Mitren

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU MITREN (Mitren)

Skład:

substancja czynna: dienogest;

1 tabletka zawiera dienogestu 2 mg;

substancje pomocnicze: laktoza, monohydrat; skrobia kukurydziana; povidon K-30; stearynian magnezu.

Postać farmaceutyczna. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe, okrągłe, płaskie tabletki.

Grupa farmakoterapeutyczna. Hormony gruczołów płciowych i leki stosowane w patologiach narządów płciowych. Progogeny. Kod ATC G03D B08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Dienogest to pochodna norstosteronu bez działania androgennego i z pewną aktywnością antyandrogenną, która stanowi około jednej trzeciej aktywności cyproteronu acetylanu. Dienogest wiąże się z receptorami progesteronowymi w macicy z tylko 10 % względną powinnością. Pomimo niskiej powinności do receptorów progesteronowych, dienogest wykazuje silne działanie progestagenne in vivo. Dienogest nie wykazuje znaczącej aktywności androgennej, mineralokortykoidowej ani glukokortykoidowej in vivo.

Dienogest wpływa na endometriozę, zmniejszając endogenne wytwarzanie estradiolu i w ten sposób hamując efekty troficzne estradiolu na endometrium eutopowe i ektopowe. Przy ciągłym stosowaniu dienogest prowadzi do utworzenia hipojestrogenowego, hiperprogestagenowego środowiska endokrynnego, co powoduje początkową decydualizację tkanki endometrium, a następnie atrofię ognisk endometrioidalnych.

Dane dotyczące skuteczności

Zalety dionogestu w porównaniu z placebo zostały wykazane w trwającym trzy miesiące badaniu z udziałem 198 pacjentek z endometriozą. Ból w okolicy miednicy związany z endometriozą oceniano za pomocą wizualnej analogowej skali (0–100 mm). Po 3 miesiącach terapii dionogestem stwierdzono istotną statystycznie różnicę w porównaniu z placebo (Δ = 12,3 mm; 95 % CI [przedział ufności]: 6,4–18,1; p < 0,0001) oraz klinicznie istotne zmniejszenie bólu w porównaniu z poziomem wyjściowym (średnie zmniejszenie = 27,4 mm ± 22,9).

Po 3 miesiącach leczenia zmniejszenie bólu w okolicy miednicy spowodowanego endometriozą o 50 % lub więcej osiągnięto u 37,3 % pacjentek przyjmujących dionogest (placebo: 19,8 %), bez odpowiedniego zwiększenia dawki towarzyszącego leku przeciwbólowego; zmniejszenie bólu w okolicy miednicy spowodowanego endometriozą o 75 % lub więcej (również bez odpowiedniego zwiększenia dawki towarzyszącego leku przeciwbólowego) osiągnięto u 18,6 % pacjentek przyjmujących dionogest (placebo: 7,3 %).

Otwarte przedłużenie tego badania wykazało ciągłe zmniejszanie bólu związanego z endometriozą w okolicy miednicy przy leczeniu trwającym do 15 miesięcy.

Wyniki badań kontrolowanych placebo potwierdzono wynikami uzyskanymi w sześciomiesięcznym badaniu kontrolowanym aktywnie w porównaniu z agonistą gonadotropinowy wyzwalający hormon (GnRH) z udziałem 252 pacjentek z endometriozą.

Trzy badania z udziałem 252 pacjentek przyjmujących dionogest w dawce 2 mg na dobę wykazały istotne zmniejszenie zmian endometrioidalnych po 6 miesiącach leczenia.

W małym badaniu (n = 8 na grupę dawkową) zastosowanie dionogestu w dawce 1 mg na dobę wykazało brak owulacji po 1 miesiącu terapii. Działania antykoncepcyjnego dionogestu nie badano w większych badaniach.

Dane dotyczące bezpieczeństwa

Poziom endogennych estrogenów jest tylko umiarkowanie hamowany podczas leczenia dionogestem.

