Mitren

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Mitren (Mitren)

Composizione:

principio attivo: dienogest;

1 compressa contiene 2 mg di dienogest;

sostanze ausiliarie: lattosio monoidrato; amido di mais; povidone K-30; magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche, rotonde, piatte.

Gruppo farmacoterapeutico. Ormoni delle ghiandole sessuali e farmaci utilizzati nella patologia degli organi genitali. Progestinici. Codice ATC G03D B08.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Dienogest è un derivato del nortestosterone privo di attività androgena e con una certa attività antiandrogena, pari a circa un terzo dell'attività del ciproterone acetato. Dienogest si lega ai recettori del progesterone nell'utero con un'affinità relativa del solo 10%. Nonostante questa bassa affinità per i recettori del progesterone, dienogest esercita un forte effetto progestinico in vivo. Dienogest non mostra significativa attività androgena, mineralcorticoide o glucocorticoide in vivo.

Dienogest agisce sull'endometriosi riducendo la produzione endogena di estradiolo e inibendo così gli effetti trofici dell'estradiolo sull'endometrio eutopico ed ectopico. Con un'utilizzo continuativo, dienogest determina la creazione di un ambiente endocrino ipoestrogenico ed ipergestagenico, che induce inizialmente una decidualizzazione del tessuto endometriale seguita da un'atrofia delle lesioni endometriosiche.

Dati sull'efficacia

Il vantaggio di dienogest rispetto al placebo è stato dimostrato in uno studio di tre mesi coinvolgente 198 pazienti con endometriosi. Il dolore pelvico associato all'endometriosi è stato misurato mediante una scala analogica visiva (0–100 mm). Dopo 3 mesi di terapia con dienogest, è stata osservata una differenza statisticamente significativa rispetto al placebo (Δ = 12,3 mm; IC 95%: 6,4–18,1; p < 0,0001) e una riduzione clinicamente significativa del dolore rispetto al basale (riduzione media = 27,4 mm ± 22,9).

Dopo 3 mesi di trattamento, una riduzione del dolore pelvico associato all'endometriosi pari al 50% o superiore è stata raggiunta nel 37,3% delle pazienti trattate con dienogest (placebo: 19,8%), senza aumento corrispondente della dose di analgesici concomitanti; una riduzione del dolore pelvico associato all'endometriosi pari al 75% o superiore (anche senza aumento della dose di analgesici concomitanti) è stata raggiunta nel 18,6% delle pazienti trattate con dienogest (placebo: 7,3%).

Il proseguimento in aperto di questo studio ha mostrato una riduzione continua del dolore pelvico associato all'endometriosi con un trattamento della durata fino a 15 mesi.

I risultati degli studi controllati con placebo sono stati confermati da quelli ottenuti in uno studio controllato attivo di sei mesi confrontato con un agonista del GnRH, coinvolgente 252 pazienti con endometriosi.

Tre studi, che hanno coinvolto 252 pazienti trattate con dienogest 2 mg al giorno, hanno dimostrato una significativa riduzione delle lesioni endometriosiche dopo 6 mesi di trattamento.

In uno studio di piccole dimensioni (n = 8 per gruppo di dosaggio), l'uso di dienogest alla dose di 1 mg al giorno ha mostrato l'assenza di ovulazione già dopo 1 mese di terapia. L'efficacia contraccettiva di dienogest non è stata studiata in studi più ampi.

Dati sulla sicurezza

Il livello di estrogeni endogeni è solo moderatamente soppresso durante il trattamento con dienogest.

Attualmente, i risultati sugli studi a lungo termine sulla densità minerale ossea (DMO) e sul rischio di fratture nelle pazienti in trattamento con dienogest non sono ancora disponibili. La DMO è stata valutata in 21 pazienti adulte prima e dopo 6 mesi di trattamento con dienogest. Non è stato osservato alcun calo medio della DMO. In 29 pazienti trattate con acetato di leuprorelina, una riduzione media del 4,04% ± 4,84 è stata osservata nello stesso periodo (Δ tra i gruppi = 4,29%, IC 95%: 1,93–6,66, p < 0,0003).

