Митрен

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Митрен (Mitren)

Состав:

действующее вещество: диеногест;

1 таблетка содержит диеногеста 2 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; крахмал кукурузный; повидон К-30; магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: белые круглые плоские таблетки.

Фармакотерапевтическая группа. Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половых органов. Прогестогены. Код АТХ G03D B08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Диеногест — производное нортестостерона без андрогенной и с определённой антиандрогенной активностью, которая составляет приблизительно одну треть активности ципротерона ацетата. Диеногест связывается с прогестероновыми рецепторами в матке только с 10 % относительной аффинностью. Несмотря на низкую аффинность к прогестероновым рецепторам, диеногест обладает сильным прогестагенным эффектом in vivo. Диеногест не проявляет значимой андрогенной, минералокортикоидной или глюкокортикоидной активности in vivo.

Диеногест оказывает влияние на эндометриоз, снижая эндогенную продукцию эстрадиола и, таким образом, подавляя трофические эффекты эстрадиола на эуто-пический и эктопический эндометрий. При непрерывном применении диеногест приводит к формированию гипоэстрогенной, гипергестагенной эндокринной среды, что вызывает начальную децидуализацию ткани эндометрия с последующей атрофией эндометриоидных очагов.

Данные об эффективности

Преимущество диеногеста по сравнению с плацебо было продемонстрировано в ходе трёхмесячного исследования с участием 198 пациенток с эндометриозом. Боль в области таза, связанная с эндометриозом, оценивалась с помощью визуальной аналоговой шкалы (0–100 мм). Через 3 месяца терапии диеногестом была выявлена статистически значимая разница по сравнению с плацебо (Δ = 12,3 мм; 95 % ДИ [доверительный интервал]: 6,4–18,1; p < 0,0001) и клинически значимое уменьшение боли по сравнению с исходным уровнем (среднее снижение = 27,4 мм ± 22,9).

Через 3 месяца лечения снижение боли в области малого таза, связанной с эндометриозом, на 50 % или более было достигнуто у 37,3 % пациенток, получавших диеногест (плацебо: 19,8 %), без соответствующего увеличения дозы сопутствующего анальгетика; снижение боли в области малого таза, связанной с эндометриозом, на 75 % или более (также без соответствующего увеличения дозы сопутствующего анальгетика) было достигнуто у 18,6 % пациенток, получавших диеногест (плацебо: 7,3 %).

Открытое продолжение этого исследования показало непрерывное уменьшение боли в области таза, связанной с эндометриозом, при лечении продолжительностью до 15 месяцев.

Результаты плацебо-контролируемых исследований подтвердились данными, полученными в ходе шестимесячного активно-контролируемого исследования по сравнению с агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона с участием 252 пациенток с эндометриозом.

Три исследования с участием 252 пациенток, получавших диеногест по 2 мг в сутки, продемонстрировали значительное снижение эндометриоидных поражений через 6 месяцев лечения.

В ходе небольшого исследования (n = 8 на группу дозировки) применение диеногеста в дозе 1 мг в сутки показало отсутствие овуляции через 1 месяц терапии. Контрацептивная эффективность диеногеста в более крупных исследованиях не изучалась.

Данные о безопасности

Уровень эндогенных эстрогенов лишь умеренно подавляется при лечении диеногестом.

На сегодняшний день результаты долгосрочных исследований минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и риска переломов у пациенток, принимающих диеногест, пока недоступны. МПКТ оценивалась у 21 взрослой пациентки до и после 6 месяцев лечения диеногестом. Снижение среднего показателя МПКТ выявлено не было. У 29 пациенток, получавших ацетат лейпрорелина, среднее снижение на 4,04 % ± 4,84 было отмечено за тот же период (Δ между группами составило 4,29 %, 95 % ДИ: 1,93−6,66, р < 0,0003).