Obecnie wyniki długoterminowych badań gęstości mineralnej kości (BMD) i ryzyka złamań u pacjentek stosujących dionogest są jeszcze niedostępne. BMD oceniano u 21 dorosłych pacjentek przed i po 6 miesiącach leczenia dionogestem. Nie stwierdzono średniego spadku BMD. U 29 pacjentek przyjmujących leuprolinu acetylan średnie zmniejszenie o 4,04 % ± 4,84 zaobserwowano w tym samym okresie (Δ między grupami wyniosło 4,29 %, 95 % CI: 1,93–6,66, p < 0,0003).

Nie zaobserwowano istotnego wpływu na standardowe badania laboratoryjne, w tym wyniki analizy krwi, biochemicznego badania krwi, poziom enzymów wątrobowych, poziom lipidów i HbA1c, podczas leczenia dionogestem przez 15 miesięcy (N = 168).

Bezpieczeństwo dionogestu w odniesieniu do BMD badano w niekontrolowanym badaniu trwającym 12 miesięcy z udziałem 111 pacjentek w wieku nastoletnim (od 12 do <18 lat) z klinicznie podejrzaną lub potwierdzoną endometriozą. Średnia względna zmiana BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa (L2–L4) od wartości wyjściowych u pacjentek do zakończenia leczenia wyniosła -1,2 %. Powtórne pomiary wykonane 6 miesięcy po zakończeniu leczenia u podgrupy pacjentek z obniżonymi wartościami BMD wykazały wzrost BMD do -0,6 %.

Dane dokserynne dotyczące bezpieczeństwa

Dane badań dokserynnych nie wskazują na istnienie szczególnego ryzyka dla człowieka na podstawie standardowych badań toksyczności przy wielokrotnym podaniu, genotoksyczności, działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą. Należy jednak wziąć pod uwagę, że sterydy płciowe mogą sprzyjać wzrostowi niektórych tkanek i nowotworów zależnych od hormonów.

Dane dotyczące bezpieczeństwa przy długotrwałym stosowaniu

Przeprowadzono obserwacyjne badanie po rejestracji z aktywnym nadzorem w celu określenia częstości wystąpienia pierwotnej depresji lub jej nasilenia oraz pojawienia się anemii. W badaniu wzięło udział łącznie 27840 kobiet, którym po raz pierwszy przepisano terapię hormonalną w celu leczenia endometriozy, a za ich stanem obserwowano przez okres do 7 lat. Dionogest w dawce 2 mg przepisano 3023 kobietom, a inne leki zatwierdzone do leczenia endometriozy przepisano 3371 pacjentkom. Ogólne skorygowane stosunki ryzyka wystąpienia nowych przypadków anemii u pacjentek przyjmujących dionogest w porównaniu z pacjentkami przyjmującymi inne leki zatwierdzone do leczenia endometriozy wyniosły 1,1 (CI 95 %: 0,4–2,6). Skorygowane stosunki ryzyka wystąpienia depresji u pacjentek przyjmujących dionogest w porównaniu z pacjentkami przyjmującymi inne leki zatwierdzone do leczenia endometriozy wyniosły 1,8 (CI 95 %: 0,3–9,4). Nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu ryzyka wystąpienia depresji u pacjentek przyjmujących dionogest w porównaniu z pacjentkami przyjmującymi inne leki zatwierdzone do leczenia endometriozy.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po przyjęciu doustnym dionogest jest szybko i całkowicie wchłaniany. Maksymalne stężenie w surowicy osiągane jest w ciągu 1,5 godziny po jednorazowym przyjęciu doustnym i wynosi 47 ng/ml. Bio dostępność dionogestu wynosi około 91 %. Farmakokinetyka dionogestu zależy od dawki w zakresie dawek 1–8 mg.

Rozkład

Dionogest wiąże się z albuminą surowicy i nie wiąże się z globuliną wiążącą sterydy płciowe (SHBG) ani z globuliną wiążącą kortykosteroidy (CBG). Tylko 10 % całkowitego stężenia dionogestu w surowicy krwi występuje w formie wolnego steroidu, a 90 % – niespecyficznie związane z albuminą. Wydolność rozkładu dionogestu wynosi 40 l.