Non sono stati osservati effetti significativi sugli standard dei parametri di laboratorio, inclusi emogramma, analisi biochimica del sangue, livelli degli enzimi epatici, livelli lipidici e HbA1c, durante il trattamento con dienogest per 15 mesi (N = 168).

La sicurezza di dienogest riguardo alla DMO è stata studiata in uno studio non controllato della durata di 12 mesi, coinvolgente 111 pazienti in età adolescenziale (da 12 a <18 anni) con sospetto clinico o diagnosi confermata di endometriosi. La variazione media relativa della DMO della colonna lombare (L2–L4) rispetto ai valori basali alla fine del trattamento è stata pari a -1,2%. Un successivo rilevamento a 6 mesi dalla fine del trattamento in un sottogruppo con valori ridotti di DMO ha mostrato un aumento della DMO a -0,6%.

Dati preclinici sulla sicurezza

I dati degli studi preclinici non indicano un rischio particolare per l'uomo sulla base degli standard di tossicità con somministrazione ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità sulla funzione riproduttiva. Tuttavia, va considerato che gli steroidi sessuali possono favorire la crescita di alcuni tessuti e tumori dipendenti dagli ormoni.

Dati sulla sicurezza con uso prolungato

È stato condotto uno studio osservazionale post-marketing con sorveglianza attiva per determinare la frequenza di insorgenza primaria o di peggioramento di depressione clinicamente significativa e di anemia. Hanno partecipato allo studio complessivamente 27840 donne a cui era stata prescritta per la prima volta una terapia ormonale per il trattamento dell'endometriosi, seguite per un periodo fino a 7 anni. A 3023 donne è stato prescritto dienogest alla dose di 2 mg, mentre a 3371 pazienti è stato prescritto un altro farmaco approvato per il trattamento dell'endometriosi. Il rapporto di rischio aggiustato complessivo per l'insorgenza di nuovi casi di anemia nelle pazienti trattate con dienogest rispetto a quelle trattate con altri farmaci approvati per l'endometriosi è stato pari a 1,1 (IC 95%: 0,4–2,6). Il rapporto di rischio aggiustato per l'insorgenza di depressione nelle pazienti trattate con dienogest rispetto a quelle trattate con altri farmaci approvati per l'endometriosi è stato pari a 1,8 (IC 95%: 0,3–9,4). Non può essere escluso un lieve aumento del rischio di depressione nelle pazienti che assumono dienogest rispetto a quelle che assumono altri farmaci approvati per il trattamento dell'endometriosi.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, dienogest viene rapidamente e completamente assorbito. La concentrazione massima nel siero viene raggiunta entro 1,5 ore dopo una singola somministrazione orale e ammonta a 47 ng/ml. La biodisponibilità di dienogest è di circa il 91%. La farmacocinetica di dienogest è dipendente dalla dose nell'intervallo di 1–8 mg.

Distribuzione

Dienogest si lega all'albumina sierica e non si lega al globulina legante gli steroidi sessuali (SHBG) né al globulina legante i corticosteroidi (CBG). Solo il 10% della concentrazione totale di dienogest nel siero è presente come steroidi libero, mentre il 90% è legato in modo non specifico all'albumina. Il volume apparente di distribuzione di dienogest è di 40 l.

Metabolismo

Dienogest viene completamente metabolizzato attraverso vie metaboliche note degli steroidi, formando principalmente metaboliti endocrinologicamente inattivi. Sulla base di studi in vitro e in vivo, CYP3A4 è l'enzima principale coinvolto nel metabolismo di dienogest. Questi metaboliti vengono rapidamente eliminati dal plasma in modo tale che il metabolita predominante nel plasma è dienogest in forma inalterata.

La clearance sierica è di 64 ml/min.

Eliminazione

Il livello di dienogest nel siero decresce in modo bifasico con un'emivita di eliminazione di 9–10 ore. Dienogest viene eliminato sotto forma di metaboliti attraverso urine e feci in un rapporto di circa 3:1 dopo somministrazione orale di 0,1 mg/kg. L'emivita di eliminazione dei metaboliti urinari è di circa 14 ore. Dopo somministrazione orale, l'86% della dose somministrata viene eliminato entro 6 giorni, con la maggior parte dell'eliminazione che avviene entro le prime 24 ore, principalmente attraverso le urine.