Значительного влияния на стандартные лабораторные показатели, включая анализ крови, биохимический анализ крови, уровень печеночных ферментов, уровень липидов и HbA1С, при лечении диеногестом в течение 15 месяцев (N = 168) не наблюдалось.

Безопасность диеногеста в отношении МПКТ была исследована в ходе неконтролируемого исследования продолжительностью 12 месяцев с участием 111 подростковых пациенток (от 12 до <18 лет) с клинически подозреваемым или подтверждённым эндометриозом. Среднее относительное изменение МПКТ поясничного отдела позвоночника (L2–L4) от исходных показателей у пациенток к концу лечения составило -1,2 %. Повторное измерение через 6 месяцев после окончания лечения у подгруппы с пониженными значениями МПКТ показало увеличение МПКТ до -0,6 %.

Данные доклинических исследований безопасности

Данные доклинических исследований не указывают на наличие особого риска для человека на основании стандартных исследований токсичности при многократном применении, генотоксичности, канцерогенного действия и токсического влияния на репродуктивную функцию. Однако следует учитывать, что половые стероиды могут способствовать росту определённых гормонозависимых тканей и опухолей.

Данные о безопасности при длительном применении

Было проведено обсервационное пострегистрационное исследование с активным наблюдением с целью определения частоты первичного возникновения или обострения клинически значимой депрессии и появления анемии. В исследовании приняли участие в общей сложности 27840 женщин, которым впервые был назначен гормональный препарат для лечения эндометриоза, и за их состоянием наблюдали в течение периода до 7 лет. 3023 женщинам был назначен диеногест в дозировке 2 мг, 3371 пациентке был назначен другой препарат, утверждённый для лечения эндометриоза. Общее скорректированное отношение рисков возникновения новых случаев анемии у пациенток, принимавших диеногест, по сравнению с пациентками, принимавшими другие препараты, утверждённые для лечения эндометриоза, составило 1,1 (ДИ 95 %: 0,4–2,6). Скорректированное отношение рисков возникновения депрессии у пациенток, принимавших диеногест, по сравнению с пациентками, принимавшими другие препараты, утверждённые для лечения эндометриоза, составило 1,8 (ДИ 95 %: 0,3–9,4). Нельзя исключить незначительное повышение риска возникновения депрессии у пациенток, принимающих диеногест, по сравнению с пациентками, принимающими другие препараты, утверждённые для лечения эндометриоза.

Фармакокинетика.

Всасывание

После приёма внутрь диеногест быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в течение 1,5 часа после однократного приёма внутрь и составляет 47 нг/мл. Биодоступность диеногеста составляет приблизительно 91 %. Фармакокинетика диеногеста зависит от дозы в диапазоне доз 1−8 мг.

Распределение

Диеногест связывается с альбумином сыворотки и не связывается с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС), или с глобулином, связывающим кортикостероиды (ГСК). Только 10 % от общей концентрации диеногеста в сыворотке крови находятся в виде свободного стероида, а 90 % — неспецифически связаны с альбумином. Ориентировочный объём распределения диеногеста составляет 40 л.

Метаболизм

Диеногест полностью метаболизируется известными путями метаболизма стероидов с образованием преимущественно эндокринологически неактивных метаболитов. На основании исследований in vitro и in vivo CYP3A4 — основной фермент, участвующий в метаболизме диеногеста. Эти метаболиты очень быстро выводятся из плазмы таким образом, что доминирующим метаболитом в плазме крови является диеногест в неизменённой форме.

Сывороточный клиренс составляет 64 мл/мин.

Выведение

Уровень диеногеста в сыворотке крови снижается двухфазно с периодом полувыведения, составляющим 9−10 часов. Диеногест выводится в виде метаболитов с мочой и калом в соотношении приблизительно 3:1 после приёма внутрь в дозе 0,1 мг/кг. Период полувыведения метаболитов с мочой составляет приблизительно 14 часов. После приёма внутрь 86 % введённой дозы выводится из организма в течение 6 дней, большая часть этой дозы выводится в первые 24 часа, в основном с мочой.