Metabolizm

Dionogest jest całkowicie metabolizowany znanymi drogami metabolizmu steroidów, tworząc głównie metabolity obojętne endokrynologicznie. Na podstawie badań in vitro i in vivo CYP3A4 jest głównym enzymem zaangażowanym w metabolizm dionogestu. Te metabolity są bardzo szybko usuwane z osocza w taki sposób, że dominującym metabolitem w osoczu krwi jest dionogest w niezmienionej formie.

Oczyszczanie surowicy wynosi 64 ml/min.

Eliminacja

Poziom dionogestu w surowicy krwi obniża się dwufazowo z okresem półtrwania wynoszącym 9–10 godzin. Dionogest jest wydalany w formie metabolitów z moczem i kałem w stosunku około 3:1 po doustnym przyjęciu w dawce 0,1 mg/kg. Okres półtrwania metabolitów wydalanych z moczem wynosi około 14 godzin. Po przyjęciu doustnym 86 % podanej dawki jest wydalane z organizmu w ciągu 6 dni, przy czym większa część tej ilości jest wydalana w pierwsze 24 godziny, głównie z moczem.

Stan równowagi. Farmakokinetyka dionogestu nie zależy od poziomu SHBG. Przy codziennym przyjmowaniu stężenie substancji w surowicy krwi wzrasta 1,24 razy, osiągając stan równowagi po 4 dniach stosowania. Farmakokinetyka dionogestu po wielokrotnym podaniu leku Mitren może być przewidywana na podstawie danych farmakokinetyki jednej dawki.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów. Farmakokinetyki dionogestu nie badano u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Farmakokinetyki dionogestu nie badano u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie endometriozy.

Przeciwwskazania.

Lek Mitren nie należy stosować w przypadku występowania któregokolwiek z poniżej wymienionych stanów lub chorób. Te przeciwwskazania określono częściowo na podstawie stosowania innych leków zawierających wyłącznie progestageny. Jeżeli którykolwiek z tych stanów lub chorób wystąpi po raz pierwszy w czasie stosowania leku Mitren, należy natychmiast przerwać jego przyjmowanie.

• Aktywna żylna tromboembolia.
• Choroby tętnicze lub kardiowaskularne obecnie lub w wywiadzie (np. zawał mięśnia sercowego, zdarzenie mózgowe, choroba niedokrwienna serca).
• Cukrzyca z uszkodzeniem naczyń.
• Ciężkie choroby wątroby obecnie lub w wywiadzie, dopóki wartości funkcji wątroby nie powrócą do normy.
• Nowotwory wątroby obecnie lub w wywiadzie (łagodne lub złośliwe).
• Znane lub podejrzewane nowotwory złośliwe zależne od hormonów płciowych.
• Krwawienie pochwowe nieustalonego pochodzenia.
• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Uwaga: w celu wykrycia możliwych interakcji należy zapoznać się z instrukcjami do leków stosowanych współbieżnie.

Wpływ innych leków na dienogest

Progestageny, w tym dienogest, metabolizowane są głównie przez układ cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) obecny w błonie śluzowej jelita i w wątrobie. Dlatego induktory lub inhibitory CYP3A4 mogą wpływać na metabolizm progestagenu. Zwiększenie klirensu hormonów płciowych na skutek indukcji enzymów może zmniejszyć skuteczność terapeutyczną leku Mitren i prowadzić do niepożądanych efektów, np. do zmian charakteru krwawienia menstruacyjnego.

Zmniejszenie klirensu hormonów płciowych na skutek hamowania enzymu może zmniejszyć skuteczność terapeutyczną leku Mitren i prowadzić do rozwoju działań niepożądanych.

• Substancje zwiększające klirens hormonów płciowych (obniżenie skuteczności poprzez indukcję enzymów), np.: fenytoina, barbiturany, primidon, karbamazepina, ryfampicyna, a także możliwe: okskarbazepina, topiramata, felbamat, gryzeofulwina oraz środki zawierające dziurawiec (Hypericum perforatum).

Indukcja enzymów może występować już po kilku dniach terapii. Maksymalna indukcja enzymów występuje zazwyczaj po kilku tygodniach.

Indukcja enzymów może trwać do 4 tygodni po zakończeniu terapii.