Condizioni di equilibrio. La farmacocinetica di dienogest non dipende dal livello di SHBG. Con l'assunzione giornaliera, la concentrazione della sostanza nel siero aumenta di 1,24 volte, raggiungendo uno stato di equilibrio dopo 4 giorni di trattamento. La farmacocinetica di dienogest dopo somministrazione ripetuta del medicinale Mitren può essere prevista sulla base dei dati di farmacocinetica di una singola dose.

Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti. La farmacocinetica di dienogest non è stata studiata in pazienti con compromissione renale. La farmacocinetica di dienogest non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'endometriosi.

Controindicazioni.

Il medicinale Mitren non deve essere utilizzato in caso di presenza di uno qualsiasi dei seguenti stati o patologie elencati di seguito. Queste controindicazioni sono stabilite in parte in base all'uso di altri medicinali contenenti soltanto progestinici. Se uno qualsiasi di questi stati o patologie insorge per la prima volta durante il trattamento con il medicinale Mitren, l'assunzione deve essere immediatamente interrotta.

• Tromboembolia venosa in forma attiva.
• Patologie arteriose o cardiovascolari attuali o anamnestiche (ad esempio infarto del miocardio, evento cerebrovascolare, malattia coronarica).
• Diabete mellito con coinvolgimento vascolare.
• Gravi patologie epatiche attuali o anamnestiche, finché i parametri di funzionalità epatica non tornano alla normalità.
• Tumori epatici attuali o anamnestici (benigni o maligni).
• Neoplasie maligne note o sospette dipendenti dagli ormoni sessuali.
• Emorragia vaginale di etiologia sconosciuta.
• Ipersensibilità accertata o sospetta al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Nota: per individuare possibili interazioni, è necessario consultare il foglietto illustrativo dei medicinali utilizzati in associazione.

Influenza di altri farmaci sul dienogest

I progestinici, incluso il dienogest, sono metabolizzati principalmente dal sistema del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), localizzato nella mucosa intestinale e nel fegato. Pertanto, gli induttori o inibitori del CYP3A4 possono influenzare il metabolismo del progestinico. L'aumento della clearance degli ormoni sessuali indotto dall'induzione enzimatica può ridurre l'effetto terapeutico del medicinale Mitren e causare effetti indesiderati, ad esempio alterazioni del flusso emorragico mestruale.

La riduzione della clearance degli ormoni sessuali dovuta all'inibizione enzimatica può ridurre l'effetto terapeutico del medicinale Mitren e portare allo sviluppo di reazioni avverse.

• Sostanze che aumentano la clearance degli ormoni sessuali (riduzione dell'efficacia mediante induzione enzimatica), ad esempio: fenitoina, barbiturici, primidone, carbamazepina, rifampicina, e possibilmente anche osscarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e preparati contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

L'induzione enzimatica può manifestarsi dopo alcuni giorni di terapia. L'induzione massima degli enzimi si verifica generalmente dopo alcune settimane.

L'induzione enzimatica può persistere fino a 4 settimane dopo l'interruzione del trattamento.

L'effetto dell'induttore CYP3A4 rifampicina è stato studiato in donne sane in post-menopausa. La somministrazione concomitante di rifampicina con una formulazione orale di valerato di estradiolo/dienogest ha determinato una significativa riduzione della concentrazione plasmatica di equilibrio e dell'esposizione sistemica di dienogest ed estradiolo. L'esposizione sistemica di dienogest ed estradiolo allo stato stazionario, misurata come AUC (0–24 ore), è diminuita rispettivamente dell'83% e del 44%.

• Sostanze con effetto variabile sulla clearance degli ormoni sessuali.

