ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Мофлакса® (Moflaxa®)

Состав:

действующее вещество: моксифлоксацин;

1 мл раствора для инфузий содержит 1,6 мг моксифлоксацина в виде гидрохлорида моксифлоксацина;

1 флакон (250 мл раствора) содержит 400 мг моксифлоксацина в виде гидрохлорида моксифлоксацина;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, раствор лактата натрия, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: светло-желтовато-зеленый прозрачный раствор практически без механических включений.

Фармакотерапевтическая группа.

Противомикробные препараты для системного применения. Антибактериальные средства группы хинолонов.

Код АТХ J01M A14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Моксифлоксацин подавляет бактериальные топоизомеразы типа II (ДНК-гиразу и топоизомеразу IV), необходимые для репликации, транскрипции и репарации бактериальной ДНК.

Фармакокинетика/фармакодинамика

Способность фторхинолонов уничтожать бактерии прямо зависит от их концентрации. Фармакодинамические исследования фторхинолонов на животных моделях инфекционно-воспалительных заболеваний и у людей свидетельствуют о том, что основным определяющим фактором эффективности является соотношение между площадью под фармакокинетической кривой (AUC24) и минимальной подавляющей концентрацией (МПК).

Механизм резистентности

Резистентность к фторхинолонам может возникать в результате мутаций ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. Другие механизмы включают избыточную экспрессию эффлюксных насосов, непроницаемость и опосредованную белками защиту ДНК-гиразы. Перекрестная резистентность может ожидаться между моксифлоксацином и другими фторхинолонами.

Механизмы резистентности, характерные для антибактериальных средств, относящихся к другим классам, не влияют на антибактериальную эффективность моксифлоксацина.

Граничные значения

Клинические МПК и граничные значения дискового диффузионного теста моксифлоксацина согласно данным EUCAST (Европейский комитет по тестированию антимикробной чувствительности) (01.01.2015):

Микроорганизм	Чувствительный	Резистентный
Staphylococcus spp.	≤ 0,5 мг/л ≥ 24 мм	> 1 мг/л < 21 мм
S. pneumoniae	≤ 0,5 мг/л ≥ 22 мм	> 0,5 мг/л < 22 мм
Streptococcus группы A, B, C, G	≤ 0,5 мг/л ≥ 18 мм	> 1 мг/л < 15 мм
H. influenzae	≤ 0,5 мг/л ≥ 25 мм	> 0,5 мг/л < 25 мм
M. catarrhalis	≤ 0,5 мг/л ≥ 23 мм	> 0,5 мг/л < 23 мм
Enterobacteriaceae	≤ 0,5 мг/л ≥ 20 мм	> 1 мг/л < 17 мм
Пограничные значения, не связанные с видом бактерий*	≤ 0,5 мг/л	> 1 мг/л
*Пограничные значения, не связанные с видами, были определены главным образом на основе соотношения фармакокинетических и фармакодинамических данных и не зависят от МИК отдельных видов. Эти данные используются для видов, не имеющих установленных пограничных значений, и не применяются для видов, в отношении которых интерпретационные критерии подлежат определению.

Микробиологическая чувствительность

Распространённость приобретённой резистентности выделенных видов может варьироваться в зависимости от региона и времени, поэтому необходима местная информация о резистентности, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости следует проконсультироваться со специалистами, если местная распространённость резистентности достигла такого уровня, что польза от применения препарата, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, вызывает сомнение.

Обычно чувствительные виды микроорганизмов

Аэробные грамположительные микроорганизмы

Staphylococcus aureus 1, 2

Streptococcus agalactiae (группа B)

Streptococcus milleri group 1 (S. anginosus, S. constellatus и S. intermedius )

Streptococcus pneumoniae 1

Streptococcus pyogenes 1 (группа A)

Группа Streptococcus viridans (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

Acinetobacter baumanii

Haemophilus influenzae 1

Legionella pneumophila

Moraxella (Branhamella) catarrhalis 1

Анаэробные микроорганизмы

Prevotella spp.

Другие микроорганизмы

Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae 1

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae 1

Виды, у которых возможен развитый резистентность

Аэробные грамположительные микроорганизмы

Enterococcus faecalis 1

Enterococcus faecium 1

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

Enterobacter cloacae 1

Escherichia coli 1, 3

Klebsiella pneumoniae 1, 3

Klebsiella oxytoca

Proteus mirabilis 1

Анаэробные микроорганизмы

Bacteroides fragilis 1

Резистентные микроорганизмы

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

Pseudomonas aeruginosa

1Эффективность достаточной степени продемонстрирована в клинических исследованиях.

2Резистентный к метициллину S. aureus очень часто одновременно резистентен и к фторхинолонам. У метициллинрезистентных S. aureus уровень резистентности к моксифлоксацину составляет более 50 %.

3Штаммы, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра, также являются резистентными к фторхинолонам.

Фармакокинетика.

Всасывание и биодоступность

После однократной инфузии препарата в дозе 400 мг в течение 1 часа максимальная концентрация препарата достигается в конце инфузии и составляет приблизительно 4,1 мг/л, что примерно на 26 % выше, чем при применении препарата перорально (3,1 мг/л). Показатель AUC составляет около 39 мг*ч/л после внутривенного введения и лишь незначительно превышает этот параметр при пероральном применении препарата (35 мг*ч/л), абсолютная биодоступность составляет приблизительно 91 %.