Wpływ induktora CYP3A4 – ryfampicyny – badano u zdrowych kobiet w okresie popomenopauzalnym. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z tabletką zawierającą walerynian estradiolu/dienogest prowadziło do istotnego obniżenia stężenia równowagowego oraz wpływu systemowego dienogestu i estradiolu. Wpływ systemowy dienogestu i estradiolu w stanie równowagi, mierzony jako AUC (0–24 godz.), zmniejszył się odpowiednio o 83% i 44%.

• Substancje o różnym wpływie na klirens hormonów płciowych.

Jednoczesne stosowanie dużych dawek hormonów płciowych z kombinacjami inhibitorów proteazy HIV oraz nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy w połączeniu z kombinacjami inhibitorów wirusa zapalenia wątroby C może zwiększyć lub zmniejszyć stężenie progestyn w osoczu. Łączny wpływ tych zmian może być klinicznie istotny w niektórych przypadkach.

• Substancje obniżające klirens hormonów płciowych ( inhibitory enzymów).

Dienogest jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A4.

Kliniczna istotność potencjalnych interakcji z inhibitorami enzymów pozostaje nieznana.

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 może zwiększać stężenia dienogestu w osoczu.

Jednoczesne stosowanie z silnym inhibitorem enzymu CYP3A4 – ketokonazolem – prowadziło do wzrostu AUC (0–24 godz.) dienogestu w stanie równowagi o 2,9 raza. Jednoczesne stosowanie z umiarkowanym inhibitorem erytromycyną prowadziło do wzrostu AUC (0–24 godz.) dienogestu w stanie równowagi o 1,6 raza.

Wpływ dienogestu na inne leki

Na podstawie badań in vitro mało prawdopodobne jest wystąpienie klinicznie istotnych interakcji dienogestu z innymi lekami, których metabolizm jest pośredniczony przez enzymy cytochromu P450.

Interakcje z produktami spożywczymi

Spożycie pokarmu o wysokiej zawartości tłuszczu nie wpływało na biodostępność dienogestu.

Badania laboratoryjne

Stosowanie progestagenów może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w szczególności na parametry biochemiczne wątroby, tarczycy, nerek i nadnerczy, poziom białek (nośników) w osoczu (np. GZK oraz frakcje lipidów/lipoprotein), parametry metabolizmu węglowodanów oraz wskaźniki krzepnięcia i fibrynolizy. Zmiany te zazwyczaj pozostają w granicach normy laboratoryjnej.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Ostrzeżenia.

Ponieważ Mitren to lek zawierający wyłącznie progestagen, uważa się, że szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leków zawierających progestageny odnoszą się również do tego leku, choć nie wszystkie ostrzeżenia i środki ostrożności oparte są na odpowiednich wynikach badań klinicznych tej konkretnej substancji.

W przypadku pogorszenia się lub pierwszego wystąpienia któregokolwiek z poniższych stanów/faktorów ryzyka należy indywidualnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem lub kontynuacją stosowania leku Mitren.

Krwawienia maciczne o ciężkim przebiegu

Krwiowanie maciczne, np. u kobiet z adenomyozą macicy lub mięśniakiem macicy, może nasilać się podczas stosowania dienogestu. Jeśli krwawienie jest nasilone i nie ustępuje przez dłuższy czas, może prowadzić do anemii (w niektórych przypadkach – ciężkiej). W takiej sytuacji należy rozważyć przerwanie przyjmowania leku.

Zmiana charakteru krwawień

Leczenie dienogestem wpływa na charakter krwawień miesięcznych u większości kobiet (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Zaburzenia krążenia

Zgodnie z danymi epidemiologicznymi istnieje związek między stosowaniem leków zawierających wyłącznie progestageny a zwiększeniem ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego lub zakrzepowego udaru mózgu. Ryzyko zdarzeń kardiologicznych i mózgowo-naczyniowych jest raczej związane z wiekiem, nadciśnieniem tętniczym i paleniem tytoniu. U kobiet z nadciśnieniem tętniczym ryzyko wystąpienia udaru mózgu nieco wzrasta podczas stosowania leków zawierających wyłącznie progestageny.

