Митоксантрон "ебеве": подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МИТОКСАНТРОН «ЭБЕВЕ» (MITOXANTRON «EBEWE»)

Состав:

действующее вещество: митоксантрон;

1 мл концентрата содержит 2 мг митоксантрона (в виде митоксантрона гидрохлорида);

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия ацетат тригидрат, кислота уксусная ледяная, натрия сульфат безводный, кислота соляная разведенная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный синий раствор, без видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Антрациклины и родственные соединения. Код АТХ L01D B07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Митоксантрон — ДНК-реактивный агент, который встраивается в дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) путем образования водородных связей, вызывает разрывы сшивок и цепей.

Митоксантрон также препятствует функции рибонуклеиновой кислоты (РНК) и является мощным ингибитором топоизомеразы II — фермента, ответственного за раскручивание и восстановление повреждённой ДНК. Он оказывает цитотоксическое действие как на пролиферирующие, так и на непролиферирующие клетки человека, то есть его действие не зависит от фазы клеточного цикла и направлено как против быстро пролиферирующих, так и медленно растущих новообразований. Митоксантрон блокирует клеточный цикл на G2-фазе, что приводит к увеличению клеточной РНК и полиплоидии.

In vitro митоксантрон ингибирует пролиферацию B-клеток, T-клеток и макрофагов, нарушает презентацию антигена, а также секрецию гамма-интерферона, фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-2.

Фармакодинамические эффекты

Митоксантрон, синтетическое производное антрацендиона, является хорошо изученным цитотоксическим противоопухолевым средством. Его терапевтическая эффективность была продемонстрирована при лечении многих видов злокачественных новообразований. Иммуносупрессия является предполагаемым механизмом действия при рассеянном склерозе (РС).

Клиническая эффективность и безопасность

Лечение различных видов рака митоксантроном в дозах от 12 до 14 мг/м² было эффективным. Эту дозу применяют в 21-дневных циклах: для индукционной терапии при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) — в течение трёх дней подряд, для консолидационной терапии — в течение двух дней. Митоксантрон активен при применении как монотерапии, так и в комбинации с другими противоопухолевыми средствами или кортикостероидами.

Митоксантрон в комбинации с другими цитостатиками эффективен при лечении метастатического рака молочной железы, а также у пациентов, не отвечавших на адъювантную терапию по схеме, включавшей антрациклины.

Митоксантрон в комбинации с кортикостероидами улучшает контроль боли и качество жизни пациентов с распространённым кастрационно-резистентным раком предстательной железы, однако не оказывает влияния на общую выживаемость. В качестве первичной индукционной терапии митоксантрон в комбинации с цитарабином не уступает по эффективности комбинации с даунорубицином у взрослых пациентов с ранее не леченным ОМЛ. Митоксантрон в виде монотерапии или в комбинации с другими цитостатиками позволяет достичь объективного ответа у пациентов с несколькими формами неходжкинской лимфомы (НХЛ). Долгосрочная польза митоксантрона ограничена из-за развития резистентности опухоли, что в конечном итоге может привести к летальному исходу при использовании в качестве терапии последней линии.

Согласно результатам клинического исследования при высокоактивном воспалительном РС, применение митоксантрона в дозе 12 мг/м² каждые 3 месяца было более эффективным по сравнению с применением митоксантрона в дозе 5 мг/м² и плацебо. Было отмечено снижение неврологического ухудшения и частоты клинических рецидивов. В некоторых исследованиях при рассеянном склерозе диапазон эффективных кумулятивных доз варьировал от 36 до 120 мг/м². Разовые дозы находились в диапазоне от 5 до 12 мг/м², а интервалы между введениями — от одного раза в месяц до одного раза в 3 месяца. Кроме того, период времени, в течение которого вводили кумулятивную дозу, варьировался от 3 до 24 месяцев. Однако риск развития кардиотоксичности возрастает с увеличением кумулятивной дозы. Кумулятивная доза 72 мг/м² до сих пор считается эффективной и ассоциируется с менее выраженной кардиотоксичностью по сравнению с более высокими кумулятивными дозами. Таким образом, в течение жизни пациенты с РС не должны получать кумулятивную дозу, превышающую 72 мг/м².

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность у детей не установлены.

Фармакокинетика.

Всасывание

Фармакокинетику митоксантрона у пациентов после внутривенного введения однократной дозы можно охарактеризовать с помощью трёхкамерной модели. У пациентов, получавших дозы 15–90 мг/м², наблюдалась линейная зависимость между дозой и площадью под кривой концентрации (AUC). При ежедневном введении митоксантрона в течение 5 дней или однократном введении каждые 3 недели накопления действующего вещества в плазме не отмечалось.

Распределение

Митоксантрон широко распределяется в тканях: объём распределения в состоянии равновесия превышает 1000 л/м². Концентрации в плазме быстро снижаются в течение первых двух часов, после чего этот процесс замедляется. Митоксантрон на 78 % связывается с белками плазмы крови. Связанная фракция не зависит от концентрации и не подвержена влиянию фенитоина, доксорубицина, метотрексата, преднизона, преднизолона, гепарина или ацетилсалициловой кислоты. Митоксантрон не проникает через гематоэнцефалический барьер. Распределение в яичках относительно низкое.

