки вследствие головокружения или вертиго), судорожные припадки (в том числе grand mal припадки) (см. раздел «Особенности применения»), нарушение внимания, речевые расстройства, амнезия, периферическая нейропатия и полинейропатия	гиперестезия
Со стороны органов зрения*		нарушение зрения, включая диплопию и нечеткость зрения (особенно при реакциях со стороны ЦНС) (см. раздел «Особенности применения»)	фотофобия	транзиторная потеря зрения (особенно при реакциях со стороны ЦНС) (см. разделы «Особенности применения», «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами»), увеит и билиатеральная острая трансиллюминация радужки (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата*			звон в ушах, нарушение слуха, включая глухоту (обычно обратимую)
Со стороны сердца**	удлинение интервала QT у пациентов с гипокалиемией (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»)	удлинение интервала QT (см. раздел «Особенности применения»), усиленное сердцебиение, тахикардия, фибрилляция предсердий, стенокардия	желудочковые тахиаритмии, обморок (например, острое и кратковременное потеря сознания)	неспецифические аритмии, пируэтная желудочковая тахикардия (torsade de pointes) (см. раздел «Особенности применения»), остановка сердца (см. раздел «Особенности применения»), аневризма и рассечение аорты
Со стороны сосудов**		вазодилатация	артериальная гипертензия, гипотензия	васкулит
Со стороны дыхательной системы		одышка (включая астматическое состояние)
Со стороны пищеварительной системы	тошнота, рвота, боль в желудочно-кишечном тракте и брюшной полости, диарея	снижение аппетита и уменьшение потребления пищи, запор, диспепсия, метеоризм, гастрит, повышение уровня амилазы	дисфагия, стоматит, ассоциированный с применением антибиотика колит (включая псевдомембранозный колит, в редких случаях ассоциированный с угрожающими жизни осложнениями) (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны гепатобилиарной системы	повышение уровня трансаминаз	нарушение функции печени (включая повышение уровня ЛДГ (лактат-дегидрогеназы)), повышение уровня билирубина, ГГТП (гамма-глутамил-транспептидазы), щелочной фосфатазы крови	желтуха, гепатит (преимущественно холестатический)	фульминантный гепатит, который может привести к развитию угрожающей жизни печеночной недостаточности (в т.ч. с летальным исходом) (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		зуд, сыпь, крапивница, сухость кожи		буллезные кожные реакции, такие как синдром Стивенса–Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (потенциально угрожающие жизни) (см. раздел «Особенности применения»)	острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP) (см. раздел «Особенности применения»); индуцированная лекарственными средствами эозинофилия с системными симптомами (DRESS) (см. раздел «Особенности применения»), фиксированный медикаментозный дерматоз, реакции фотосенсибилизации (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны костно-мышечной системы*		артралгия, миалгия	тендинит (см. раздел «Особенности применения»), подергивания мышц, повышение мышечного тонуса, судороги мышц, мышечная слабость	разрыв сухожилий (см. раздел «Особенности применения»), артрит, усиление ригидности мышц как симптома myasthenia gravis (см. раздел «Особенности применения»)	рабдомиолиз
Со стороны мочевыделительной системы		дегидратация	нарушение функции почек (включая повышение уровня азота мочевины крови и креатинина), почечная недостаточность (см. раздел «Особенности применения»)
Общие расстройства и реакции в месте введения	реакции в месте инъекции и инфузии	плохое самочувствие (преимущественно астения или утомляемость), боль (включая боль в спине, грудной клетке, области таза и конечностях), усиленное потоотделение, (тромбо-)флебит в месте инфузии	отек

* Очень редкие случаи продолжительных (до месяцев или лет), инвалидизирующих и потенциально необратимых серьезных реакций на лекарственные средства, затрагивающих несколько, иногда множественных, классов систем органов и органов чувств (включая такие реакции, как тендинит, разрыв сухожилия, артралгия, боль в конечностях, нарушение походки; в некоторых случаях сообщалось о нейропатиях, связанных с парестезией, депрессией, усталостью, нарушением памяти, нарушениями сна, а также нарушениями слуха, зрения, вкуса и обоняния), связанных с применением хинолонов и фторхинолонов независимо от ранее существовавших факторов риска (см. раздел «Особенности применения»).

** У пациентов, получавших фторхинолоны, сообщалось о случаях аневризмы и расслоения аорты, иногда осложненных разрывом (включая летальные случаи), а также о регургитации/недостаточности любого из клапанов сердца (см. раздел «Особенности применения»).

Частота развития нижеперечисленных эффектов выше при внутривенном введении моксифлоксацина с последующей пероральной терапией или без нее.

Часто: повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы.

Нечасто: желудочковая тахиаритмия, артериальная гипотензия, отек, ассоциированный с применением антибиотика колит (включая псевдомембранозный колит, в редких случаях ассоциированный с угрожающими жизни осложнениями, см. раздел «Особенности применения»), судорожные припадки (включая припадки grand mal) (см. раздел «Особенности применения»), галлюцинации, нарушение функции почек (включая повышение уровня азота мочевины в крови и креатинина), почечная недостаточность (см. раздел «Особенности применения»).

Описание отдельных побочных реакций

В редких случаях после лечения другими фторхинолонами сообщалось о побочных эффектах, которые, вероятно, могут возникнуть и при лечении моксифлоксацином: повышение внутричерепного давления (включая псевдоопухоль головного мозга), гипернатриемия, гиперкальциемия, гемолитическая анемия, рабдомиолиз.

Тревожность, суицидальные мысли, панические атаки, невралгия и нарушение концентрации внимания как потенциальные проявления продолжительных и инвалидизирующих побочных реакций, индуцированных фторхинолонами, которые могут привести к потере трудоспособности.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Хранить во вскрытом виде при температуре не ниже 15 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Инфузионный раствор Моксанацина нельзя вводить одновременно с другими несовместимыми с ним растворами, к которым относятся: раствор натрия хлорида 10 %; раствор натрия хлорида 20 %; раствор натрия гидрокарбоната 4,2 %; раствор натрия гидрокарбоната 8,4 %. Этот лекарственный препарат не следует смешивать с другими препаратами, кроме тех, которые указаны в разделе «Особые меры безопасности».

Упаковка.

По 250 мл (400 мг) раствора в флаконе, 1 флакон в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

АНФАРМ ХЕЛЛАС С.А./ANFARM HELLAS S.A.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

61-й км Национальной Дороги Афины-Ламия, 32009 Схиматари Виотия, Греция/

61st km Nat. Rd. Athens-Lamia, Schimatari Viotias 32009, Greece.