Niektóre badania wskazują na pewne, choć statystycznie niewielkie zwiększenie ryzyka wystąpienia żylnej tromboembolii (zakrzepica żył głębokich, zakrzembowa niedrożność tętnicy płucnej) związane ze stosowaniem leków zawierających wyłącznie progestageny. Uznawanymi ogólnie czynnikami zwiększającymi ryzyko żylnej tromboembolii (ŻTE) są: wywiad osobisty lub rodzinny (np. przypadki ŻTE u rodzeństwa lub rodziców w stosunkowo młodym wieku); starszy wiek; otyłość, długotrwała immobilizacja, radykalne zabiegi chirurgiczne lub urazy. W przypadku długotrwałej immobilizacji zaleca się przerwanie stosowania leku Mitren (przy planowanych operacjach – co najmniej 4 tygodnie przed ich przeprowadzeniem) i nie wznawianie przyjmowania leku wcześniej niż po upływie 2 tygodni od pełnej rehabilitacji.

Należy uwzględnić zwiększone ryzyko wystąpienia tromboembolii w okresie poporodowym.

W przypadku wystąpienia objawów chorób zakrzepowo-zatorowych żylnych lub tętniczych lub podejrzenia ich wystąpienia leczenie należy przerwać.

Nowotwory

Dane metaanalizy 54 badań epidemiologicznych wskazują na nieznaczne zwiększenie względnego ryzyka (WR = 1,24) wystąpienia raka piersi u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne (ŚA), głównie te zawierające estrogen-progestagen. To zwiększone ryzyko stopniowo znika w ciągu 10 lat po zakończeniu przyjmowania kombinowanych doustnych środków antykoncepcyjnych (KŚA). Ponieważ rak piersi u kobiet poniżej 40 roku życia występuje rzadko, wzrost liczby przypadków rozpoznania raka piersi u kobiet stosujących lub niedawno stosujących KŚA jest niewielki w odniesieniu do ogólnego ryzyka raka piersi. Istnieje takie samo ryzyko wykrycia raka piersi u kobiet przyjmujących leki zawierające wyłącznie progestageny lub KŚA. Dane dotyczące leków zawierających wyłącznie progestageny pochodzą jednak od znacznie mniejszej liczby kobiet stosujących te leki, więc są mniej przekonujące niż dane dotyczące KŚA. Wyniki tych badań nie dostarczają dowodów na istnienie związku przyczynowego. Zwiększone ryzyko może wynikać zarówno z wcześniejszej diagnostyki raka piersi u kobiet stosujących ŚA, jak i z działania biologicznego tych leków, lub z połączenia obu tych czynników. Zauważono tendencję, że rak piersi wykryty u kobiet, które kiedykolwiek stosowały ŚA, jest klinicznie mniej zaawansowany niż u tych, które nigdy nie stosowały ŚA.

W pojedynczych przypadkach u kobiet stosujących hormonalne substancje podobne do tej zawartej w leku Mitren obserwowano łagodne, a jeszcze rzadziej – złośliwe guzy wątroby, które w pojedynczych przypadkach prowadziły do zagrażającego życiu krwawienia wewnętrznej jamy brzusznej. W przypadku wystąpienia skarg na silny ból w okolicy nadbrzusza, powiększenie wątroby lub objawy krwawienia wewnętrznej jamy brzusznej w różnicowaniu należy uwzględnić możliwość istnienia guza wątroby u kobiet przyjmujących dienogest.

Osteoporoza. Zmiany gęstości mineralnej tkanki kostnej (GMTK)

Stosowanie dienogestu u nastolatek (12–18 lat) przez okres leczenia trwający 12 miesięcy wiązało się ze spadkiem średniej wartości GMTK w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L2–L4) o 1,2%. Po zakończeniu leczenia GMTK ponownie wzrastała u tych pacjentek.

Średnia względna zmiana GMTK od wartości wyjściowych do zakończenia leczenia wynosiła 1,2% w zakresie od -6% do 5% (95% CI: od -1,70 do -0,78, n = 103). Powtórne pomiar po 6 miesiącach od zakończenia leczenia w podgrupie z obniżonymi wartościami GMTK wykazał tendencję do regeneracji (średnia względna zmiana od wartości wyjściowych: -2,3% przy zakończeniu leczenia i -0,6% po 6 miesiącach od zakończenia leczenia, w zakresie od -9% do 6% (95% CI: od -1,20 do 0,06, n = 60)).

Zaburzenia gęstości mineralnej tkanki kostnej mają szczególne znaczenie u nastolatek i w wczesnym okresie dojrzewania płciowego, krytycznym okresie wzrostu kości. Nie wiadomo, czy obniżenie GMTK w tej populacji zmniejszy szczytową masę kostną i zwiększy ryzyko złamania kości w późniejszym wieku (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Dzieci”).

Przed rozpoczęciem leczenia lekarz powinien dokładnie rozważyć korzyści z zastosowania dienogestu i potencjalne ryzyko stosowania dla każdej indywidualnej nastolatki, biorąc pod uwagę również obecność istotnych czynników ryzyka osteoporozy.

Odpowiednie spożycie wapnia i witaminy D w diecie lub w formie suplementów odżywczych jest ważne dla zdrowia tkanki kostnej u kobiet we wszystkich grupach wiekowych.

Nie zaobserwowano obniżenia GMTK u dorosłych (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

U pacjentek z zwiększonym ryzykiem osteoporozy przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku ryzyka do korzyści, ponieważ podczas stosowania leku Mitren poziom endogennych estrogenów umiarkowanie obniża się (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Inne stany

Stan pacjentek z wywiadem depresji należy dokładnie monitorować i przerwać stosowanie leku w przypadku rozwoju wyraźnych objawów depresji.

Dienogest zazwyczaj nie wpływa na ciśnienie tętnicze u kobiet z normotensją. Jednak jeśli podczas stosowania leku Mitren wystąpi długotrwałe, klinicznie wyrażone nadciśnienie tętnicze, zaleca się jego odstawienie i leczenie nadciśnienia tętniczego.

W przypadku nawrotu żółtaczki cholestatycznej i/lub świądu, które występowały w czasie ciąży lub poprzedniego stosowania hormonów płciowych, stosowanie leku należy przerwać.

Dienogest może nieznacznie wpływać na oporność insulinową obwodową i tolerancję glukozy. Kobiety z cukrzycą, szczególnie z wywiadem cukrzycy ciężarnych, powinny być dokładnie badane podczas stosowania dienogestu.

Czasami może rozwijać się chloaza, szczególnie u kobiet z wywiadem chloazy ciężarnych. Kobiety skłonne do występowania chloazy powinny unikać bezpośredniego oddziaływania promieni słonecznych lub promieniowania ultrafioletowego podczas przyjmowania dienogestu.

Prawdopodobieństwo ciąży ektopowego u kobiet stosujących do antykoncepcji leki zawierające wyłącznie progestageny jest wyższe niż u kobiet stosujących KŚA. Dlatego dienogest należy przepisać kobietom z wywiadem ciąży ektopowego lub zaburzeń funkcji jajowodów tylko po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Podczas stosowania dienogestu może występować utrzymywanie się folikuli (często określane jako funkcjonalne torbiele jajników). Większość tych folikuli jest bezobjawowa, choć niektóre mogą towarzyszyć bólowi w okolicy miednicy.

Mitren nie jest stosowany w geriatrii.

Laktoza

Jedna tabletka leku Mitren zawiera 60,93 mg laktozy monohydrycznej. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi chorobami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktoazy lub zespolem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, którzy przestrzegają diety bezlaktozowej, powinni uwzględnić ilość tej substancji w tablecie leku Mitren.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania dienogestu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednią lub pośrednią toksyczność reprodukcyjną (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Mitren nie jest zalecany kobietom w ciąży, ponieważ nie ma potrzeby leczenia endometriozy w czasie ciąży.

Okres karmienia piersią

Leczenie dienogestem w czasie karmienia piersią nie jest zalecane. Nie wiadomo, czy dienogest przenika do mleka matki. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wskazują na przenikanie dienogestu do mleka matki. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu terapii dienogestem, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla dziecka i konieczność terapii dla kobiety.

Plodność

Na podstawie dostępnych danych można stwierdzić, że podczas leczenia dienogestem u większości pacjentek występuje hamowanie owulacji. Jednak lek Mitren nie jest środkiem antykoncepcyjnym.

Jeśli konieczna jest antykoncepcja, należy dodatkowo stosować nies hormonalną metodę zapobiegania ciąży (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Na podstawie dostępnych danych można stwierdzić, że cykl miesięczny powraca do normy w ciągu 2 miesięcy po zakończeniu leczenia dienogestem.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie zaobserwowano wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów u pacjentek przyjmujących leki zawierające dienogest.

Sposób stosowania i dawki.

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

Dawkowanie

Przyjmować 1 tabletę codziennie bez przerwy, w przybliżenie o tej samej porze, popijając niewielką ilością płynu. Tabletki można przyjmować niezależnie od spożycia posiłków.

Tabletki należy przyjmować regularnie, niezależnie od krwawienia menstruacyjnego. Natychmiast po zakończeniu tabletek z jednego opakowania należy rozpocząć przyjmowanie tabletek z następnego opakowania, bez przerwy w stosowaniu leku.

Leczenie można rozpocząć w dowolnym dniu cyklu menstruacyjnego.

Należy zaprzestać stosowania jakichkolwiek środków hormonalnych antykoncepcyjnych przed rozpoczęciem terapii lekiem Mitren. Jeśli konieczna jest antykoncepcja, należy dodatkowo stosować niemiejowy sposób zapobiegania ciąży (np. metodę barierową).

Pominięcie dawki leku

W przypadku pominięcia przyjęcia tabletki, wymiotów i/lub biegunki (które wystąpiły w ciągu 3–4 godzin po przyjęciu tabletki), skuteczność leku Mitren może ulec zmniejszeniu. W przypadku pominięcia przyjęcia jednej lub kilku tabletek, pierwszą tabletę należy przyjąć tak szybko, jak tylko kobieta o tym pamięta, a następną w zwyczajowym czasie. Tabletkę, która nie została wchłonięta z powodu wymiotów lub biegunki, należy zastąpić inną tabletką.

Stosowanie w specjalnych grupach pacjentek

Pacjentki w podeszłym wieku

Nie ma odpowiednich wskazań do stosowania leku Mitren u pacjentek tej grupy.

Niewydolność wątroby

Lek jest przeciwwskazany u pacjentek z ciężką chorobą wątroby w chwili obecnej lub w wywiadzie (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Niewydolność nerek

Nie ma danych wskazujących na potrzebę modyfikacji dawki u pacjentek z niewydolnością nerek.

Dzieci

Lek Mitren nie jest wskazany do stosowania u dzieci przed menarche.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dienogestu oceniano w niekontrolowanym badaniu trwającym 12 miesięcy u 111 pacjentek w wieku dorastającym (12–<18 lat) z klinicznie podejrzanym lub potwierdzonym endometriozą (patrz działy „Szczególne wskazania” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Skuteczność dienogestu wykazano w leczeniu endometriozy związanej z bólem miednicy u nastolatków (12–18 lat) z ogólnie korzystnym profilem bezpieczeństwa i tolerancji leku.

Stosowanie dienogestu u nastolatków przez okres leczenia trwający 12 miesięcy wiązało się ze spadkiem średniej wartości gęstości mineralnej kości (BMD) w odcinku lędźwiowym kręgosłupa o 1,2%. Po zakończeniu leczenia BMD ponownie wzrastała u tych pacjentek.

Zaburzenia gęstości mineralnej kości mają szczególne znaczenie w okresie dojrzewania i w wczesnym okresie dojrzewania płciowego, będącym krytycznym okresem wzrostu kości. Nie wiadomo, czy zmniejszenie BMD u tej populacji wpłynie na szczytową masę kostną i zwiększy ryzyko złamania kości w późniejszym wieku.

Dlatego lekarz powinien rozważyć korzyści ze stosowania dienogestu oraz potencjalne ryzyka związane z jego zastosowaniem dla każdego pojedynczego nastolatka (patrz działy „Właściwości farmakologiczne”, „Szczególne wskazania”).

Przedawkowanie.