Биотрансформация и выведение

Пути метаболизма митоксантрона не установлены. Митоксантрон медленно выводится с мочой и калом как в виде неизменённого активного вещества, так и в виде неактивных метаболитов. В исследованиях у человека только 10 % и 18 % дозы были обнаружены в моче и кале соответственно, как в виде активного вещества, так и в виде метаболита, в течение 5-дневного периода после введения препарата. Из материала, выделенного с мочой, 65 % приходилось на неизменённое активное вещество. Остальные 35 % составляли производные моно- и дикарбоновой кислоты и их глюкуронидные конъюгаты.

Большинство зарегистрированных значений периода полувыведения на этапе выведения находятся в диапазоне от 10 до 40 часов, однако некоторые авторы сообщали о значительно более длительных значениях — от 7 до 12 суток. Различия в оценках могут быть обусловлены наличием данных, полученных значительно позже введения дозы, а также чувствительностью методов анализа и интерпретации данных.

Особые популяции

У пациентов с нарушением функции печени клиренс митоксантрона может быть снижен. Значительных различий в фармакокинетике митоксантрона между пожилыми и более молодыми пациентами не выявлено. Влияние пола, расы и нарушения функции почек на фармакокинетику митоксантрона неизвестно.

Фармакокинетика митоксантрона в педиатрической популяции неизвестна.

Клинические характеристики.

Показания.

Метастатический рак молочной железы;
неходжкинские лимфомы;
острый миелоидный лейкоз у взрослых;
в комбинированной терапии индукции ремиссии при лечении бластного криза при хроническом миелолейкозе;
в комбинации с кортикостероидами для паллиативного (например, облегчение боли) лечения прогрессирующего гормон-резистентного рака предстательной железы;
для лечения пациентов с высокой активностью рецидивирующего рассеянного склероза, сопровождающегося быстрой утратой трудоспособности, при невозможности применения альтернативных терапевтических средств.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата, включая сульфиты, которые могут образовываться в процессе производства митоксантрона.
Применение митоксантрона противопоказано у женщин, кормящих грудью (см. разделы «Особенности применения», «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Митоксантрон нельзя использовать для лечения РС у беременных женщин (см. разделы «Особенности применения», «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особые меры безопасности.

Препарат следует применять в специализированном стационаре.

При работе с препаратом необходимо соблюдать общие правила безопасности при обращении с цитотоксическими веществами.

Необходимо использовать защитную одежду (одноразовые перчатки, маски, очки, халаты и колпаки или комбинезоны).

Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов митоксантрона на кожу, слизистые оболочки или в глаза. В случае попадания поражённое место немедленно промывают большим количеством воды.

При отборе препарата из флакона его следует держать пробкой вверх, поскольку при контакте раствора митоксантрона с пробкой возможно его распыление.

Беременному медицинскому персоналу запрещается работать с препаратом.

Рекомендуется следующая процедура очистки поверхностей в случае попадания на них растворов митоксантрона. Готовят 50 % водный раствор свежего концентрированного хлорной извести (с содержанием активного хлора примерно 10–13 %). Можно использовать коммерческие средства любых известных производителей, содержащие гипохлорит натрия или кальция. Полученным раствором хлорной извести смачивают кусок ткани и накладывают его на загрязнённый участок. Раствор митоксантрона можно считать дезактивированным после полного исчезновения синей окраски. Затем участок промывают водой и протирают сухой тканью. Все эти манипуляции необходимо выполнять в защитной одежде.

Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, контактировавшие с митоксантроном при приготовлении и введении растворов для инфузий и при уборке, необходимо уничтожать в соответствии с утверждённой процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, желательно путём высокотемпературного сжигания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При применении митоксантрона в сочетании с другими лекарственными средствами, подавляющими функцию костного мозга, миелотоксичность митоксантрона и/или других препаратов может усиливаться.

При комбинированном применении митоксантрона и других потенциально кардиотоксичных лекарственных средств (например, других антрациклинов) возрастает риск кардиотоксических эффектов.

Терапия ингибиторами топоизомеразы II, в частности митоксантроном, в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами и/или лучевой терапией ассоциируется с повышением риска развития острого миелогенного лейкоза (ОМЛ) или миелодиспластического синдрома (МДС).

Иммунизация в период лечения митоксантроном может быть неэффективной.

Особенности применения.

Лечение митоксантроном следует проводить под контролем врача-онколога при наличии средств клинического и лабораторного мониторинга состояния пациента во время и после лечения. При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила работы с цитотоксическими веществами.

Меры безопасности, которые следует принять до начала работы с лекарственным средством или его применения.

Митоксантрон «Эбеве» следует вводить медленно путем внутривенной инфузии. Митоксантрон «Эбеве» не предназначен для подкожных, внутримышечных и артериальных инъекций. После введения препарата в артерию сообщалось о случаях местной/регионарной невропатии, иногда необратимого характера. При возникновении экстравазации во время введения может произойти серьезное местное повреждение тканей. На сегодняшний день были зарегистрированы лишь отдельные случаи тяжелых местных реакций (некрозов), обусловленных экстравазацией.