La somministrazione concomitante di ormoni sessuali con numerose combinazioni di inibitori della proteasi dell'HIV e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, in associazione a combinazioni di inibitori del virus dell'epatite C, può aumentare o ridurre i livelli plasmatici del progestinico. L'effetto combinato di tali variazioni può essere clinicamente rilevante in alcuni casi.

• Sostanze che riducono la clearance degli ormoni sessuali (inibitori enzimatici).

Il dienogest è un substrato del citocromo P450 (CYP) 3A4.

L'importanza clinica delle potenziali interazioni con gli inibitori enzimatici rimane sconosciuta.

La somministrazione concomitante di forti inibitori del CYP3A4 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di dienogest.

La somministrazione concomitante con il forte inibitore enzimatico CYP3A4 chetoconazolo ha determinato un aumento di 2,9 volte dell'AUC (0–24 ore) di dienogest allo stato stazionario. La somministrazione concomitante con l'inibitore moderato eritromicina ha determinato un aumento di 1,6 volte dell'AUC (0–24 ore) di dienogest allo stato stazionario.

Influenza del dienogest su altri medicinali

Sulla base dei risultati degli studi di inibizione in vitro, è improbabile che il dienogest causi interazioni clinicamente significative con altri farmaci il cui metabolismo è mediato dagli enzimi del citocromo P450.

Interazioni con gli alimenti

L'assunzione di cibi ricchi di grassi non ha influenzato la biodisponibilità del dienogest.

Esami di laboratorio

L'assunzione di progestinici può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, in particolare i parametri biochimici del fegato, della tiroide, della funzionalità renale e delle ghiandole surrenali, il livello di proteine plasmatiche (trasportatori) (ad esempio, SHBG) e frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo dei carboidrati e i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Di norma, tali modifiche rimangono entro i limiti della norma di laboratorio.

Caratteristiche d'uso.

Avvertenze.

Poiché Mitren è un medicinale contenente esclusivamente un progestinico, si ritiene che le precauzioni specifiche e le misure di sicurezza relative all'uso di farmaci contenenti progestinici si applichino anche a questo medicinale, anche se non tutte le avvertenze e precauzioni si basano su risultati clinici specifici relativi a questa sostanza.

In caso di peggioramento o di insorgenza per la prima volta di uno qualsiasi degli stati/fattori di rischio indicati di seguito, si deve effettuare una valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio prima di iniziare o proseguire il trattamento con il medicinale Mitren.

Sanguinamenti uterini gravi

Il sanguinamento uterino, ad esempio in donne con adenomiosi uterina o con fibromi uterini, può aumentare con l'uso di Dienogest. Se il sanguinamento è abbondante e persistente nel tempo, può portare ad anemia (in alcuni casi grave). In tal caso, si deve considerare l'interruzione del trattamento.

Modificazione del tipo di sanguinamento

Il trattamento con Dienogest influenza il tipo di sanguinamento mestruale nella maggior parte delle donne (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi circolatori

Secondo alcuni dati epidemiologici, esiste un'associazione tra l'uso di farmaci contenenti esclusivamente progestinici e un aumento del rischio di infarto del miocardio o tromboembolia cerebrale. Il rischio di eventi cardiovascolari e cerebrali è maggiormente correlato all'età, all'ipertensione arteriosa e al fumo. Nelle donne con ipertensione arteriosa, il rischio di ictus aumenta leggermente con l'uso di farmaci contenenti esclusivamente progestinici.

Alcuni studi indicano un aumento, pur non statisticamente significativo, del rischio di tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) associato all'uso di farmaci contenenti esclusivamente progestinici. I fattori riconosciuti che aumentano il rischio di tromboembolia venosa (TEV) includono: anamnesi personale o familiare (ad esempio casi di TEV in fratelli, sorelle o genitori in età relativamente giovane); età avanzata; obesità; immobilizzazione prolungata; interventi chirurgici maggiori o traumi. In caso di immobilizzazione prolungata, si raccomanda di interrompere l'uso del medicinale Mitren (in caso di interventi programmati, almeno 4 settimane prima dell'intervento) e di non riprendere il trattamento prima di 2 settimane dopo il completo recupero.