Равновесное состояние. Фармакокинетика диеногеста не зависит от уровня ГСПС. При ежедневном приёме концентрация вещества в сыворотке крови возрастает в 1,24 раза, достигая равновесного состояния через 4 дня применения. Фармакокинетика диеногеста после повторного применения препарата Митрен может быть предсказана на основании данных о фармакокинетике однократной дозы.

Фармакокинетика в особых группах пациентов. Фармакокинетику диеногеста у пациентов с нарушениями функции почек не изучали. Фармакокинетику диеногеста у пациентов с нарушениями функции печени не изучали.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение эндометриоза.

Противопоказания.

Лекарственное средство Митрен не следует применять при наличии любого из нижеперечисленных состояний или заболеваний. Эти противопоказания установлены частично на основании применения других препаратов, содержащих только прогестоген. Если любое из этих состояний или заболеваний впервые возникает во время применения лекарственного средства Митрен, его прием следует немедленно прекратить.

• Венозная тромбоэмболия в активной форме.
• Артериальные или кардиоваскулярные заболевания в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда, цереброваскулярное событие, ишемическая болезнь сердца).
• Сахарный диабет с поражением сосудов.
• Тяжелые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе, пока показатели функции печени не вернутся к норме.
• Опухоли печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественные или злокачественные).
• Известые или подозреваемые злокачественные опухоли, зависимые от половых гормонов.
• Вагинальное кровотечение неустановленной этиологии.
• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Примечание: для выявления возможных взаимодействий следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению лекарственных средств, применяемых одновременно.

Влияние других препаратов на диеногест

Прогестогены, включая диеногест, метаболизируются в основном системой цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4), расположенной в слизистой оболочке кишечника и в печени. Поэтому индукторы или ингибиторы CYP3A4 могут влиять на метаболизм прогестогена. Увеличение клиренса половых гормонов вследствие индукции ферментов может снизить терапевтический эффект лекарственного средства Митрен и привести к нежелательным эффектам, например, к изменениям характера менструального кровотечения.

Снижение клиренса половых гормонов вследствие подавления фермента может снизить терапевтический эффект лекарственного средства Митрен и привести к развитию побочных реакций.

• Вещества, повышающие клиренс половых гормонов (снижение эффективности за счет индукции ферментов), например: фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, а также, возможно, окскарбазепин, топирамат, фельбамат, гризеофульвин и средства, содержащие зверобой (Hypericum perforatum).

Индукция ферментов может наблюдаться уже через несколько дней терапии. Максимальная индукция ферментов, как правило, достигается через несколько недель.

Индукция ферментов может сохраняться до 4 недель после прекращения терапии.

Влияние индуктора CYP3A4 — рифампицина — изучалось у здоровых женщин в постменопаузе. Одновременное применение рифампицина с таблетированной формой эстрадиола валерата / диеногеста привело к значительному снижению равновесной концентрации и системного воздействия диеногеста и эстрадиола. Системное воздействие диеногеста и эстрадиола в равновесном состоянии, измеренное по AUC (0–24 ч), снизилось на 83 % и 44 % соответственно.

• Вещества с различным влиянием на клиренс половых гормонов.

Одновременное применение с половыми гормонами большого количества комбинаций ингибиторов ВИЧ-протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в сочетании с комбинациями ингибиторов вируса гепатита С может увеличить или уменьшить уровень прогестина в плазме крови. Совокупное влияние этих изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.

• Вещества, снижающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов).

Диеногест является субстратом цитохрома P450 (CYP) 3A4.

Клиническая значимость потенциальных взаимодействий с ингибиторами ферментов остается неизвестной.

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может повышать плазменные концентрации диеногеста.

Одновременное применение с сильным ингибитором фермента CYP3A4 — кетоконазолом — приводило к повышению AUC (0–24 ч) диеногеста в равновесном состоянии в 2,9 раза. Одновременное применение с умеренным ингибитором — эритромицином — приводило к повышению AUC (0–24 ч) диеногеста в равновесном состоянии в 1,6 раза.