Митоксантрон «Эбеве» нельзя применять интратекально. В результате интратекального введения возможно развитие серьезного повреждения с долгосрочными последствиями. Сообщалось о развитии после интратекальных инъекций невропатии и нейротоксичности со стороны центральной и периферической нервной системы. Указанные сообщения включали случаи эпилептических припадков, приводивших к коме и тяжелым неврологическим последствиям, а также параличу, сопровождавшемуся дисфункцией кишечника и мочевого пузыря.

Сердечная функция

Миокардиальная токсичность, которая проявляется в своей наиболее тяжелой форме — потенциально необратимой и летальной застойной сердечной недостаточности (ЗСН), может возникнуть в процессе терапии митоксантроном или через несколько месяцев или лет после прекращения лечения. Этот риск возрастает с увеличением суммарной дозы. У пациентов с раком, получавших суммарные дозы 140 мг/м² площади тела в виде монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами, совокупный показатель вероятности развития клинической ЗСН составил 2,6 %. В сопоставимых онкологических исследованиях общий совокупный показатель вероятности умеренного или тяжелого снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) при этой дозе составил 13 %.

Активное или латентное сердечно-сосудистое заболевание, предшествующее или сопутствующее применение лучевой терапии в области средостения/перикарда, предшествующее лечение другими антрациклинами или антрацендионами или применение других кардиотоксичных лекарственных средств может увеличить риск развития токсических эффектов для сердца. Перед введением начальной дозы митоксантрона пациентам с раком рекомендуется оценка ФВЛЖ с помощью эхокардиографии или радиоизотопной вентрикулографии (MUGA). Во время лечения пациентов с раком следует тщательно контролировать сердечную функцию. Рекомендуется проводить оценку ФВЛЖ через регулярные промежутки времени и/или при появлении признаков или симптомов ЗСН. Кардиотоксичность может возникнуть в любой момент лечения митоксантроном, при этом риск возрастает с увеличением суммарной дозы. Токсические эффекты для сердца при применении митоксантрона могут возникнуть при более низкой суммарной дозе, независимо от наличия факторов риска для сердца.

Из-за возможной опасности развития сердечных эффектов у пациентов, ранее получавших даунорубицин или доксорубицин, соотношение пользы и риска следует определить до начала терапии митоксантроном.

В отдельных случаях у пациентов, проходящих курс лечения митоксантроном в связи с ОМЛ, может развиться острая ЗСН.

Подобные сообщения поступали также о пациентах с рассеянным склерозом, получавших митоксантрон. Кроме того, у пациентов с рассеянным склерозом, проходящих курс лечения митоксантроном, могут возникнуть функциональные сердечные изменения. Следовательно, у таких пациентов рекомендуется оценка ФВЛЖ с помощью эхокардиографии или радиоизотопной вентрикулографии (MUGA) перед введением начальной дозы митоксантрона, перед введением каждой дозы, а также в течение как минимум 5 лет после завершения терапии. Кардиотоксичность может возникнуть в любой момент лечения митоксантроном, при этом риск возрастает с увеличением суммарной дозы. Токсические эффекты для сердца при применении митоксантрона могут возникнуть при более низкой суммарной дозе, независимо от наличия факторов риска для сердца. Обычно в течение жизни пациенты с РС не должны получить суммарную дозу, превышающую 72 мг/м² площади поверхности тела. Обычно митоксантрон нельзя назначать пациентам с РС с ФВЛЖ < 50 % или клинически значимым снижением ФВЛЖ.

Подавление функции костного мозга

Лечение с применением митоксантрона должно проводиться в условиях тщательного частого мониторинга гематологических и химических лабораторных показателей, а также постоянного наблюдения за пациентами. Необходимо провести клинический анализ крови, включая тромбоциты, до введения начальной дозы митоксантрона, за 10 дней до введения, после введения и перед каждой последующей инфузией, а также в случае появления признаков и симптомов инфекции. Пациентов следует проинформировать о рисках, симптомах и признаках острого лейкоза и напомнить о необходимости обращения к врачу при возникновении любых подобных симптомов.

У пациентов с плохим общим состоянием или у тех, кто ранее получал курс химиотерапии и/или лучевой терапии, миелосупрессия может протекать более тяжело и длительно.

За исключением случаев лечения ОМЛ, митоксантрон обычно не следует назначать пациентам с базовым количеством нейтрофилов менее 1500 клеток/мм³. С целью мониторинга подавления функции костного мозга, в первую очередь нейтропении, которая может протекать тяжело и привести к инфекции, рекомендуется часто выполнять анализ клеток периферической крови у всех пациентов, получающих митоксантрон.

Если митоксантрон применяют в высоких дозах (> 14 мг/м²/сут в течение 3 суток), например, при лечении лейкоза, может возникнуть миелосупрессия тяжелой степени.

Особое внимание следует уделить обеспечению полного восстановления гематологической картины перед проведением консолидирующей терапии (если применяется такое лечение), а также тщательному мониторингу пациентов на этом этапе лечения. В любой дозе митоксантрон может вызывать миелосупрессию.

Вторичный ОМЛ и МДС

Применение ингибиторов топоизомеразы II, включая гидрохлорид митоксантрона, в виде монотерапии или в сочетании с другими противоопухолевыми средствами и/или лучевой терапией ассоциируется с развитием ОМЛ или МДС. Из-за риска развития вторичных злокачественных новообразований соотношение пользы и риска следует определить до начала терапии митоксантроном.