Si deve considerare l'aumentato rischio di tromboembolia nel periodo post-partum.

In caso di comparsa di sintomi di malattie trombotiche venose o arteriose o in caso di sospetto di tali condizioni, il trattamento deve essere interrotto.

Neoplasie

I dati di un meta-analisi di 54 studi epidemiologici indicano un lieve aumento del rischio relativo (RR = 1,24) di cancro al seno in donne che assumono contraccettivi orali (CO), principalmente quelli contenenti estrogeno-progestinico. Questo aumento di rischio diminuisce progressivamente entro 10 anni dall'interruzione dei contraccettivi orali combinati (COC). Poiché il cancro al seno è raro nelle donne sotto i 40 anni, l'aumento del numero di casi diagnosticati in donne che assumono o hanno recentemente assunto COC è trascurabile rispetto al rischio generale di cancro al seno. Il rischio di diagnosi di cancro al seno è simile nelle donne che hanno assunto farmaci contenenti esclusivamente progestinici o COC. Tuttavia, i dati relativi ai farmaci contenenti esclusivamente progestinici provengono da un numero molto inferiore di donne, quindi sono meno convincenti rispetto ai dati sui COC. I risultati di questi studi non forniscono prove di un rapporto causale. L'aumento del rischio potrebbe essere dovuto a una diagnosi più precoce del cancro al seno nelle donne che assumono CO, all'azione biologica di questi farmaci o a una combinazione di entrambi i fattori. Si è osservata una tendenza per cui il cancro al seno diagnosticato in donne che hanno assunto CO in passato è clinicamente meno aggressivo rispetto a quello diagnosticato in donne che non hanno mai assunto CO.

In casi isolati, in donne che hanno assunto sostanze ormonali simili a quella contenuta nel medicinale Mitren, sono state osservate tumefazioni epatiche benigne e, più raramente, maligne, che in alcuni casi hanno causato emorragia intraperitoneale potenzialmente letale. In caso di comparsa di forti dolori nell'area epigastrica, aumento delle dimensioni del fegato o segni di emorragia intraperitoneale, nella diagnosi differenziale si deve considerare la possibilità di una neoplasia epatica nelle donne che assumono Dienogest.

Osteoporosi. Variazioni della densità minerale ossea (DMO)

L'uso di Dienogest in adolescenti (12–18 anni) per un periodo di trattamento di 12 mesi è stato associato a una riduzione media della DMO nella regione lombare della colonna vertebrale (L2–L4) pari all'1,2%. Dopo l'interruzione del trattamento, la DMO è aumentata nuovamente in questi pazienti.

La variazione media relativa della DMO dai valori basali alla fine del trattamento è stata pari all'1,2%, con un intervallo compreso tra -6% e 5% (IC 95%: da -1,70 a -0,78, n = 103). Una nuova misurazione effettuata 6 mesi dopo la fine del trattamento in un sottogruppo con valori ridotti di DMO ha mostrato una tendenza alla normalizzazione (variazione media relativa dai valori basali: -2,3% alla fine del trattamento e -0,6% a 6 mesi dalla fine del trattamento, intervallo tra -9% e 6% (IC 95%: da -1,20 a 0,06, n = 60)).

Le alterazioni della densità minerale ossea sono particolarmente rilevanti nell'adolescenza e nei primi stadi della maturazione sessuale, periodo critico per la crescita ossea. Non è noto se la riduzione della DMO in questa popolazione possa ridurre la massa ossea massima e aumentare il rischio di fratture in età avanzata (vedere sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Popolazione pediatrica»).

Prima di iniziare il trattamento, il medico deve valutare attentamente i benefici dell'uso di Dienogest e i possibili rischi per ogni singola adolescente, considerando anche la presenza di fattori di rischio significativi per l'osteoporosi.

Un adeguato apporto di calcio e vitamina D, attraverso l'alimentazione o supplementi, è importante per la salute ossea in donne di tutte le età.