Badania toksyczności ostrej przeprowadzone z dienogestem nie wskazywały na ryzyko wystąpienia ostrych reakcji niepożądanych w przypadku przypadkowego przyjęcia kilku dzienne dawek terapeutycznych. Nie istnieją żadne specyficzne antydoty. Dawkowanie 20–30 mg dienogestu na dobę (co jest 10–15 razy wyższe niż dawka w tablecie leku Mitren) przez ponad 24 tygodnie było bardzo dobrze tolerowane.

Efekty uboczne

Efekty uboczne opisano zgodnie z MedDRA [Medyczny Słownik Terminologii Używanej w Działalności Regulacyjnej].

Efekty uboczne najczęściej rozwijają się w pierwszych miesiącach stosowania dienogestu i zanikają w trakcie leczenia. Możliwe są zmiany charakteru krwawień, takie jak plamienie, krwawienia nieregularne lub amenoreę.

Zjawiska niepożądane, o których najczęściej zgłaszano podczas leczenia dienogestem, obejmują ból głowy (9,0 %), dyskomfort w gruczołach piersiowych (5,4 %), obniżony nastrój (5,1 %) i trądzik (5,1 %).

Ponadto leczenie dienogestem wpływa na charakter krwawień miesięcznych u większości kobiet. Charakter krwawień miesięcznych oceniano systematycznie, przy użyciu dzienników pacjentek, oraz analizowano metodą WHO w 90-dniowym okresie raportowania. W pierwszych 90 dniach terapii lekiem zaobserwowano następujące rodzaje krwawień: amenoreę (1,7 %), rzadkie krwawienia (27,2 %), częste krwawienia (13,4 %), krwawienia nieregularne (35,2 %), krwawienia długotrwałe (38,3 %), normalne krwawienie miesięczne, tj. nie należące do żadnej z poprzednich kategorii (19,7 %). W trakcie czwartego okresu raportowania zaobserwowano następujące rodzaje krwawień: amenoreę (28,2 %), rzadkie krwawienia (24,2 %), częste krwawienia (2,7 %), krwawienia nieregularne (21,5 %), krwawienia długotrwałe (4,0 %), normalne krwawienie miesięczne, tj. nie należące do żadnej z poprzednich kategorii (22,8 %). Zmiany charakteru krwawień miesięcznych rzadko zgłaszano jako efekty uboczne u pacjentek (patrz tabela efektów ubocznych).

Poniżej w tabeli wymieniono efekty uboczne zgłaszane podczas leczenia dienogestem oraz ich częstość. Częstość określono na podstawie połączonych danych czterech badań klinicznych z udziałem 332 pacjentek (100 %). W ramach każdej grupy działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającej się częstości.

Obserwowano również następujące działania niepożądane: utrzymywanie się pęcherzyków, zwiększone apetyt, reakcje nadwrażliwości.

Inne poważne działania niepożądane obserwowane podczas stosowania sterydowych hormonów płciowych – progestagenów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”) to: zaburzenia zakrzepowo-zatorowe żylne i tętnicze, nadciśnienie tętnicze, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, nowotwory gruczołów piersiowych, guzy wątroby, uczucie dyskomfortu w plecach, chloaza, żółtaczka cholestatyczna, osteoporoza, zmiany tolerancji glukozy lub wpływ na obwodową oporność na insulinę.

Obniżenie mineralnej gęstości tkanki kostnej

W przebiegu niekontrolowanego badania klinicznego z udziałem 111 pacjentek w wieku dorastającym (od 12 do <18 lat), które otrzymywały leczenie dienogestem, u 103 pacjentek mierzono gęstość mineralną kości (BMD). U około 72% uczestników badania zaobserwowano obniżenie BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa (L2–L4) po 12 miesiącach stosowania (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawieni reprezentanci powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego do Farmakonadzoru pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

28 tabletek w blisterze; 1 lub 3 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

LABORATORIOS LEON FARMA S.A.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby działalności.

Poligono Industrial Navatejera, ul. La Vallina s/n, Villaquilambre, 24193 Leon, Hiszpania / Poligono Industrial Navatejera, C/La Vallina s/n, Villaquilambre, 24193 Leon, Spain.