Применение после лечения РС другими препаратами

Безопасность и эффективность митоксантрона после терапии натализумабом, финголимодом, алемтузумабом, диметилфумаратом или терифлуномидом не изучались.

Неметастатический рак молочной железы

При отсутствии достаточных данных об эффективности применения митоксантрона как компонента адъювантной терапии рака молочной железы и с учетом повышенного риска развития лейкоза митоксантрон следует применять только для лечения метастатического рака молочной железы.

Инфекции

Пациенты, получающие такие иммуносупрессанты, как митоксантрон, имеют сниженную иммунологическую реакцию на инфекции. Системные инфекции следует лечить одновременно с началом терапии митоксантроном или непосредственно перед ней.

Вакцинация

Иммунизация живыми вирусными вакцинами (например, вакцинация против желтой лихорадки) повышает риск развития инфекции и других нежелательных реакций, таких как гангренозная вакцинация и генерализованная вакцинация, у пациентов с иммунодефицитом, наблюдающимся при применении митоксантрона. Следовательно, вводить живые вирусные вакцины в процессе лечения не следует. Рекомендуется с осторожностью применять живые вирусные вакцины после завершения химиотерапии и проводить вакцинацию не ранее чем через 3 месяца после последней дозы химиотерапии.

Контрацепция у мужчин и женщин

Митоксантрон является генотоксичным и считается потенциальным тератогеном для человека. Поэтому в процессе лечения мужчинам следует рекомендовать не планировать зачатие ребенка и использовать средства контрацепции во время терапии и по крайней мере в течение 6 месяцев после ее завершения. Женщины детородного возраста должны получить отрицательный результат теста на беременность до введения каждой дозы, а также использовать эффективные средства контрацепции во время терапии и по крайней мере в течение 4 месяцев после ее завершения.

Период грудного вскармливания

Митоксантрон обнаруживается в грудном молоке в течение одного месяца после введения последней дозы. Из-за возможности возникновения серьезных нежелательных реакций у младенцев грудное вскармливание при применении митоксантрона противопоказано и должно быть прекращено до начала лечения.

Фертильность

Женщинам детородного возраста следует сообщить о повышенном риске временной или постоянной аменореи.

Мутагенность и канцерогенность

Установлено, что митоксантрон является мутагенным в тест-системах бактерий и млекопитающих, а также у крыс in vivo. Активное вещество было канцерогеном в экспериментальных моделях животных при дозах, ниже предложенной клинической дозы. Следовательно, митоксантрон обладает канцерогенным потенциалом у человека.

Синдром лизиса опухолевых клеток

При лечении митоксантроном были зарегистрированы случаи синдрома лизиса опухолевых клеток. Следует регулярно контролировать уровни мочевой кислоты, электролитов и мочевины.

Изменение цвета мочи и других тканей

Митоксантрон может изменить цвет мочи на сине-зеленый в течение 24 часов после введения, поэтому пациентов следует предупредить о такой возможности. Кроме того, может наблюдаться синее окрашивание склеры глазного яблока, кожи и ногтей.

Содержание натрия в ампуле:

10 мг/5 мл: 0,739 ммоль (17,10 мг) натрия.

20 мг/10 мл: 1,478 ммоль (34,14 мг) натрия.

Следует учитывать этот факт при применении у пациентов, соблюдающих питание с пониженным содержанием натрия.

Препарат Митоксантрон «Эбеве» является физически и химически стабильным в течение 28 суток после первого вскрытия упаковки при хранении в морозильной камере, холодильнике или при комнатной температуре в защищенном или незащищенном от света месте.

Растворы для инфузий с концентрацией митоксантрона 0,3 мг/мл и 0,5 мг/мл, приготовленные путем разведения препарата 0,9 % раствором хлорида натрия, являются физически и химически стабильными в течение 28 суток при хранении при температуре 2–8 °C в защищенном от света месте или при комнатной температуре (20–25 °C) в защищенном или незащищенном от света месте.

Растворы для инфузий с концентрацией митоксантрона 0,3 мг/мл и 0,5 мг/мл, приготовленные путем разведения препарата 5 % раствором глюкозы, являются физически и химически стабильными в течение 28 суток при хранении при температуре 2–8 °C в защищенном от света месте и в течение 7 суток при хранении при комнатной температуре (20–25 °C) в защищенном или незащищенном от света месте.

С микробиологической точки зрения препарат следует применять сразу после вскрытия упаковки, а раствор для инфузий — сразу после приготовления. Если препарат или раствор для инфузий не использованы немедленно, за длительностью и условиями их хранения должен следить медицинский персонал. Обычно срок хранения не должен превышать 24 часа при комнатной температуре (20–25 °C), если только все манипуляции не проводились в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Контрацепция у мужчин и женщин

Митоксантрон является генотоксичным и считается потенциальным тератогеном для человека. Поэтому в процессе лечения мужчинам следует рекомендовать не планировать зачатие ребенка и использовать средства контрацепции во время терапии и по крайней мере в течение 6 месяцев после ее завершения. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать беременности, кроме того, они должны получить отрицательный результат теста на беременность до введения каждой дозы, а также использовать эффективные средства контрацепции во время терапии и по крайней мере в течение 4 месяцев после ее завершения.