Non è stata osservata riduzione della DMO negli adulti (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

In pazienti con aumentato rischio di osteoporosi, si deve effettuare una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio prima dell'inizio del trattamento, poiché durante l'uso del medicinale Mitren i livelli di estrogeni endogeni si riducono moderatamente (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Altre condizioni

Le pazienti con anamnesi di depressione devono essere attentamente monitorate e il trattamento deve essere interrotto in caso di comparsa di sintomi depressivi gravi.

Dienogest generalmente non influenza la pressione arteriosa nelle donne normotesive. Tuttavia, se si verifica ipertensione arteriosa persistente e clinicamente significativa durante il trattamento con il medicinale Mitren, si raccomanda di interromperne l'uso e trattare l'ipertensione arteriosa.

In caso di recidiva di ittero colestatico e/o prurito, insorti durante la gravidanza o dopo precedente uso di ormoni sessuali, il trattamento deve essere interrotto.

Dienogest può avere un lieve effetto sulla resistenza insulinica periferica e sulla tolleranza al glucosio. Le donne con diabete mellito, specialmente con anamnesi di diabete gestazionale, devono essere attentamente monitorate durante il trattamento con Dienogest.

Talvolta può svilupparsi cloasma, specialmente in donne con anamnesi di cloasma gravidico. Le donne predisposte allo sviluppo di cloasma devono evitare l'esposizione diretta ai raggi solari o alle radiazioni ultraviolette durante il trattamento con Dienogest.

La probabilità di gravidanza extrauterina è maggiore nelle donne che usano contraccettivi contenenti esclusivamente progestinici rispetto a quelle che usano COC. Pertanto, Dienogest deve essere prescritto alle donne con anamnesi di gravidanza extrauterina o alterazioni della funzione delle tube uterine solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Durante il trattamento con Dienogest può verificarsi la persistenza dei follicoli (spesso indicata come cisti funzionali ovariche). La maggior parte di questi follicoli è asintomatica, anche se alcuni possono essere associati a dolore pelvico.

Mitren non è utilizzato nella pratica geriatrica.

Lattosio

Una compressa del medicinale Mitren contiene 60,93 mg di lattosio monoidrato. I pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento da glucosio-galattosio, che seguono una dieta priva di lattosio, devono considerare la quantità di questa sostanza presente nella compressa di Mitren.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso di Dienogest in donne in gravidanza sono limitati. Studi sugli animali non indicano tossicità riproduttiva diretta o indiretta (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Mitren non è raccomandato per l'uso in donne in gravidanza, poiché non vi è necessità di trattare l'endometriosi durante la gravidanza.

Allattamento

Il trattamento con Dienogest durante l'allattamento non è raccomandato. Non è noto se Dienogest passi nel latte materno. Dati ottenuti da studi sugli animali indicano che Dienogest passa nel latte materno. Si deve prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o all'interruzione della terapia con Dienogest, considerando i benefici dell'allattamento per il bambino e la necessità di terapia per la madre.

Fertilità

Sulla base dei dati disponibili, si può affermare che durante il trattamento con Dienogest l'ovulazione è inibita nella maggior parte delle pazienti. Tuttavia, il medicinale Mitren non è un metodo contraccettivo.

Se necessaria una contraccezione, si deve utilizzare un metodo non ormonale di prevenzione della gravidanza (vedere sezione «Modalità e posologia»).

Sulla base dei dati disponibili, si può affermare che il ciclo mestruale ritorna alla normalità entro 2 mesi dall'interruzione del trattamento con Dienogest.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non è stato osservato alcun effetto sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari in pazienti che hanno assunto farmaci contenenti Dienogest.

Modalità e posologia.

Modalità d'uso

Per uso orale.

Posologia

Assumere 1 compressa al giorno senza interruzione, approssimativamente alla stessa ora, con una piccola quantità di liquido. Le compresse possono essere assunte indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Le compresse devono essere assunte regolarmente, indipendentemente dal sanguinamento mestruale. Non appena le compresse di un astuccio sono terminate, si deve iniziare immediatamente con le compresse del successivo astuccio, senza interrompere il trattamento.

L'assunzione del medicinale può essere iniziata in qualsiasi giorno del ciclo mestruale.