Влияние диеногеста на другие лекарственные средства

По результатам исследований ингибирования in vitro, клинически значимое взаимодействие диеногеста с другими препаратами, метаболизм которых опосредуется ферментами цитохрома P450, маловероятно.

Взаимодействие с пищевыми продуктами

Прием жирной пищи не влиял на биодоступность диеногеста.

Лабораторные тесты

Прием прогестогенов может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, в частности на биохимические параметры печени, щитовидной железы, функции почек и надпочечников, уровень белков (переносчиков) в плазме крови (например, ГСПГ и фракции липидов/липопротеидов), параметры метаболизма углеводов и показатели коагуляции и фибринолиза. Изменения обычно остаются в пределах лабораторной нормы.

Особенности применения.

Предупреждения.

Поскольку Митрен — лекарственное средство, содержащее только прогестоген, считается, что особые предостережения и меры безопасности, касающиеся применения препаратов, содержащих прогестин, также относятся и к данному лекарственному средству, хотя не все предостережения и профилактические меры основаны на соответствующих результатах клинических исследований именно этого вещества.

При ухудшении или первом возникновении любого из указанных ниже состояний/факторов риска должен быть проведен индивидуальный анализ соотношения пользы и риска перед началом или продолжением применения лекарственного средства Митрен.

Тяжелые маточные кровотечения

Маточное кровотечение, например у женщин с аденомиозом матки или миомой матки, может усиливаться при применении диеногеста. Если кровотечение выражено и не прекращается в течение длительного времени, оно может привести к анемии (в некоторых случаях — к тяжелой). В таком случае следует рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата.

Изменение характера кровотечений

Лечение диеногестом влияет на характер менструальных кровотечений у большинства женщин (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения кровообращения

Согласно некоторым данным эпидемиологических исследований, существует связь между применением препаратов, содержащих только прогестоген, и повышенным риском развития инфаркта миокарда или церебральной тромбоэмболии. Риск сердечно-сосудистых и церебральных явлений скорее связан с возрастом, артериальной гипертензией и курением. У женщин с артериальной гипертензией риск развития инсульта несколько увеличивается при применении препаратов, содержащих только прогестоген.

Некоторые исследования свидетельствуют о наличии определенного, однако статистически незначимого увеличения риска развития венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), связанного с применением препаратов, содержащих только прогестоген. Общеизвестные факторы, повышающие риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЕ), включают: личный или семейный анамнез (например, случаи ВТЕ у братьев или сестер или родителей в относительно молодом возрасте); пожилой возраст; ожирение, длительную иммобилизацию, радикальные хирургические вмешательства или травмы. При длительной иммобилизации рекомендуется прекратить применение лекарственного средства Митрен (при плановых операциях — не менее чем за 4 недели до ее проведения) и не возобновлять прием препарата ранее чем через 2 недели после полной реабилитации.

Необходимо учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.

В случае возникновения симптомов венозных и артериальных тромботических заболеваний или подозрения на них лечение следует прекратить.

Опухоли

Данные метаанализа 54 эпидемиологических исследований указывают на незначительное повышение относительного риска (ОР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих оральные контрацептивы (ОК), в основном тех, которые содержат эстроген-прогестоген. Это повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение числа случаев диагностики рака молочной железы у женщин, которые применяют или недавно применяли КОК, является незначительным по сравнению с общим риском рака молочной железы. Риск выявления рака молочной железы одинаков у женщин, принимавших препараты, содержащие только прогестоген, или КОК. Однако данные по препаратам, содержащим только прогестоген, получены от значительно меньшего числа женщин, их применяющих, поэтому они менее убедительны, чем данные по КОК. Результаты этих исследований не предоставляют доказательств наличия причинно-следственной связи. Повышение риска может быть обусловлено как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, применяющих ОК, так и биологическим действием этих препаратов, или сочетанием обоих факторов. Отмечена тенденция, что рак молочной железы, выявленный у женщин, которые когда-либо принимали ОК, клинически менее агрессивен, чем у тех, кто никогда не применял ОК.