Беременность

Данные о применении митоксантрона у беременных женщин очень ограничены. В исследованиях на животных при дозах ниже экспозиции у человека митоксантрон не продемонстрировал тератогенности, но вызывал репродуктивную токсичность. Митоксантрон считается потенциальным тератогеном для человека из-за своего механизма действия и влияния на внутриутробное развитие, продемонстрированного сходными средствами. По этой причине применение митоксантрона противопоказано для лечения рассеянного склероза у беременных женщин. При применении для лечения по другим показаниям митоксантрон не следует назначать в период беременности, особенно в течение первого триместра. В каждом отдельном случае следует взвесить пользу от терапии по сравнению с возможным риском для плода. Если это лекарственное средство применяется в период беременности или если пациентка забеременела во время лечения митоксантроном, необходимо проинформировать пациентку о потенциальном риске для плода и обеспечить генетическую консультацию.

Период грудного вскармливания

Митоксантрон экскретируется в грудное молоко и обнаруживается в нем в течение одного месяца после введения последней дозы. Из-за возможности возникновения серьезных нежелательных реакций у младенцев грудное вскармливание при применении митоксантрона противопоказано и должно быть прекращено до начала лечения.

Фертильность

Женщины, получающие лечение с применением митоксантрона, находятся в группе повышенного риска временной или постоянной аменореи, поэтому перед началом терапии следует рассмотреть возможность консервации половых клеток. Данных о влиянии на фертильность мужчин нет, однако у животных наблюдались трубчатая атрофия яичек и снижение количества сперматозоидов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Митоксантрон оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. После введения митоксантрона могут возникнуть спутанность сознания и утомление.

Способ применения и дозы.

Лечение с применением митоксантрона должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксических химиотерапевтических средств.

Метастатический рак молочной железы, неходжкинская лимфома (НХЛ):

Монохимиотерапия

Рекомендуемая начальная доза митоксантрона в виде монохимиотерапии составляет 14 мг/м² площади поверхности тела путем однократной внутривенной инфузии, которую можно повторять каждые 21 сутки. При лечении пациентов со сниженными резервами костного мозга (например, вследствие предыдущей химиотерапии или плохого общего состояния) начальную дозу рекомендуется снизить до 12 мг/м² или ниже.

Последующие дозы и время их введения определяют в зависимости от степени и продолжительности миелосупрессии. При проведении последующих курсов терапии, как правило, можно повторить введение предыдущей дозы, если через 21 день количество лейкоцитов и тромбоцитов вернулось к нормальным уровням. В таблице ниже приведены рекомендации по коррекции доз при лечении метастатического рака молочной железы и неходжкинской лимфомы в зависимости от наименьшего количества лейкоцитов и тромбоцитов (которое обычно наблюдается примерно через 10 дней после применения препарата).

Наименьшее количество лейкоцитов и тромбоцитов	Время до нормализации показателей	Последующее применение
Если наименьшее количество лейкоцитов > 1 500 в мкл, а наименьшее количество тромбоцитов > 50 000 в мкл	Нормализация показателей < 21 дня	Повторить введение предыдущей дозы
Если наименьшее количество лейкоцитов > 1 500 в мкл, а наименьшее количество тромбоцитов > 50 000 в мкл	Нормализация показателей > 21 дня	Отложить применение до нормализации показателей, после чего повторить введение предыдущей дозы.
Если наименьшее количество лейкоцитов < 1 500 в мкл или наименьшее количество тромбоцитов < 50 000 в мкл	Любое время	После нормализации показателей уменьшить дозу на 2 мг/м².
Если наименьшее количество лейкоцитов < 1 000 в мкл или наименьшее количество тромбоцитов < 25 000 в мкл	Любое время	После нормализации показателей уменьшить дозу на 4 мг/м².

Комбинированная терапия

Митоксантрон применяется в рамках комбинированной терапии. При метастатическом раке молочной железы свою эффективность подтвердили комбинации митоксантрона с другими цитотоксиками, включая циклофосфамид и 5-фторурацил или метотрексат и митомицин С.

Кроме того, митоксантрон применяется в различных комбинациях для лечения НХЛ, однако, на данный момент эти данные ограничены, поэтому конкретные схемы рекомендовать невозможно.

Применение митоксантрона как составной части комбинированной терапии в начальной дозе от 7–8 до 10–12 мг/м² в зависимости от комбинации и частоты применения подтвердило свою эффективность.

При применении митоксантрона в комбинации с другими миелосупрессивными средствами следует уменьшить его начальную дозу на 2–4 мг/м² площади поверхности тела по сравнению с рекомендованной дозой при монотерапии. Как указано в таблице выше, последующие дозы зависят от степени и продолжительности миелосупрессии.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ):

Монотерапия при рецидиве

Рекомендуемая доза для индукции ремиссии составляет 12 мг/м² площади поверхности тела в виде однократной внутривенной дозы ежедневно в течение 5 дней подряд (всего 60 мг/м²). В клинических исследованиях, в которых применялись дозы 12 мг/м² ежедневно в течение 5 дней, пациенты достигали полной ремиссии после первого курса индукции.