Qualsiasi metodo contraccettivo ormonale deve essere sospeso prima di iniziare la terapia con il medicinale Mitren. Se è necessaria una contraccezione, si deve utilizzare un metodo non ormonale di prevenzione della gravidanza (ad esempio un metodo barriera).

Compresse non assunte

In caso di dimenticanza di una compressa, vomito e/o diarrea (verificatisi entro 3-4 ore dall'assunzione della compressa), l'efficacia del medicinale Mitren potrebbe ridursi. Se si dimentica di assumere una o più compresse, si deve assumere la prima compressa non appena ci si ricorda e la successiva alla solita ora. Analogamente, se una compressa non è stata assorbita a causa di vomito o diarrea, deve essere sostituita con un'altra compressa.

Uso in gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Non vi sono indicazioni appropriate per l'uso del medicinale Mitren in questo gruppo di pazienti.

Insufficienza epatica

Il medicinale è controindicato in pazienti con malattia epatica grave attuale o anamnestica (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Insufficienza renale

Non esistono dati che indichino la necessità di un aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale.

Popolazione pediatrica

Il medicinale Mitren non è indicato per l'uso in bambini prima della menarca.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di dienogest sono state valutate in uno studio non controllato della durata di 12 mesi su 111 pazienti adolescenti (12–<18 anni) con sospetto clinico o confermato di endometriosi (vedere i paragrafi «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego» e «Proprietà farmacologiche»).

L'efficacia di dienogest è stata dimostrata nel trattamento dell'endometriosi associata a dolore pelvico in adolescenti (12–18 anni), con un profilo generale favorevole di sicurezza e tollerabilità del medicinale.

L'uso di dienogest negli adolescenti per un periodo di trattamento di 12 mesi è stato associato a una riduzione media del 1,2% della densità minerale ossea (BMD) nella regione lombare della colonna vertebrale. Dopo l'interruzione del trattamento, la BMD è aumentata nuovamente in questi pazienti.

Le alterazioni della densità minerale ossea sono particolarmente significative nell'età adolescenziale e nei primi stadi della maturazione sessuale, un periodo critico per la crescita ossea. Non è noto se la riduzione della BMD in questa popolazione possa ridurre la massa ossea massima e aumentare il rischio di fratture in età avanzata.

Pertanto, il medico deve valutare attentamente i benefici e i potenziali rischi dell'uso di dienogest per ogni singolo adolescente (vedere i paragrafi «Proprietà farmacologiche» e «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Sovradosaggio.

Gli studi di tossicità acuta condotti con dienogest non hanno evidenziato rischi di reazioni avverse acute in caso di assunzione accidentale di diverse dosi terapeutiche giornaliere. Non esistono antidoti specifici. L'assunzione di 20–30 mg di dienogest al giorno (da 10 a 15 volte superiore alla dose contenuta nella compressa del medicinale Mitren) per oltre 24 settimane è stata molto ben tollerata.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono elencati in base al sistema MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities].

Gli effetti indesiderati si sviluppano più frequentemente nei primi mesi di trattamento con Dienogest e tendono a scomparire nel corso della terapia. Possono verificarsi alterazioni del pattern emorragico, come spotting, emorragie irregolari o amenorrea.

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati durante il trattamento con Dienogest comprendono cefalea (9,0%), disagio mammario (5,4%), depressione dell'umore (5,1%) e acne (5,1%).

Inoltre, il trattamento con Dienogest influenza il carattere delle emorragie mestruali nella maggior parte delle donne. Il carattere delle emorragie mestruali è stato valutato sistematicamente mediante l'utilizzo di diari compilati dalle pazienti e analizzato secondo il metodo dell'OMS durante un periodo di osservazione di 90 giorni. Nei primi 90 giorni di terapia con il medicinale, si sono osservati i seguenti tipi di emorragia: amenorrea (1,7%), emorragie infrequenti (27,2%), emorragie frequenti (13,4%), emorragie irregolari (35,2%), emorragie prolungate (38,3%), emorragia mestruale normale, cioè non rientrante in nessuna delle categorie precedenti (19,7%). Nel corso del quarto periodo di osservazione si sono osservati i seguenti tipi di emorragia: amenorrea (28,2%), emorragie infrequenti (24,2%), emorragie frequenti (2,7%), emorragie irregolari (21,5%), emorragie prolungate (4,0%), emorragia mestruale normale, cioè non rientrante in nessuna delle categorie precedenti (22,8%). Solo raramente sono state riportate alterazioni del carattere delle emorragie mestruali come effetti indesiderati nelle pazienti (vedere tabella degli effetti indesiderati).