В отдельных случаях у женщин, применявших гормональные вещества, подобные той, что содержится в лекарственном средстве Митрен, наблюдались доброкачественные, а еще реже — злокачественные опухоли печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающей жизни внутрибрюшной кровотече. В случае появления жалоб на сильную боль в эпигастральной области, увеличение печени или признаки внутрибрюшной кровотечи при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени у женщин, принимающих диеногест.

Остеопороз. Изменения минеральной плотности костной ткани (МПКТ)

Применение диеногеста подростками (12–18 лет) в течение периода лечения 12 месяцев ассоциировалось со снижением среднего значения МПКТ в поясничном отделе позвоночника (L2–L4) на 1,2 %. После прекращения лечения МПКТ вновь повышалась у этих пациентов.

Среднее относительное изменение МПКТ от исходных показателей до окончания лечения составило 1,2 % с диапазоном между -6 % и 5 % (95 % ДИ: от -1,70 до -0,78, n = 103). Повторное измерение через 6 месяцев после окончания лечения в подгруппе со сниженными значениями МПКТ показало тенденцию к восстановлению (среднее относительное изменение от исходных показателей: -2,3 % при окончании лечения и -0,6 % через 6 месяцев после окончания лечения с диапазоном между -9 % и 6 % (95 % ДИ: от -1,20 до 0,06, n = 60)).

Нарушения минеральной плотности костной ткани имеют особое значение в подростковом возрасте и в ранний период полового созревания — критический период роста костей. Неизвестно, приведет ли снижение МПКТ у этой популяции к уменьшению пиковой костной массы и повышению риска переломов в пожилом возрасте (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Дети»).

Перед началом лечения врач должен взвесить преимущества применения диеногеста и возможные риски его применения для каждого отдельного подростка, учитывая также наличие существенных факторов риска остеопороза.

Адекватное применение кальция и витамина D при диетическом питании или при применении пищевых добавок является важным для здорового состояния костной ткани у женщин всех возрастных категорий.

Снижение МПКТ не наблюдалось у взрослых (см. раздел «Фармакологические свойства»).

У пациенток, имеющих повышенный риск развития остеопороза, перед началом лечения необходимо провести тщательную оценку соотношения риск/польза, поскольку при применении лекарственного средства Митрен уровень эндогенных эстрогенов умеренно снижается (см. раздел «Фармакодинамика»).

Другие состояния

Состояние пациенток с депрессией в анамнезе следует тщательно наблюдать и прекратить применение препарата при развитии выраженных проявлений депрессии.

Диеногест, как правило, не влияет на артериальное давление у женщин с нормотензией. Однако, если во время применения лекарственного средства Митрен возникает длительная, клинически выраженная артериальная гипертензия, рекомендуется его отменить и провести лечение артериальной гипертензии.

При рецидиве холестатической желтухи и/или зуда, возникавших во время беременности или при предыдущем применении половых гормонов, применение препарата следует прекратить.

Диеногест может оказывать незначительное влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе. Женщины, больные сахарным диабетом, особенно с анамнезом гестационного сахарного диабета, должны тщательно обследоваться в течение применения диеногеста.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщины, склонные к возникновению хлоазм, должны избегать действия прямых солнечных лучей или ультрафиолетового излучения во время приема диеногеста.

Вероятность внематочной беременности у женщин, применяющих для контрацепции препараты, содержащие только прогестоген, выше, чем у женщин, применяющих КОК. Поэтому женщинам с внематочной беременностью в анамнезе или нарушениями функции маточных труб диеногест следует назначать только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Во время применения диеногеста может возникать персистенция фолликулов (часто указывается как функциональные кисты яичников). Большинство этих фолликулов бессимптомны, хотя некоторые могут сопровождаться болью в области таза.