При внутривенном введении моксифлоксацина нет необходимости корректировать дозу в зависимости от возраста или пола пациентов.

Фармакокинетика является линейной при применении однократной пероральной дозы в диапазоне 50–1200 мг, однократной внутривенной дозы до 600 мг и при применении дозы до 600 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней.

Распределение

Моксифлоксацин быстро распределяется в экстраваскулярном пространстве. Объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет около 2 л/кг. По результатам исследований in vitro и ex vivo связывание с белками крови составляет приблизительно 40–42 % независимо от концентрации препарата.

Моксифлоксацин в основном связывается с альбумином сыворотки крови.

Максимальные концентрации 5,4 мг/кг и 20,7 мг/л (средние геометрические значения) наблюдались в слизистой оболочке бронхов и в жидкости эпителиальной выстилки соответственно через 2,2 часа после перорального приема дозы. Соответствующая максимальная концентрация в альвеолярных макрофагах составляла 56,7 мг/кг. В жидкости кожных пузырей концентрация 1,75 мг/л отмечалась через 10 часов после внутривенного введения. Профиль «свободная концентрация – время» для интерстициальной жидкости аналогичен профилю для плазмы крови с достижением максимальной свободной концентрации 1,0 мг/л (среднее геометрическое значение) примерно через 1,8 часа после внутривенного введения препарата.

Метаболизм

Моксифлоксацин подвергается биотрансформации II фазы и выводится из организма почками (около 40 %), а также с калом/желчью (около 60 %) как в неизмененном виде, так и в виде сульфосоединений (М1) и глюкуронидов (М2). M1 и M2 являются метаболитами, релевантными только для человека, оба они микробиологически неактивны.

Во время исследований in vitro и клинических исследований фазы I не наблюдалось метаболической фармакокинетической взаимодействия с другими препаратами, участвующими в биотрансформации фазы I, включая ферменты системы цитохрома Р450. Признаков окислительного метаболизма не выявлено.

Выведение

Период полувыведения моксифлоксацина из плазмы крови составляет приблизительно 12 часов. Средний установившийся общий клиренс после введения 400 мг составляет от 179 до 246 мл/мин.

После внутривенного введения дозы 400 мг выведение препарата с мочой в неизмененном виде составило около 22 %, с калом — 26 %. Выведение дозы (неизмененного препарата и метаболитов) составило в целом около 98 % после внутривенного введения лекарственного средства. Почечный клиренс составляет приблизительно 24–53 мл/мин и свидетельствует о частичной канальцевой реабсорбции препарата в почках. Совместное введение моксифлоксацина с ранитидином и пробенецидом не изменяет почечный клиренс исходного лекарственного средства.

Нарушение функции почек

Не выявлено существенных изменений фармакокинетики моксифлоксацина у пациентов с нарушением функции почек (включая пациентов с клиренсом креатинина > 20 мл/мин/1,73 м²). При снижении функции почек концентрация метаболита М2 (глюкуронида) увеличивается почти в 2,5 раза (при клиренсе креатинина < 30 мл/мин/1,73 м²).

Нарушение функции печени

Данные исследований фармакокинетики, проведенных с участием пациентов с печеночной недостаточностью (классы А, В по классификации Child–Pugh), не позволяют окончательно определить, есть ли какие-либо различия в показателях у пациентов с нарушением функции печени и у здоровых добровольцев. Нарушение функции печени было связано с более высокой концентрацией М1 в плазме крови, тогда как концентрация исходного лекарственного вещества была аналогичной концентрации у здоровых добровольцев. Недостаточно клинического опыта применения моксифлоксацина для лечения пациентов с нарушением функции печени.

Доклинические данные по безопасности

В традиционных исследованиях с применением повторных доз моксифлоксацина у животных выявлены гематологическая токсичность и гепатотоксичность. Отмечалось токсическое воздействие на центральную нервную систему (ЦНС). Эти эффекты наблюдались после введения высоких доз моксифлоксацина или после длительного применения.

Высокие пероральные дозы у животных (≥ 60 мг/кг), при которых концентрация в плазме крови составляла ≥ 20 мг/л, вызывали изменения показателей электроретинограммы, а в отдельных случаях — атрофию сетчатки.

После внутривенного применения системная токсичность была наиболее выраженной при введении моксифлоксацина путем болюсных инъекций (45 мг/кг) и не отмечалась при введении моксифлоксацина (40 мг/кг) путем медленных инфузий в течение 50 минут.

После интраартериального введения наблюдались воспалительные изменения с распространением на периартериальные мягкие ткани, что свидетельствует о необходимости избегать интраартериального введения моксифлоксацина.

Моксифлоксацин оказался генотоксичным в тестах in vitro с использованием бактерий или клеток млекопитающих. В исследованиях in vivo генотоксичность не отмечалась, несмотря на применение очень высоких доз моксифлоксацина. Моксифлоксацин не проявил канцерогенного действия в исследовании канцерогенеза у животных.