Nella tabella seguente sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante il trattamento con Dienogest e la loro frequenza. La frequenza è stata determinata sulla base dei dati combinati di quattro studi clinici che hanno coinvolto 332 pazienti (100%). Entro ciascuna categoria, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di frequenza.

Sistemi e apparati (MedDRA)	Spesso (da ≥ 1/100 a <1/10)	Non spesso (da ≥ 1/1000 a <1/100)
Patologie del sistema emolinfopoietico		anemia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	aumento di peso	diminuzione di peso, aumento dell'appetito
Patologie psichiatriche	umore depresso, disturbi del sonno, nervosismo, riduzione del libido, alterazioni dell'umore	ansia, depressione, labilità dell'umore
Patologie del sistema nervoso	cefalea, emicrania	disturbi della regolazione vegetativa, alterazioni dell'attenzione
Patologie dell'occhio		secchezza oculare
Patologie dell'orecchio e del labirinto		acufene
Patologie cardiache		disturbi circolatori non specifici, palpitazioni
Patologie vascolari		ipotensione arteriosa
Patologie respiratorie, toraciche e del mediastino		dispnea
Patologie gastrointestinali	nausea, dolore addominale, meteorismo, distensione addominale, vomito	diarrea, stitichezza, disagio addominale, infiammazione del tratto gastrointestinale, gengivite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	acne, alopecia	secchezza cutanea, iperidrosi, prurito, irsutismo, onicoclasia, forfora, dermatite, alterazioni della crescita dei capelli, reazioni di fotosensibilità, alterazioni della pigmentazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	dolore alla schiena	dolore osseo, crampi muscolari, dolore agli arti, sensazione di pesantezza agli arti
Patologie renali e urinarie		infezioni delle vie urinarie
Patologie dell'apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie	disagio mammario, cisti ovariche, vampate, sanguinamenti uterini/vaginali, compresi sanguinamenti intermestruali	candidosi vaginale, secchezza della vulva e della vagina, secrezioni genitali, dolore pelvico, vaginite atrofica, aumento delle ghiandole mammarie, malattie fibrocistiche delle ghiandole mammarie, indurimento delle ghiandole mammarie
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	stati astenici, irritabilità	edema

Sono state osservate anche le seguenti reazioni avverse: persistenza dei follicoli, aumento dell'appetito, reazioni di ipersensibilità.

Altre gravi reazioni avverse sono state osservate durante l'uso di steroidi ormonali sessuali progestinici (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»): disturbi tromboembolici venosi e arteriosi, ipertensione arteriosa, infarto del miocardio, ictus, neoplasie delle ghiandole mammarie, tumori epatici, sensazione di disagio alla schiena, cloasma, ittero colestatico, osteoporosi, alterazioni della tolleranza al glucosio o effetti sulla resistenza insulinica periferica.

Diminuzione della densità minerale ossea

In uno studio clinico non controllato condotto su 111 pazienti di età compresa tra 12 e <18 anni che ricevevano terapia con Dienogest, la DMO è stata misurata in 103 pazienti. Circa il 72% dei partecipanti allo studio ha mostrato una riduzione della DMO della colonna lombare (L2-L4) dopo 12 mesi di trattamento (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 ºC. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

28 compresse in un blister; 1 o 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

LABORATORIOS LEON FARMA S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Poligono Industriale Navatejera, Calle La Vallina s/n, Villaquilambre, 24193 León, Spagna / Poligono Industrial Navatejera, C/La Vallina s/n, Villaquilambre, 24193 Leon, Spain.