Митрен не используется в геронтологической практике.

Лактоза

Одна таблетка лекарственного средства Митрен содержит 60,93 мг лактозы моногидрата. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы, соблюдающие безлактозную диету, должны учитывать количество этого вещества в таблетке лекарственного средства Митрен.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные по применению диеногеста у беременных женщин ограничены. Исследования на животных не указывают на прямую или непрямую репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Митрен не рекомендуется применять беременным женщинам, поскольку нет необходимости в лечении эндометриоза в период беременности.

Период кормления грудью

Лечение диеногестом в период кормления грудью не рекомендуется. Неизвестно, проникает ли диеногест в грудное молоко женщины. Данные, полученные в ходе исследований на животных, указывают на проникновение диеногеста в грудное молоко. Следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении терапии диеногестом, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и необходимость терапии для женщины.

Фертильность

На основании имеющихся данных можно утверждать, что во время лечения диеногестом у большинства пациенток ингибируется овуляция. Однако лекарственное средство Митрен не является противозачаточным средством.

Если необходима контрацепция, следует дополнительно применять негормональный метод предотвращения беременности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

На основании имеющихся данных можно утверждать, что менструальный цикл возвращается к норме в течение 2 месяцев после прекращения лечения диеногестом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или механизмами.

Не наблюдалось влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами у пациенток, принимавших препараты, содержащие диеногест.

Способ применения и дозы.

Способ применения

Для перорального применения.

Дозировка

Принимать по 1 таблетке ежедневно без перерыва примерно в одно и то же время, запивая небольшим количеством жидкости. Таблетки можно принимать независимо от приема пищи.

Таблетки следует принимать регулярно, независимо от менструального кровотечения. Как только таблетки из одной упаковки закончились, начинать принимать таблетки из следующей упаковки, не делая перерыва в применении лекарственного средства.

Прием препарата можно начать в любой день менструального цикла.

Применение любых гормональных контрацептивов следует прекратить перед началом терапии лекарственным средством Мітрен. Если необходима контрацепция, следует дополнительно применять негормональный метод предотвращения беременности (например, барьерный метод).

Пропуск приема лекарственного средства

В случае пропуска приема таблетки, рвоты и/или диареи (которые имели место в течение 3–4 часов после приема таблетки), эффективность лекарственного средства Мітрен может снизиться. При пропуске приема одной или нескольких таблеток первую таблетку следует принять, как только женщина вспомнит об этом, а следующую — в обычное время. Аналогично таблетку, не всосавшуюся из-за рвоты или диареи, следует заменить другой таблеткой.

Применение в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

Нет соответствующих показаний для применения лекарственного средства Мітрен у пациенток этой группы.

Печеночная недостаточность

Препарат противопоказан пациенткам с тяжелым заболеванием печени в настоящее время или в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

Нет данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы у пациенток с почечной недостаточностью.

Дети

Лекарственное средство Мітрен не показано для применения детям до наступления менархе.

Безопасность и эффективность применения диеногеста изучались в ходе неконтролируемого исследования продолжительностью 12 месяцев у 111 пациенток подросткового возраста (12–<18 лет) с клинически подозреваемым или подтвержденным эндометриозом (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Эффективность диеногеста была продемонстрирована при лечении эндометриоза, ассоциированного с тазовой болью, у подростков (12–18 лет) с общим благоприятным профилем безопасности и переносимости лекарственного средства.

Применение диеногеста у подростков в течение периода лечения 12 месяцев ассоциировалось со снижением среднего значения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в поясничном отделе позвоночника на 1,2 %. После прекращения лечения МПКТ вновь повышалась у этих пациентов.

Нарушения минеральной плотности костной ткани имеют особое значение в подростковом возрасте и в ранний период полового созревания — критический период роста костей. Неизвестно, снизит ли снижение МПКТ пиковую костную массу и повысит ли риск переломов в пожилом возрасте у данной популяции.