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза для индукции составляет 12 мг/м² митоксантрона ежедневно в дни 1–3 путем внутривенной инфузии и 100 мг/м² цитарабина в течение 7 дней путем непрерывной 24-часовой инфузии в дни 1–7.

Большинство случаев полной ремиссии было зарегистрировано после начального курса индукционной терапии. В случае неполного противоопухолевого ответа можно начать второй курс индукции с применением митоксантрона в течение 2 дней и цитарабина в течение 5 дней, используя те же ежедневные уровни дозирования. Если во время первого курса индукции наблюдается тяжелая или угрожающая жизни негематологическая токсичность, второй курс индукции следует отложить до исчезновения токсических эффектов.

Консолидирующая терапия, использовавшаяся в двух крупных рандомизированных многоцентровых исследованиях, включала митоксантрон в дозе 12 мг/м² путем внутривенной инфузии ежедневно в дни 1 и 2 и цитарабин в дозе 100 мг/м² в течение 5 дней путем непрерывной 24-часовой инфузии в дни 1–5. Первый курс проводился примерно через 6 недель после последнего курса индукции, второй — обычно через 4 недели после первого.

Однократный курс митоксантрона в дозе 6 мг/м² путем внутривенной струйной инфузии, этопозида в дозе 80 мг/м² внутривенно в течение 1 часа и цитарабина (Ara-C) в дозе 1 г/м² внутривенно в течение 6 часов ежедневно в течение 6 дней (MEC) продемонстрировал противоопухолевую активность как спасительное лечение при рефрактерном ОМЛ.

Лечение бластной кризы при (хроническом) миелоидном лейкозе:

Применение однократной дозы при рецидиве

Рекомендуемая доза при рецидиве составляет от 10 до 12 мг/м² площади поверхности тела в виде однократной внутривенной дозы ежедневно в течение 5 дней подряд (всего 50–60 мг/м²).

Распространенный кастрационно-резистентный рак предстательной железы:

По данным двух испытаний применения схемы митоксантрон плюс кортикостероиды по сравнению с применением кортикостероидов как монотерапии, рекомендуемая доза митоксантрона составляет от 12 до 14 мг/м² путем короткой внутривенной инфузии каждые 21 сутки в комбинации с низкими пероральными дозами кортикостероидов.

У пациентов с раком, получавших суммарные дозы 140 мг/м² как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами, суммарный показатель вероятности развития клинической ХСН составляет 2,6 %. По этой причине пациенты должны находиться под постоянным наблюдением на предмет появления признаков токсических эффектов для сердца и проходить опрос на предмет симптомов сердечной недостаточности до начала и в процессе лечения.

Рассеянный склероз (РС):

Лечение с применением митоксантрона необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксических химиотерапевтических средств для лечения РС.

Такое лечение следует назначать после оценки соотношения польза-риск, особенно в контексте гематологических и сердечных рисков.

Не следует начинать лечение у пациентов, ранее получавших митоксантрон.

Рекомендуемая доза митоксантрона обычно составляет 12 мг/м² площади поверхности тела в виде короткой (примерно 5–15 минут) внутривенной инфузии, которую можно повторять каждые 1–3 месяца. Максимальная суммарная доза, полученная в течение жизни, не должна превышать 72 мг/м².

Если митоксантрон применяется повторно, корректировка дозы должна основываться на степени и продолжительности подавления функции костного мозга.

Лейкоцитарная формула в течение 21 дня после инфузии митоксантрона

Признаки и симптомы инфекции и лейкоцитарная формула 3-й степени по классификации ВОЗ: следующая доза должна составлять 10 мг/м².

Признаки и симптомы инфекции и лейкоцитарная формула 4-й степени по ВОЗ: следующая доза должна составлять 8 мг/м².

Лейкоцитарная формула за 7 дней до инфузии митоксантрона

Признаки и симптомы инфекции и лейкоцитарная формула 1-й степени по ВОЗ: следующая доза должна составлять 9 мг/м².

Признаки и симптомы инфекции и лейкоцитарная формула 2-й степени по ВОЗ: следующая доза должна составлять 6 мг/м².

Признаки и симптомы инфекции и лейкоцитарная формула 3–4-й степени по ВОЗ: прекращение лечения.

В случае возникновения негематологических токсических эффектов 2–3 степени по классификации ВОЗ следующая доза должна составлять 10 мг/м², при возникновении негематологических токсических эффектов 4-й степени лечение следует прекратить.

Особые популяции:

Пожилые люди

Учитывая повышенную частоту нарушения функции печени или почек, сердечной функции, сопутствующих заболеваний или одновременного лечения другими лекарственными средствами, в большинстве случаев применение препарата у пожилых пациентов следует начинать с нижнего предела диапазона дозирования.

Нарушение функции почек

Безопасность митоксантрона у пациентов с нарушением функции почек не установлена. Митоксантрон следует применять с осторожностью.

Нарушение функции печени

Безопасность митоксантрона у пациентов с печеночной недостаточностью не установлена. Пациенты с нарушением функции печени могут нуждаться в корректировке дозы, поскольку клиренс митоксантрона снижается при нарушении функции печени. На данный момент отсутствуют адекватные данные, чтобы дать рекомендации по корректировке дозы. Результаты лабораторных измерений не могут быть предикторами клиренса активного вещества и корректировки дозы.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность у детей не установлены. Соответствующий опыт применения митоксантрона в педиатрической популяции отсутствует.