In vitro моксифлоксацин в высоких концентрациях влиял на электрофизиологические параметры сердечной деятельности, что могло привести к удлинению интервала QT.

После внутривенного введения моксифлоксацина животным в дозе 30 мг/кг путем инфузий продолжительностью 15, 30 или 60 минут отмечалась зависимость степени удлинения интервала QT от скорости инфузии: чем короче был период инфузии, тем более выраженным было удлинение интервала QT. Удлинение интервала QT не наблюдалось при введении дозы 30 мг/кг путем инфузии продолжительностью 60 минут.

При изучении влияния моксифлоксацина на репродуктивную функцию животных установлено, что моксифлоксацин проникает через плаценту. Эксперименты на животных не выявили тератогенного действия моксифлоксацина или ухудшения фертильности после его применения. У животных наблюдали незначительное увеличение частоты случаев пороков развития позвоночника и ребер, но только при применении дозы, ассоциированной с сильным токсическим воздействием на организм матери (20 мг/кг внутривенно). Отмечалось увеличение числа случаев прерывания беременности у животных на фоне терапевтической концентрации в плазме крови, ожидаемой при применении у человека.

Известно, что хинолоны, включая моксифлоксацин, вызывают поражение хрящей крупных диартродиальных суставов у половых незрелых животных.

Клинические характеристики.

Показания.

Внебольничная пневмония.
Осложнённые инфекционные заболевания кожи и подкожных тканей.

Моксифлоксацин следует применять только в тех случаях, когда применение других антибактериальных препаратов, обычно рекомендуемых для начальной терапии этих инфекций, является нецелесообразным.

Необходимо соблюдать официальные инструкции по рациональному использованию антибактериальных средств.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к моксифлоксацину, другим антибиотикам группы хинолонов или любой из вспомогательных веществ;
период беременности или грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»);
возраст пациента до 18 лет;
заболевания/патология сухожилий в анамнезе, связанные с применением хинолонов.

В ходе доклинических и клинических исследований после введения моксифлоксацина отмечались изменения электрофизиологических параметров сердечной деятельности, проявлявшиеся удлинением интервала QT. По этой причине моксифлоксацин противопоказан пациентам с:

врождённым или приобретённым удлинением интервала QT;
нарушением баланса электролитов, особенно в случае некорригированной гипокалиемии;
клинически значимой брадикардией;
клинически значимой сердечной недостаточностью со снижением фракции выброса левого желудочка;
симптоматическими аритмиями в анамнезе.

Моксифлоксацин нельзя одновременно применять с препаратами, удлиняющими интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В связи с недостаточным клиническим опытом применения моксифлоксацин противопоказан пациентам с нарушением функции печени (класс С по классификации Child–Pugh) и повышением уровней трансаминаз в пять раз и более.

Особые меры безопасности.

Раствор для инфузий Мофлакса® следует использовать сразу после первого вскрытия. Лекарственное средство предназначено только для однократного применения в чистом виде. Любой неиспользованный раствор следует утилизировать в соответствии с местными правилами.

Мофлакса®, раствор для инфузий 400 мг/250 мл, совместим со следующими инфузионными растворами:

вода для инъекций;
раствор натрия хлорида 0,9 % (9 мг/мл);
1 молярный раствор натрия хлорида (1 моль/л);
раствор глюкозы 5 % (50 мг/мл);
раствор глюкозы 10 % (100 мг/мл);
раствор глюкозы 40 % (400 мг/мл);
раствор ксилита 20 % (200 мг/мл);
раствор Рингера;
смесь натрия лактатного раствора (раствор Хартмана, лактатный раствор Рингера).

Раствор для инфузий моксифлоксацина не следует вводить совместно с другими препаратами.

Не использовать препарат при наличии видимых твёрдых примесей или помутнении раствора.

Вопросы, касающиеся несовместимости, рассматриваются в разделе «Несовместимость».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Нельзя исключить аддитивный эффект моксифлоксацина и других лекарственных средств, способных вызывать удлинение интервала QT. Этот эффект может привести к развитию желудочковых аритмий, включая полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт». По этой причине применение моксифлоксацина в комбинации с любым из нижеперечисленных лекарственных средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»):

антиаритмические препараты класса IА (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
антипсихотические препараты (например, фенотиазины, пимозид, сертиндол, галоперидол, сульпирид);
трициклические антидепрессанты;
некоторые противомикробные средства (саквинавир, спарфлоксацин, эритромицин в/в, пентамидин, противомалярийные препараты, в частности галофантрин);
некоторые антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол, мизоластин);
другие лекарственные средства (цизаприд, винкамин в/в, бепридил, дифеманил).

Моксифлоксацин следует с осторожностью применять у пациентов, получающих препараты, которые могут снижать уровень калия (например, петлевые и тиазидные диуретики, слабительные и клизмы (в высоких дозах), кортикостероиды, амфотерицин В), или препараты, связанные с клинически значимой брадикардией.

После многократного применения моксифлоксацина у здоровых добровольцев наблюдалось увеличение Cmax дигоксина примерно на 30 % без влияния на площадь под кривой AUC или её уровни.

В исследованиях с участием добровольцев и пациентов с диабетом одновременное применение моксифлоксацина перорально и глибенкламида приводило к снижению максимальной концентрации глибенкламида в плазме крови примерно на 21 %. Комбинация глибенкламида с моксифлоксацином теоретически может спровоцировать развитие незначительной кратковременной гипергликемии. Однако отмеченные изменения фармакокинетики глибенкламида не приводили к изменениям параметров фармакодинамики (уровень глюкозы в крови, уровень инсулина). Следовательно, клинически значимого взаимодействия между моксифлоксацином и глибенкламидом нет.

Изменение значения международного нормализованного отношения (МНО)

Сообщалось о большом количестве случаев увеличения активности пероральных антикоагулянтов у пациентов, получавших противомикробные средства, особенно фторхинолоны, макролиды, тетрациклины, ко-тримоксазол и некоторые цефалоспорины. Факторами риска являются инфекционные заболевания и воспалительный процесс, возраст и общее состояние пациента. В связи с этим трудно установить, чем именно вызваны изменения МНО — инфекцией или лечением. Рекомендуется чаще проверять МНО. При необходимости следует провести соответствующую коррекцию дозы перорального антикоагулянта.

В клинических исследованиях была подтверждена отсутствие клинически значимого взаимодействия следующих веществ с моксифлоксацином: ранитидин, пробенецид, пероральные контрацептивы, кальциевые добавки, морфин при парентеральном введении, теофиллин, циклоспорин, итраконазол.

Исследования in vitro с использованием ферментов цитохрома Р450 человека подтвердили эти результаты. Таким образом, метаболическое взаимодействие через ферменты цитохрома Р450 маловероятно.

Взаимодействие с пищей

Моксифлоксацин не проявляет клинически значимого взаимодействия с пищей, включая молочные продукты.

Особенности применения.

Следует избегать применения моксифлоксацина пациентам, у которых ранее наблюдались тяжелые побочные реакции при применении препаратов, содержащих хинолон или фторхинолон (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение этих пациентов моксифлоксацином следует начинать только в случае отсутствия альтернативной терапии и после тщательной оценки соотношения польза/риск (см. также раздел «Противопоказания»).

Преимущества от лечения моксифлоксацином, особенно в случае нетяжелых инфекций, необходимо оценивать с учетом информации, содержащейся в этом разделе.

Удлинение интервала QT и клинические состояния, при которых возможно удлинение интервала QT

Установлено, что моксифлоксацин у отдельных пациентов приводит к удлинению интервала QT на электрокардиограмме. Степень удлинения интервала QT может увеличиваться с ростом концентрации препарата в плазме крови при быстрой внутривенной инфузии. Поэтому следует соблюдать рекомендации по продолжительности инфузии, которая должна составлять не менее 60 минут, а также не превышать внутривенную дозу 400 мг 1 раз в сутки. Более подробно см. в разделах «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Терапию моксифлоксацином прекращают при появлении во время лечения симптомов, которые могут быть связаны с нарушением сердечного ритма, независимо от того, подтверждаются ли они результатами ЭКГ.

Моксифлоксацин следует с осторожностью применять у пациентов с состояниями, способствующими развитию аритмии (например, острый инфаркт миокарда), поскольку у таких больных повышен риск развития желудочковой аритмии (включая полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт») и остановки сердца (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо с осторожностью применять моксифлоксацин пациентам, которые принимают лекарственные средства, способные снижать уровень калия (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует с осторожностью назначать моксифлоксацин пациентам, получающим лекарственные средства, связанные с клинически значимой брадикардией (см. раздел «Противопоказания»).

У женщин и пациентов пожилого возраста может наблюдаться повышенная чувствительность к действию препаратов, вызывающих удлинение интервала QT, таких как моксифлоксацин, поэтому такие больные требуют особого внимания.

Аневризма аорты и ее расслоение, регургитация/недостаточность клапанов сердца

Эпидемиологические исследования сообщают о повышенном риске аневризмы аорты и ее расслоения, особенно у пациентов пожилого возраста, а также регургитации аорты и митрального клапана после приема фторхинолонов. У пациентов, получавших фторхинолоны, сообщали о случаях аневризмы и расслоения аорты, иногда осложненные разрывом (включая летальные исходы), а также о регургитации/недостаточности любого из клапанов сердца (см. раздел «Побочные реакции»).

Следовательно, фторхинолоны следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск и рассмотрения других вариантов терапии у пациентов с положительным семейным анамнезом аневризмы или врожденным заболеванием клапанов сердца, или у пациентов с диагнозом уже существующей аневризмы аорты и/или ее расслоения или заболевания клапанов сердца, или при наличии других факторов риска, или в условиях предрасположенности:

как при аневризме аорты, так и при расслоении и регургитации/недостаточности клапана сердца (например, нарушения соединительной ткани, такие как синдром Марфана или синдром Элерса-Данлоса, синдром Тернера, болезнь Бехчета, гипертония, ревматоидный артрит) или дополнительно;
при аневризме и диссекции аорты (например, сосудистые расстройства, такие как артериит Такаясу или гигантоклеточный артериит, или известный атеросклероз, или синдром Шегрена) или дополнительно;
при регургитации/некомпетентности клапанов сердца (например, инфекционный эндокардит).

Риск аневризмы, расслоения аорты и ее разрыва также может быть повышен у пациентов, одновременно получающих системные кортикостероиды.

В случае внезапных болей в животе, груди или спине пациентам следует немедленно обратиться к врачу в отделение неотложной помощи.

Пациентам следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае острой одышки, нового ощущения сердцебиения или развития отеков живота или нижних конечностей.

Повышенная чувствительность/аллергические реакции

Сообщали о случаях развития гиперчувствительности и аллергических реакций после первого применения фторхинолонов, включая моксифлоксацин. Анафилактические реакции могут принимать форму угрожающего жизни шока даже после первого применения препарата. В случаях клинических проявлений тяжелых реакций гиперчувствительности необходимо прекратить применение моксифлоксацина и начать соответствующее лечение (например, терапию шока).

Тяжелые нарушения функции печени

При применении моксифлоксацина сообщали о случаях фульминантного гепатита, который может привести к развитию печеночной недостаточности (включая летальные случаи) (см. раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения симптомов фульминантного гепатита, таких как быстро прогрессирующая слабость, сопровождающаяся желтухой, темной мочой, склонностью к кровотечениям или печеночной энцефалопатией, пациентам рекомендуется проконсультироваться с врачом перед продолжением лечения.

При появлении признаков нарушения функции печени необходимо провести исследование функции печени.

Тяжелые кожные побочные реакции

Сообщали о тяжелых кожных побочных реакциях (ТКПР), связанных с применением моксифлоксацина, включая токсический эпидермальный некролиз (ТЕН, также известный как синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона (ССД), острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП) и реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут угрожать жизни или привести к летальным исходам (см. раздел «Побочные реакции»). При назначении моксифлоксацина пациентов следует информировать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно наблюдать за ними. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, моксифлоксацин следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента во время применения моксифлоксацина развилась серьезная побочная реакция, такая как ССД, ТЕН, ОГЭП или DRESS, лечение моксифлоксацином для этого пациента ни в коем случае не следует возобновлять.

Пациенты, склонные к развитию судорог

Известно, что хинолоны могут вызывать судороги. Следует с осторожностью назначать их пациентам с нарушениями со стороны ЦНС или другими факторами риска, которые могут провоцировать возникновение судорог или снижать порог судорожной готовности. При появлении судорог необходимо прекратить применение моксифлоксацина и принять соответствующие меры.

Длительные, инвалидизирующие и потенциально необратимые серьезные побочные реакции

У пациентов, получавших хинолоны и фторхинолоны, независимо от их возраста и уже существующих факторов риска, были зарегистрированы очень редкие случаи длительных (месяцы или годы), инвалидизирующих и потенциально необратимых серьезных побочных реакций, затрагивающих различные, иногда множественные, системы организма (опорно-двигательную, нервную, психическую и сенсорную системы). Прием моксифлоксацина следует немедленно прекратить при появлении первых признаков или симптомов любой серьезной побочной реакции, и пациентам следует обратиться к врачу, который назначил лекарственное средство.

Периферическая нейропатия

У пациентов, получавших хинолоны или фторхинолоны, включая моксифлоксацин, были зарегистрированы случаи сенсорной или сенсомоторной полинейропатии, приводящей к парестезии, гипестезии, дизестезии или слабости. Пациентам, которые применяют моксифлоксацин, рекомендуется сообщать врачу о развитии таких симптомов нейропатии, как боль, жжение, покалывание, онемение или слабость, прежде чем продолжать лечение, с целью предотвращения развития потенциально необратимого состояния (см. раздел «Побочные реакции»).

Реакции со стороны психики

Психические реакции могут возникать даже после первого применения фторхинолонов, включая моксифлоксацин. В редких случаях депрессия или психические реакции прогрессировали до развития суицидальных мыслей и таких проявлений самоагрессии, как попытки самоубийства (см. раздел «Побочные реакции»). Если у пациента развиваются такие реакции, лечение моксифлоксацином следует прекратить и принять соответствующие меры. Необходимо соблюдать осторожность при назначении моксифлоксацина пациентам, которые в прошлом или в настоящее время страдают психическими заболеваниями.

Диарея, ассоциированная с применением антибиотиков, включая колит

Случаи диареи, ассоциированной с применением антибиотиков (ААД), и колита, ассоциированного с применением антибиотиков (ААК), включая псевдомембранозный колит и диарею, ассоциированную с Clostridium difficile, наблюдались в связи с применением антибиотиков широкого спектра действия, в том числе моксифлоксацина. Степень проявлений этих явлений может варьироваться от диареи легкой степени до колита с летальными исходами. Поэтому важно учитывать вероятность такого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения моксифлоксацина развивается тяжелая диарея. При подозреваемой или подтвержденной ААД или ААК лечение с применением противомикробных средств, включая моксифлоксацин, следует прекратить и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. Кроме того, необходимо принять соответствующие меры, направленные на контроль инфекции, с целью снижения риска ее передачи. Пациентам, у которых развивается тяжелая диарея, противопоказаны препараты, подавляющие перистальтику.

Пациенты с тяжелой миастенией

Моксифлоксацин следует с осторожностью применять пациентам с тяжелой миастенией (myasthenia gravis), поскольку ее симптомы могут усиливаться.

Воспаление сухожилий, разрыв сухожилий

Во время терапии хинолонами или фторхинолонами, включая моксифлоксацин, могут наблюдаться воспаление и разрывы сухожилий (особенно, но не ограничиваясь ахилловым сухожилием), иногда — двусторонние, развивающиеся даже в течение 48 часов после начала лечения и способные продолжаться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. Риск тендинита и разрыва сухожилия повышается у пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов с трансплантацией паренхиматозных органов и у больных, получающих сопутствующее лечение кортикостероидами. Поэтому следует избегать одновременного применения с кортикостероидами. При появлении первых признаков тендинита (например, болезненный отек, воспаление) лечение моксифлоксацином следует прекратить и рассмотреть альтернативное лечение. Пострадавшую(ие) конечность(и) следует надлежащим образом лечить (например, иммобилизация). Кортикостероиды не следует применять, если наблюдаются признаки тендинопатии (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»).

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам пожилого возраста, имеющим нарушения со стороны почек, следует с осторожностью назначать моксифлоксацин, если они не способны поддерживать надлежащий объем жидкости в организме, поскольку обезвоживание увеличивает риск возникновения почечной недостаточности.

Нарушения со стороны органов зрения

В случае ухудшения зрения или любого влияния на органы зрения необходимо немедленно обратиться за консультацией к врачу-офтальмологу (см. разделы «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами», «Побочные реакции»).

Дисгликемия

Как и при применении всех фторхинолонов, во время лечения моксифлоксацином сообщали о случаях отклонения от нормы показателей глюкозы крови, как в виде гипогликемии, так и в форме гипергликемии, обычно у больных сахарным диабетом, которые одновременно получают пероральные гипогликемические средства (например, глибенкламид) или инсулин. Сообщали о случаях гипогликемической комы. Дисгликемия развивалась преимущественно у пациентов пожилого возраста, больных диабетом, которые одновременно получали пероральные гипогликемические средства (например, производные сульфонилмочевины) или инсулин во время лечения моксифлоксацином. Больным сахарным диабетом рекомендуется тщательно контролировать уровень глюкозы в крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Профилактика реакций фотосенсибилизации

Во время применения хинолонов у пациентов наблюдались реакции фотосенсибилизации. Однако, согласно данным исследований, при применении моксифлоксацина риск индукции реакций фотосенсибилизации был низким. В любом случае пациентам необходимо избегать воздействия длительного и/или интенсивного солнечного излучения или ультрафиолетового облучения в течение лечения моксифлоксацином (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Пациенты с недостаточностью активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, а также пациенты, у которых эта патология есть в семейном анамнезе, склонны к развитию гемолитических реакций во время лечения хинолонами. Таким образом, моксифлоксацин следует применять с осторожностью у данной категории пациентов.

Воспаление тканей в периартериальной зоне

Моксифлоксацин, раствор для инфузий, предназначен только для внутривенного применения. Следует избегать интраартериального введения, поскольку в доклинических исследованиях при таком способе введения наблюдалось воспаление тканей в периартериальной зоне.

Пациенты со специфическими осложненными инфекциями кожи и подкожной клетчатки

Клиническая эффективность применения моксифлоксацина при лечении тяжелых инфекций, связанных с ожогами, фасциитом и инфицированной «диабетической стопой», сопровождающейся остеомиелитом, не установлена.

Влияние на биологические тесты

Моксифлоксацин может влиять на результаты анализа на наличие Mycobacterium spp. путем подавления роста микобактерий, что, в свою очередь, может привести к ложноотрицательным результатам у пациентов, принимающих моксифлоксацин.

Пациенты с инфекциями, вызванными метициллинорезистентным золотистым стафилококком (MRSA)

Моксифлоксацин не рекомендуется для лечения инфекций, вызванных метициллинорезистентным Staphylococcus aureus (MRSA). При наличии подозрения или подтверждения инфекции, вызванной MRSA, необходимо начать лечение соответствующим антибактериальным препаратом (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты, соблюдающие диету с контролируемым потреблением соли

Лекарственное средство содержит 811,9 мг (приблизительно 35,3 мкмоль) натрия в 250 мл раствора. Пациенты, соблюдающие диету с контролируемым потреблением соли, должны учитывать этот факт.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Безопасность применения моксифлоксацина в период беременности у человека не изучена. Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Потенциальный риск для человека не установлен. С учетом экспериментально установленного риска вредного влияния фторхинолонов на хрящи, несущие основную нагрузку, у половых незрелых животных и с учетом развития обратимых поражений суставов у детей, получавших лечение некоторыми фторхинолонами, моксифлоксацин противопоказан к применению у беременных женщин (см. раздел «Противопоказания»).

Кормление грудью

Нет данных о применении препарата в период кормления грудью у женщин. Результаты доклинических исследований свидетельствуют, что небольшое количество моксифлоксацина проникает в грудное молоко. В связи с отсутствием данных о влиянии на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, и с учетом экспериментально установленного риска вредного влияния фторхинолона на хрящи, несущие основную нагрузку, у половых незрелых животных, кормление грудью противопоказано во время лечения моксифлоксацином (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Исследования на животных не выявили влияния на фертильность (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования по изучению влияния моксифлоксацина на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Однако фторхинолоны, включая моксифлоксацин, могут влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, вызывая реакции со стороны центральной нервной системы (например, головокружение, острое временное нарушение зрения) или острое кратковременное нарушение сознания (обморок) (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам рекомендуется проверить свою реакцию на моксифлоксацин перед тем, как управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Рекомендуемый режим дозирования — 400 мг моксифлоксацина в виде инфузии 1 раз в сутки.

Начальная внутривенная терапия может быть продолжена путем перорального применения таблеток моксифлоксацина 400 мг при наличии клинических показаний.

В ходе клинических исследований большинство пациентов переходили на пероральный способ применения моксифлоксацина в течение 4 дней (внебольничная пневмония) или 6 дней (осложнённые инфекционные заболевания кожи и подкожных тканей). Рекомендуемая общая продолжительность внутривенного и перорального лечения составляет 7–14 дней при внебольничной пневмонии и 7–21 день — при осложнённых инфекционных заболеваниях кожи и подкожных тканей.

Способ применения

Препарат вводить внутривенно в виде непрерывной инфузии продолжительностью не менее 60 минут (см. раздел «Особенности применения»).

При наличии показаний инфузионный раствор можно вводить через Т-образный катетер одновременно с совместимыми инфузионными растворами (см. раздел «Особые меры предосторожности»).

Нарушение функции почек

Пациенты с нарушением функции почек лёгкой, средней и тяжёлой степени, а также пациенты, находящиеся на постоянном диализе (например, гемодиализ или длительный амбулаторный перитонеальный диализ), не нуждаются в коррекции дозы (подробнее см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции печени

Достаточной информации по применению моксифлоксацина у пациентов с нарушением функции печени нет (см. раздел «Противопоказания»).

Другие особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста и пациенты с пониженной массой тела не нуждаются в коррекции дозы.

Дети.

В связи с негативным влиянием на хрящевую ткань у молодых животных (см. раздел «Фармакологические свойства») применение моксифлоксацина у детей (в возрасте до 18 лет) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Эффективность и безопасность применения моксифлоксацина у детей и подростков не установлены (см. раздел «Противопоказания»).

Передозировка.

Не рекомендуется проведение специальных мероприятий после случайной передозировки. При передозировке следует проводить симптоматическое лечение. Поскольку возможно удлинение интервала QT, необходимо проводить ЭКГ-мониторинг. Одновременное применение активированного угля с дозой моксифлоксацина 400 мг, введённой перорально или внутривенно, позволяет снизить системную биодоступность препарата более чем на 80 % или 20 % соответственно. Приём активированного угля на ранней стадии абсорбции может эффективно предотвратить чрезмерное увеличение системной экспозиции моксифлоксацина в случае передозировки после перорального приёма препарата.

Побочные реакции.

Ниже приведены побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и полученные из послерегистрационных сообщений при применении моксифлоксацина в дозе 400 мг в сутки (только внутривенная терапия, ступенчатая [внутривенная/пероральная] терапия и пероральный приём), а также их частота.

Все побочные реакции, за исключением тошноты и диареи, наблюдались с частотой менее 3 %.

В каждой группе нежелательные явления перечислены в порядке убывания их проявлений. Частота определена следующим образом: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), единично (≥1/10000, <1/1000), редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных).

Система органов	Частые	Нечастые	Единичные	Редкие	Частота неизвестна
Инфекции и инвазии	суперинфекции, связанные с устойчивыми бактериями или грибками, например, оральный и вагинальный кандидоз
Со стороны кровеносной и лимфатической систем		анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, тромбоцитемия, эозинофилия, удлинение протромбинового времени/увеличение МНО		повышение уровня протромбина/уменьшение МНО, агранулоцитоз
Со стороны иммунной системы		аллергические реакции1	анафилаксия, включая в редких случаях шок, угрожающий жизни1, аллергический отек/ангионевротический отек (включая отек гортани, угрожающий жизни)1
Со стороны эндокринной системы					синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНАДГ)
Со стороны обмена веществ и питания		гиперлипидемия	гипергликемия, гиперурикемия	гипогликемия	гипогликемическая кома1
Со стороны психики2		реакции тревожности, повышение психомоторной активности/возбуждение	эмоциональная лабильность, депрессия (в редких случаях с самоагрессией, проявляющейся суицидальными идеями/мыслями или попытками самоубийства)1, галлюцинации, делирий	деперсонализация, психотические реакции (иногда с самоагрессией, проявляющейся суицидальными идеями/мыслями или попытками самоубийства)1
Со стороны нервной системы2	головная боль, головокружение	парестезии/дизестезии, нарушение вкуса (включая агевзию в редких случаях), спутанность сознания и потеря ориентации, нарушения сна (преимущественно бессонница), тремор, вертиго, сонливость	гипестезия, нарушение обоняния (включая потерю обоняния), патологические сновидения, нарушение координации (включая нарушение походки вследствие головокружения или вертиго), судорожные припадки (в том числе припадки «grand mal»)1, нарушение внимания, речевые расстройства, амнезия, периферическая нейропатия и полинейропатия	гиперестезия
Со стороны органов зрения2		нарушение зрения, включая диплопию и нечеткость зрения (особенно при реакциях со стороны ЦНС)1	фотофобия	транзиторная потеря зрения (особенно при реакциях со стороны ЦНС)3, увеит и двустороннее острое просвечивание радужки1
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата2			звон в ушах, нарушение слуха, включая глухоту (обычно обратимую)
Со стороны сердца4	удлинение интервала QT у пациентов с гипокалиемией5	удлинение интервала QT1, усиленное сердцебиение, тахикардия, фибрилляция предсердий, стенокардия	желудочковые тахиаритмии, обморок (например, острая и кратковременная потеря сознания)	неспецифические аритмии, желудочковая тахикардия типа «пируэт» («torsade de pointes»), остановка сердца1
Со стороны сосудов4		вазодилатация	артериальная гипертензия, гипотензия	васкулит
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и органов средостения		одышка (включая астматическое состояние)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	тошнота, рвота, боль в желудочно-кишечном тракте и в брюшной полости, диарея	снижение аппетита и уменьшение потребления пищи, запор, диспепсия, метеоризм, гастрит, повышение уровня амилазы	дисфагия, стоматит, ассоциированный с применением антибиотика колит (включая псевдомембранозный колит, который в редких случаях связан с угрожающими жизни осложнениями)1
Гепатобилиарные нарушения	повышение уровня трансаминаз	нарушение функции печени (включая повышение уровня лактатдегидрогеназы), повышение уровня билирубина, гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы крови	желтуха, гепатит (преимущественно холестатический)	фульминантный гепатит, который может привести к развитию угрожающей жизни печеночной недостаточности1
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		зуд, сыпь, крапивница, сухость кожи		буллезные кожные реакции, такие как синдром Стивенса – Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (угрожающие жизни)1	острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)1, фиксированная лекарственная эритема, реакции фотосенсибилизации1
Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани2		артралгия, миалгия	тендинит1, повышение мышечного тонуса, судороги мышц, мышечная слабость	разрыв сухожилия1, артриты, усиление ригидности мышц как симптома «myasthenia gravis»1	рабдомиолиз
Со стороны почек и мочевыделительной системы		дегидратация	нарушение функции почек (включая повышение уровня азота мочевины крови и креатинина), почечная недостаточность1
Общие расстройства и состояние места введения2	реакции в месте инъекции и инфузии	плохое самочувствие (преимущественно астения или утомляемость), боли (включая боль в спине, грудной клетке, области таза и конечностях), усиленное потоотделение, (тромбо-)флебит в месте инфузии	отек

1См. раздел «Особенности применения».

2Очень редкие случаи продолжительных (вплоть до месяцев или лет), инвалидизирующих и потенциально необратимых серьезных реакций на лекарственные средства, затрагивающих несколько, иногда много, классов систем органов и органов чувств (включая такие реакции, как тендинит, разрыв сухожилия, артралгия, боль в конечностях, нарушение походки, нейропатия (связанные с парестезией и невралгией), утомляемость, психиатрические симптомы (включая нарушения сна, тревожность, панические атаки, депрессию и суицидальные мысли), нарушения памяти и концентрации, а также ухудшение слуха, зрения, вкуса и обоняния) в связи с применением хинолонов и фторхинолонов в отдельных случаях, независимо от существующих факторов риска (см. раздел «Особенности применения»).

3См. разделы «Особенности применения», «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами».

4У пациентов, получавших фторхинолоны, сообщалось о случаях аневризмы и расслоения аорты, иногда осложнявшихся разрывом (включая летальные исходы), а также о регургитации/недостаточности любого из клапанов сердца (см. раздел «Особенности применения»).

5См. разделы «Противопоказания», «Особенности применения».

Частота развития нижеперечисленных эффектов выше при применении внутривенного пути введения препарата с последующей пероральной терапией или без нее.

Часто: повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы.

Нечасто: желудочковая тахиаритмия, гипотензия, отек, ассоциированный с применением антибиотика колит (включая псевдомембранозный колит, в редких случаях ассоциированный с угрожающими жизни осложнениями, см. раздел «Особенности применения»), судорожные припадки (включая припадки «grand mal») (см. раздел «Особенности применения»), галлюцинации, нарушение функции почек (включая повышение уровня азота мочевины в крови и креатинина), почечная недостаточность (см. раздел «Особенности применения»).

В редких случаях после лечения другими фторхинолонами сообщалось о побочных эффектах, которые могут также возникнуть при лечении моксифлоксацином: повышенное внутричерепное давление (включая псевдоопухоль головного мозга), гипернатриемия, гиперкальциемия, гемолитическая анемия, рабдомиолиз.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 5 лет.

Немедленное использование после первого вскрытия.

Условия хранения.

Для лекарственного средства не требуются специальные температурные условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Препарат несовместим со следующими растворами:

растворы натрия хлорида 10 % (100 мг/мл) и 20 % (200 мг/мл);
растворы натрия бикарбоната 4,2 % (42 мг/мл) и 8,4 % (84 мг/мл).

Не следует смешивать препарат с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Особые меры предосторожности».

Упаковка.

Раствор для инфузий по 250 мл во флаконе; 1, 5 или 10 флаконов в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.