Поэтому врачу следует взвесить преимущества применения диеногеста и возможные риски его применения для каждого отдельного подростка (см. разделы «Фармакологические свойства», «Особенности применения»).

Передозировка.

Исследования острой токсичности, проведенные с диеногестом, не указывали на риск развития острых побочных реакций в случае непреднамеренного приема нескольких суточных терапевтических доз. Специфических антидотов не существует. Дозы 20–30 мг диеногеста в сутки (что в 10–15 раз выше, чем доза в таблетке лекарственного средства Мітрен) в течение более 24 недель переносились очень хорошо.

Побочные реакции

Побочные реакции приведены в соответствии с MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности].

Побочные реакции чаще всего развиваются в первые месяцы применения диеногеста и исчезают в процессе лечения. Возможны изменения характера кровотечений, такие как мажущие выделения, нерегулярные кровотечения или аменорея.

Наиболее часто сообщали о следующих побочных явлениях при лечении диеногестом: головная боль (9,0 %), дискомфорт в молочных железах (5,4 %), подавленное настроение (5,1 %) и акне (5,1 %).

Кроме того, лечение диеногестом влияет на характер менструальных кровотечений у большинства женщин. Характер менструальных кровотечений оценивали систематически с использованием дневников пациенток и анализировали с применением метода ВОЗ в течение 90-дневного отчётного периода. В течение первых 90 дней терапии препаратом наблюдались следующие характеры кровотечений: аменорея (1,7 %), редкие кровотечения (27,2 %), частые кровотечения (13,4 %), нерегулярные кровотечения (35,2 %), продолжительные кровотечения (38,3 %), нормальная менструальная кровопотеря, то есть не относящаяся ни к одной из предыдущих категорий (19,7 %). В течение четвёртого отчётного периода наблюдались следующие характеры кровотечений: аменорея (28,2 %), редкие кровотечения (24,2 %), частые кровотечения (2,7 %), нерегулярные кровотечения (21,5 %), продолжительные кровотечения (4,0 %), нормальная менструальная кровопотеря, то есть не относящаяся ни к одной из предыдущих категорий (22,8 %). Только иногда сообщали об изменениях характера менструальных кровотечений как о побочных реакциях у пациенток (см. таблицу побочных реакций).

Ниже в таблице указаны побочные реакции, о которых сообщали при лечении диеногестом, и их частота. Частота определена на основании объединённых данных четырёх клинических исследований с участием 332 пациенток (100 %). В пределах каждой группы побочные эффекты перечислены в порядке убывания частоты.

Также наблюдались следующие побочные реакции: персистенция фолликулов, повышение аппетита, реакции гиперчувствительности.

Другие серьезные побочные реакции наблюдались при применении стероидных половых гормонов — прогестагенов (см. раздел «Особенности применения»): венозные и артериальные тромбоэмболические нарушения, артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, инсульт, новообразования молочных желез, опухоли печени, ощущение дискомфорта в спине, хлоазма, холестатическая желтуха, остеопороз, изменения толерантности к глюкозе или влияние на периферическую инсулинорезистентность.

Снижение минеральной плотности костной ткани

В ходе неконтролируемого клинического исследования с участием 111 пациенток подросткового возраста (от 12 до <18 лет), получавших терапию диеногестом, у 103 пациенток измеряли МПКТ. У примерно 72 % участников исследования наблюдалось снижение МПКТ поясничного отдела позвоночника (L2–L4) после 12 месяцев применения (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 28 таблеток в блистере; по 1 или по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ЛАБОРАТОРИОС ЛЕОН ФАРМА С.А./LABORATORIOS LEON FARMA S.A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Полигонo Индустриаль Наватехера, ул. Ла Вальина б/н, Вильякиламбре, 24193 Леон, Испания/Poligono Industrial Navatejera, С/La Vallina s/n, Villaquilambre, 24193 Leon, Spain.