Способ применения

Только для внутривенного введения. Митоксантрон «ЭБЕВЕ» следует медленно вводить путем внутривенной инфузии изотонического физиологического раствора или 5 %-го раствора глюкозы в течение не менее 3–5 минут. Рекомендуется вводить препарат в крупную вену. По возможности следует избегать вен над суставами или в конечностях с нарушением оттока венозной крови или лимфы.

Кроме того, Митоксантрон «ЭБЕВЕ» следует вводить в виде короткой инфузии (от 15 до 30 минут) после разведения в 50–100 мл изотонического физиологического раствора или 5 %-го раствора глюкозы.

Нельзя вводить Митоксантрон «ЭБЕВЕ» подкожно, внутримышечно или внутрьартериально. В случае появления экстравазации во время введения может произойти серьезное местное повреждение тканей. Кроме того, нельзя вводить препарат путем внутриректальной инъекции.

При появлении любых признаков или симптомов экстравазации, включая жжение, боль, зуд, эритему, отек, синюшность или язву, следует немедленно прекратить введение препарата.

Дети.

Лечение детей с применением митоксантрона не рекомендуется. Безопасность и эффективность не установлены.

Передозировка.

Специфического антидота для митоксантрона не существует. Были зарегистрированы случаи случайной передозировки. Четыре пациента, получавшие дозы от 140 до 180 мг/м² в виде однократной струйной инъекции, умерли в результате тяжелой лейкопении с инфекцией. В течение длительных периодов тяжелой миелосупрессии может потребоваться гематологическая поддержка и антимикробная терапия.

Хотя применение препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не изучалось, митоксантрон в значительной степени связывается с тканями, поэтому маловероятно, что терапевтический эффект или токсичность будут уменьшены применением перитонеального диализа или гемодиализа.

В зависимости от дозы и физического состояния пациента могут наблюдаться гематологические, желудочно-кишечные, печеночные и почечные токсические эффекты. В случаях передозировки необходимо тщательно контролировать состояние пациентов. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Побочные реакции.

Наиболее серьезными побочными эффектами лечения митоксантроном являются миокардиальная токсичность и миелосупрессия. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты лечения митоксантроном (наблюдаемые более чем у 1 пациента из 10) включают анемию, лейкопению, нейтропению, инфекции, аменорею, алопецию, тошноту и рвоту.

Перечень нежелательных реакций (в виде таблицы)

Таблица, приведённая ниже, основана на данных о безопасности, полученных из клинических исследований и спонтанных сообщений при применении для лечения рака, а также из клинических исследований, пострегистрационных исследований безопасности и спонтанных сообщений по пациентам, получающим лечение по поводу РС. Нежелательные реакции сгруппированы по частоте согласно следующим условным обозначениям: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 — < 1/100), редко (≥ 1/10 000 — < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (частоту невозможно установить по имеющимся данным).

Частота	Рак	Рассеянный склероз
Инфекции и инвазии
Очень часто	Инфекция (включая летальные исходы)	Инфекция (включая летальные исходы) Инфекция мочевыводящих путей Инфекция верхних дыхательных путей
Нечасто	Инфекция мочевыводящих путей Инфекция верхних дыхательных путей Сепсис Оппортунистические инфекции	Пневмония Сепсис Оппортунистические инфекции
Редко	Пневмония
Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы)
Нечасто	ГМЛ, МДС, острый лейкоз	ГМЛ, МДС, острый лейкоз
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто	Анемия Нейтропения Лейкопения
Часто	Тромбоцитопения Гранулоцитопения	Анемия Лейкопения Гранулоцитопения Патологическое количество лейкоцитов
Нечасто	Миелосупрессия Недостаточность костного мозга Патологическое количество лейкоцитов	Недостаточность костного мозга Миелосупрессия Тромбоцитопения Нейтропения
Со стороны иммунной системы
Нечасто	Анафилаксия/анафилактоидные реакции (включая шок)	Анафилаксия/анафилактоидные реакции (включая шок)
Со стороны обмена веществ и питания
Часто	Анорексия
Нечасто	Колебания массы тела Синдром лизиса опухолевых клеток*	Анорексия Колебания массы тела
* Острый Т- и В-клеточный лимфобластный лейкоз и НХЛ чаще всего ассоциируются с СЛО
Со стороны нервной системы
Часто	Сонливость, неврит, судороги	Головная боль, неврит, судороги
Нечасто	Тревожность Спутанность сознания Головная боль Парестезия	Тревожность Спутанность сознания Сонливость
Со стороны органов зрения
Нечасто	Изменение цвета склеры	Изменение цвета склеры
Частота неизвестна:	Конъюнктивит	Конъюнктивит
Со стороны сердца
Часто	Хроническая сердечная недостаточность Инфаркт миокарда (включая летальные случаи)	Аритмия Отклонения в результатах электрокардиографии Снижение фракции выброса левого желудочка
Нечасто	Аритмия Синусовая брадикардия Отклонения в результатах электрокардиографии Снижение ФВЛЖ	Хроническая сердечная недостаточность Кардиомиопатия Синусовая брадикардия Инфаркт миокарда (включая летальные случаи)
Редко	Кардиомиопатия
Со стороны сосудов
Нечасто	Синяки Кровоизлияние Гипотензия	Синяки Кровоизлияние Гипотензия
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто	Одышка, ринит	Ринит
Нечасто		Одышка
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Тошнота, рвота, нарушения вкуса	Тошнота, нарушения вкуса
Часто	Запор Диарея Стоматит	Запор Диарея Стоматит Рвота
Нечасто	Боль в желудке Желудочно-кишечное кровотечение Воспаление слизистых оболочек Панкреатит	Боль в желудке Желудочно-кишечное кровотечение Воспаление слизистых оболочек Панкреатит
Со стороны гепатобилиарной системы
Часто		Повышение уровней аспартатаминотрансферазы
Нечасто	Гепатотоксичность Повышение уровней аспартатаминотрансферазы	Гепатотоксичность
Со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто	Алопеция	Алопеция
Нечасто	Эритема Поражение ногтей Высыпания Изменение цвета кожи Некроз кожи (после экстравазации)	Поражение ногтей Высыпания Изменение цвета кожи Некроз кожи (после экстравазации)
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто	Повышение уровня креатинина в сыворотке Повышение уровней азота мочевины в крови Токсическая нефропатия Изменение цвета мочи	Повышение уровня креатинина в сыворотке Повышение уровней азота мочевины в крови Токсическая нефропатия Изменение цвета мочи
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы
Очень часто		Аменорея*
Нечасто	Аменорея
Частота неизвестна	нарушение сперматогенеза	нарушение сперматогенеза
* Аменорея может быть продолжительной и совпадать с наступлением преждевременной менопаузы
Общие расстройства и реакции в месте введения
Часто	Астения Усталость Пирексия
Нечасто	Отек Экстравазация* Дисгевзия	Астения Усталость Отек Пирексия Экстравазация* Внезапный летальный исход**
* Сообщалось об экстравазации в месте инфузии, которая могла привести к возникновению эритемы, отека, боли, жжения и/или изменению цвета кожи на синий. Экстравазация может вызвать некроз кожи с последующей необходимостью санации и пересадки кожи. Кроме того, в месте инфузии отмечался флебит. ** Причинная связь с применением митоксантрона неизвестна.

Общие эффекты и местные реакции.

Частые. Утомляемость, отеки.

Нечастые. Аллергические реакции (в частности, экзантема, одышка, артериальная гипотензия, анафилактические/анафилактоидные реакции), слабость, озноб.

Редкие. Местные реакции в месте экстравазации (эритема, отек, боль, ощущение жжения, посинение кожи, некроз); флебит, изменение массы тела, слабость.

Единичные. Анафилактический шок.

Инфекции и инвазии.

Частота неизвестна. Оппортунистические инфекции, угрожающие жизни инфекции, инфекции кожи, иммуносупрессия.

Травмы, отравления и осложнения процедур.

Частота неизвестна. Пятна синего цвета.

Описание выделенных нежелательных реакций

Миокардиальная токсичность, которая в наиболее тяжелой форме проявляется потенциально необратимой и летальной сердечной недостаточностью, может развиваться во время терапии митоксантроном или через несколько месяцев или лет после прекращения лечения. Риск усиливается с увеличением суммарной дозы. В клинических исследованиях у пациентов с раком, получавших суммарные дозы 140 мг/м² в виде монотерапии или в комбинации с другими цитостатиками, общая вероятность развития клинической застойной сердечной недостаточности составила 2,6 %.

Миелосупрессия является дозолимитирующим нежелательным эффектом митоксантрона. Наиболее выраженная и продолжительная миелосупрессия наблюдается у пациентов, ранее получавших химиотерапию или лучевую терапию. В клиническом исследовании у пациентов с острым лейкозом значительная миелосупрессия наблюдалась у всех пациентов, получавших митоксантрон. Среди 80 зарегистрированных пациентов медианные значения минимального количества лейкоцитов и тромбоцитов составляли 400/мкл (4 степень по ВОЗ) и 9500/мкл (4 степень по ВОЗ) соответственно. При остром лейкозе трудно оценить гематологическую токсичность, поскольку значения обычных показателей угнетения функции костного мозга, такие как количество лейкоцитов и тромбоцитов, искажены из-за замещения костного мозга лейкозными клетками.

Пациенты с РС

Гематологическая токсичность

Нейтропения может развиться после любого введения препарата. Обычно такая нейтропения носит временный характер, при этом минимальное количество лейкоцитов наблюдается на 10-й день после инфузии, а нормализация показателя происходит к 20-му дню. Кроме того, может развиваться обратимая тромбоцитопения. Необходимо регулярно контролировать гематологические показатели.

Имеются сообщения о летальных случаях ГМЛ.

Кардиотоксичность

Зарегистрированы случаи отклонений в результатах ЭКГ. Также отмечались случаи СН со значением ФВЛЖ < 50 %.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Специальные условия хранения не требуются. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Не допускается смешивание митоксантрона с гепарином в одном инфузионном флаконе, поскольку при этом может образовываться осадок.

Митоксантрон «Эбеве» не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном флаконе.

Упаковка.

По 5 мл (10 мг) или 10 мл (20 мг) в флаконе; по 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению в коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ФАРЕВА Унтерах ГмбХ

или

ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия