Mitoxantrona "Ebewe"

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MITOXRANTRONA «EBEWE» (MITOXANTRONE «EBEWE»)

Composición:

Principio activo: mitoxantrona;

1 ml de concentrado contiene 2 mg de mitoxantrona (en forma de hidrocloruro de mitoxantrona);

Sustancias auxiliares: cloruro de sodio, acetato de sodio trihidrato, ácido acético glacial, sulfato de sodio anhidro, ácido clorhídrico diluido, agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físicas y químicas principales: solución azul transparente, sin partículas visibles.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Antraciclinas y compuestos afines. Código ATC L01D B07.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Mitoxantrona es un agente reactivo con el ADN que se intercala en el ácido desoxirribonucleico (ADN) mediante la formación de enlaces de hidrógeno, provocando roturas de puentes y de cadenas.

Mitoxantrona también interfiere con la función del ácido ribonucleico (ARN) y es un potente inhibidor de la topoisomerasa II, una enzima responsable del desenrollamiento y reparación del ADN dañado. Ejerce un efecto citotóxico tanto sobre células proliferantes como no proliferantes humanas, es decir, su acción no depende de la fase del ciclo celular, actuando contra tumores de crecimiento rápido y lento. Mitoxantrona bloquea el ciclo celular en la fase G2, lo que conduce al aumento del ARN celular y a la poliploidía.

In vitro, mitoxantrona inhibe la proliferación de células B, células T y macrófagos, y altera la presentación de antígenos, así como la secreción de interferón gamma, factor de necrosis tumoral alfa e interleucina-2.

Efectos farmacodinámicos

Mitoxantrona, un derivado sintético del antracenediono, es un agente antineoplásico citotóxico bien caracterizado. Su eficacia terapéutica ha sido demostrada en numerosos casos de tratamiento de neoplasias malignas. La inmunosupresión es un mecanismo de acción predecible en la esclerosis múltiple (EM).

Eficacia clínica y seguridad

El tratamiento con mitoxantrona en dosis de 12 a 14 mg/m² ha demostrado ser eficaz en varios tipos de cáncer. Esta dosis se administra en ciclos de 21 días para la terapia de inducción en la leucemia mieloide aguda (LMA), durante tres días consecutivos, y durante dos días para la terapia de consolidación. Mitoxantrona es activa tanto como monoterapia como en combinación con otros agentes antineoplásicos o corticosteroides.

Mitoxantrona en combinación con otros citostáticos es eficaz en el tratamiento del cáncer de mama metastásico, así como en pacientes que no respondieron a la terapia adyuvante con regímenes que incluían antraciclinas.

Mitoxantrona en combinación con corticosteroides mejora el control del dolor y la calidad de vida de los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración y diseminado, aunque no tiene impacto sobre la supervivencia global. Como tratamiento primario de inducción, mitoxantrona en combinación con citarabina es al menos tan eficaz para inducir remisión como la combinación con daunorrubicina en adultos con LMA previamente no tratada. Mitoxantrona como monoterapia o en combinación con otros citostáticos permite lograr respuestas objetivas en pacientes con varios tipos de linfoma no Hodgkin (LNH). La utilidad a largo plazo de mitoxantrona está limitada por la aparición de resistencia tumoral, que finalmente puede conducir a consecuencias letales cuando se utiliza como terapia de última línea.

Según los resultados de un estudio clínico en EM inflamatoria altamente activa, el uso de mitoxantrona a una dosis de 12 mg/m² cada 3 meses fue más eficaz que mitoxantrona a 5 mg/m² y placebo. Se observó una reducción del deterioro neurológico y de la frecuencia de recaídas clínicas. En algunos estudios sobre esclerosis múltiple, el rango de dosis acumulativas eficaces osciló entre 36 y 120 mg/m². Las dosis individuales variaron entre 5 y 12 mg/m², y los intervalos entre administraciones fueron de una vez al mes a una vez cada 3 meses. Además, el período durante el cual se administró la dosis acumulativa varió entre 3 y 24 meses. Sin embargo, el riesgo de cardiotoxicidad aumenta con la dosis acumulativa. Una dosis acumulativa de 72 mg/m² sigue siendo eficaz y se asocia con una cardiotoxicidad menos pronunciada que dosis acumulativas más altas. Por lo tanto, durante toda la vida, los pacientes con EM no deben recibir una dosis acumulativa superior a 72 mg/m².

Población pediátrica

La seguridad y eficacia en niños no han sido establecidas.

Farmacocinética.

Absorción

La farmacocinética de mitoxantrona en pacientes tras la administración intravenosa de dosis única puede describirse mediante un modelo de tres compartimentos. En pacientes que reciben dosis de 15-90 mg/m², se observa una relación lineal entre la dosis y el área bajo la curva de concentración (AUC). Cuando mitoxantrona se administra diariamente durante 5 días o como dosis única cada 3 semanas, no se observa acumulación del principio activo en plasma.

Distribución

Mitoxantrona se distribuye ampliamente en los tejidos: el volumen de distribución en estado de equilibrio supera los 1.000 l/m². Las concentraciones en plasma disminuyen rápidamente durante las primeras dos horas, tras lo cual el proceso se vuelve más lento. Mitoxantrona se une a las proteínas plasmáticas en un 78 %. La fracción unida no depende de la concentración ni se ve afectada por fenitoína, doxorrubicina, metotrexato, prednisona, prednisolona, heparina o ácido acetilsalicílico. Mitoxantrona no atraviesa la barrera hematoencefálica. La distribución en los testículos es relativamente baja.

Biotransformación y eliminación

Las vías de metabolismo de mitoxantrona no están completamente claras. Mitoxantrona se elimina lentamente por orina y heces, tanto como sustancia activa sin cambios como en forma de metabolitos inactivos. En estudios en humanos, solo el 10 % y el 18 % de la dosis se recuperaron en orina y heces, respectivamente, como sustancia activa y metabolitos durante un período de 5 días tras la administración del medicamento. Del material excretado en orina, el 65 % correspondía a la sustancia activa sin cambios. El 35 % restante consistía en derivados de ácidos mono- y dicarboxílicos y sus conjugados glucurónidos.

La mayoría de los valores registrados del período de semieliminación en la fase de eliminación se sitúan entre 10 y 40 horas, aunque algunos autores han informado valores mucho más prolongados, de 7 a 12 días. Las diferencias en las estimaciones pueden deberse a la disponibilidad de datos obtenidos mucho tiempo después de la administración de la dosis y a la sensibilidad de los datos y del análisis.

Poblaciones especiales

En pacientes con alteración de la función hepática, el aclaramiento de mitoxantrona puede estar reducido. No existen diferencias significativas en la farmacocinética de mitoxantrona entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes. El efecto del sexo, la raza y la alteración de la función renal sobre la farmacocinética de mitoxantrona es desconocido.

La farmacocinética de mitoxantrona en la población pediátrica es desconocida.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Cáncer de mama metastásico;
• linfoma no Hodgkin;
• leucemia mieloide aguda en adultos;
• en terapia combinada de inducción de remisión durante el tratamiento de la crisis blástica en la leucemia mieloide crónica;
• en combinación con corticosteroides para el tratamiento paliativo (por ejemplo, alivio del dolor) del cáncer de próstata progresivo resistente a hormonas;
• para el tratamiento de pacientes con alta actividad de esclerosis múltiple recidivante que cursa con rápida pérdida de capacidad funcional, cuando no es posible el uso de alternativas terapéuticas.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes del medicamento, incluidas las sustancias sulfurosas que pueden generarse durante el proceso de fabricación de mitoxantrona.
• Está contraindicado el uso de mitoxantrona en mujeres que estén lactando (ver secciones «Precauciones de uso», «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

No debe utilizarse mitoxantrona para el tratamiento de la EM en mujeres embarazadas (ver secciones «Precauciones de uso», «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Precauciones especiales de seguridad.

El medicamento debe administrarse en un hospital especializado.

Al manipular el medicamento, se deben observar las normas generales de seguridad para el manejo de sustancias citotóxicas.

Debe utilizarse ropa de protección (guantes desechables, mascarillas, gafas, batas y gorros o trajes completos).

Se deben tomar medidas para evitar el contacto de las soluciones de mitoxantrona con la piel, las membranas mucosas o los ojos. En caso de que esto ocurra, la zona afectada debe lavarse inmediatamente con abundante agua.

Al extraer el medicamento del frasco, este debe mantenerse con el tapón hacia arriba, ya que el contacto del líquido con el tapón podría provocar su proyección.

El personal médico embarazado no debe manipular el medicamento.

Se recomienda el siguiente procedimiento para la limpieza de superficies en caso de derrame de soluciones de mitoxantrona: preparar una solución acuosa al 50 % con hipoclorito de calcio concentrado recién preparado (con un contenido de cloro activo aproximado del 10-13 %). También pueden utilizarse productos comerciales de cualquier fabricante conocido que contengan hipoclorito de sodio o calcio. Humedecer un trozo de tela con la solución de hipoclorito de calcio y colocarlo sobre la zona contaminada. Se considera que la solución de mitoxantrona derramada ha sido desactivada cuando desaparezca completamente el color azul. Posteriormente, la zona debe lavarse con agua y secarse con un paño seco. Todas estas operaciones deben realizarse con ropa de protección.

Los restos no utilizados del medicamento, así como todos los instrumentos y materiales que hayan estado en contacto con mitoxantrona durante la preparación y administración de las soluciones para infusión o durante la limpieza, deben eliminarse según el procedimiento aprobado para la disposición de residuos citotóxicos, preferiblemente mediante incineración a alta temperatura.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Cuando se utiliza mitoxantrona en combinación con otros medicamentos que suprimen la función de la médula ósea, la mielotoxicidad de mitoxantrona y/o de otros fármacos puede potenciarse.

El uso combinado de mitoxantrona con otros medicamentos potencialmente cardiotoxícicos (por ejemplo, otros antraciclinas) incrementa el riesgo de efectos cardiotoxícicos.

La terapia con inhibidores de la topoisomerasa II, especialmente mitoxantrona, en combinación con otros medicamentos antineoplásicos y/o radioterapia, se asocia con un mayor riesgo de desarrollar leucemia mieloide aguda (LMA) o síndrome mielodisplásico (SMD).

La inmunización durante el tratamiento con mitoxantrona puede ser ineficaz.

Características de uso.

El tratamiento con mitoxantrona debe realizarse bajo supervisión de un médico oncólogo, disponiendo de medios para el monitoreo clínico y de laboratorio del estado del paciente durante y después del tratamiento. Al manipular el medicamento, deben observarse las normas de trabajo con sustancias citotóxicas.

Medidas de seguridad que deben adoptarse antes de comenzar a manipular o utilizar el medicamento.

Mitoxantrona «EBEVE» debe administrarse lentamente mediante infusión intravenosa. Mitoxantrona «Ebewe» no está indicada para inyecciones subcutáneas, intramusculares ni arteriales. Tras la administración arterial se han notificado casos de neuropatía local/regional, a veces de carácter irreversible. En caso de extravasación durante la administración, puede producirse un daño tisular local grave. Hasta la fecha, solo se han registrado casos aislados de reacciones locales graves (necrosis) debidas a extravasación.

Mitoxantrona «Ebewe» no debe administrarse por vía intratecal. La administración intratecal puede provocar lesiones graves con consecuencias a largo plazo. Se han notificado casos de neuropatía y neurotoxicidad en el sistema nervioso central y periférico tras inyecciones intratecales. Estos casos incluyeron convulsiones epilépticas que condujeron al coma, consecuencias neurológicas graves y parálisis acompañada de disfunción intestinal y de la vejiga urinaria.

Función cardíaca

La toxicidad miocárdica, que en su forma más grave puede manifestarse como insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) potencialmente irreversible y letal, puede ocurrir durante el tratamiento con mitoxantrona o varios meses o años después de finalizarlo. Este riesgo aumenta con la dosis acumulada. En pacientes con cáncer que recibieron dosis acumuladas de 140 mg/m² de superficie corporal como monoterapia o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, la probabilidad acumulada de desarrollar ICC clínica fue del 2,6 %. En estudios oncológicos comparativos, la probabilidad acumulada total de disminución moderada o grave de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) a esta dosis fue del 13 %.

La enfermedad cardiovascular activa o latente, la radioterapia previa o concomitante en la zona del mediastino/pericardio, el tratamiento previo con otros antraciclina o antracenedionas, o el uso de otros medicamentos cardiotóxicos puede aumentar el riesgo de efectos tóxicos cardíacos. Antes de la administración de la dosis inicial de mitoxantrona, se recomienda evaluar la FEVI mediante ecocardiografía o ventriculografía isotópica (MUGA) en pacientes con cáncer. Durante el tratamiento, la función cardíaca debe vigilarse cuidadosamente. Se recomienda evaluar la FEVI a intervalos regulares y/o si aparecen signos o síntomas de ICC. La cardiotoxicidad puede presentarse en cualquier momento durante el tratamiento con mitoxantrona, y el riesgo aumenta con la dosis acumulada. Los efectos tóxicos cardíacos con mitoxantrona pueden ocurrir a dosis acumuladas más bajas, independientemente de la presencia de factores de riesgo cardíaco.

Debido al posible riesgo de efectos cardíacos en pacientes que previamente hayan recibido daunorrubicina o doxorrubicina, debe evaluarse cuidadosamente la relación riesgo-beneficio antes de iniciar la terapia con mitoxantrona.

En casos aislados, pacientes con LGM que reciben tratamiento con mitoxantrona pueden desarrollar ICC aguda.

También se han recibido informes similares en pacientes con esclerosis múltiple que recibieron mitoxantrona. Además, en pacientes con esclerosis múltiple que reciben tratamiento con mitoxantrona pueden presentarse cambios funcionales cardíacos. Por lo tanto, en estos pacientes se recomienda evaluar la FEVI mediante ecocardiografía o ventriculografía isotópica (MUGA) antes de la administración de la dosis inicial, antes de cada dosis subsiguiente y durante al menos 5 años tras finalizar el tratamiento. La cardiotoxicidad puede presentarse en cualquier momento durante el tratamiento con mitoxantrona, y el riesgo aumenta con la dosis acumulada. Los efectos tóxicos cardíacos con mitoxantrona pueden ocurrir a dosis acumuladas más bajas, independientemente de la presencia de factores de riesgo cardíaco. Generalmente, los pacientes con EM no deben recibir una dosis acumulada superior a 72 mg/m² de superficie corporal. Habitualmente, no se debe administrar mitoxantrona a pacientes con EM que tengan una FEVI < 50 % o una disminución clínicamente significativa de la FEVI.

Depresión de la función de la médula ósea

El tratamiento con mitoxantrona debe realizarse bajo estricto y frecuente monitoreo hematológico y de laboratorio, así como vigilancia continua del paciente. Debe realizarse un análisis clínico de sangre, incluyendo plaquetas, antes de la administración de la dosis inicial, 10 días antes de cada dosis, tras la administración y antes de cada infusión subsiguiente, así como si aparecen signos o síntomas de infección. Los pacientes deben informarse sobre los riesgos, síntomas y signos de leucemia aguda y recordárseles que deben consultar al médico si presentan síntomas similares.

En pacientes con mal estado general o que previamente hayan recibido quimioterapia y/o radioterapia, la mielosupresión puede ser más grave y prolongada.

Salvo en el tratamiento de LGM, generalmente no se debe administrar mitoxantrona a pacientes con un recuento basal de neutrófilos inferior a 1500 células/mm³. Con el fin de monitorear la supresión de la médula ósea, especialmente la neutropenia grave que puede conducir a infección, se recomienda realizar análisis frecuentes de sangre periférica en todos los pacientes que reciben mitoxantrona.

Si se utiliza mitoxantrona en dosis altas (> 14 mg/m²/día durante 3 días), por ejemplo en el tratamiento de la leucemia, puede producirse mielosupresión grave.

Debe prestarse especial atención a asegurar la recuperación completa del perfil hematológico antes de iniciar la terapia de consolidación (si se utiliza) y realizar un monitoreo riguroso durante esta fase del tratamiento. En cualquier dosis, mitoxantrona puede causar mielosupresión.

Leucemia mieloide aguda secundaria y SMD

El uso de inhibidores de la topoisomerasa II, incluyendo el clorhidrato de mitoxantrona, como monoterapia o en combinación con otros agentes antineoplásicos y/o radioterapia, se asocia con el desarrollo de LMA o SMD. Debido al riesgo de desarrollar neoplasias malignas secundarias, debe evaluarse cuidadosamente la relación riesgo-beneficio antes de iniciar la terapia con mitoxantrona.

Uso tras el tratamiento de EM con otros medicamentos

No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de mitoxantrona tras el tratamiento con natalizumab, fingolimod, alemtuzumab, dimetilfumarato o teriflunomida.

Cáncer de mama no metastásico

En ausencia de datos adecuados sobre la eficacia de mitoxantrona como parte de la terapia adyuvante del cáncer de mama y considerando el riesgo aumentado de leucemia, mitoxantrona debe utilizarse únicamente para el tratamiento del cáncer de mama metastásico.

Infecciones

Los pacientes que reciben inmunosupresores como la mitoxantrona tienen una respuesta inmunológica reducida frente a infecciones. Las infecciones sistémicas deben tratarse simultáneamente con el inicio del tratamiento con mitoxantrona o inmediatamente antes.

Vacunación

La inmunización con vacunas víricas vivas (por ejemplo, vacuna contra la fiebre amarilla) aumenta el riesgo de infección y otras reacciones adversas, como vacunación gangrenosa y vacunación generalizada, en pacientes con inmunodeficiencia, que se observa durante el uso de mitoxantrona. Por lo tanto, no deben administrarse vacunas víricas vivas durante el tratamiento. Se recomienda usar con precaución vacunas víricas vivas tras finalizar la quimioterapia y realizar la vacunación no antes de 3 meses tras la última dosis de quimioterapia.

Anticoncepción en hombres y mujeres

La mitoxantrona es genotóxica y se considera un teratógeno potencial en humanos. Por lo tanto, durante el tratamiento, se debe aconsejar a los hombres no planificar embarazos y utilizar métodos anticonceptivos durante la terapia y al menos durante 6 meses tras su finalización. Las mujeres en edad fértil deben obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo antes de cada dosis y utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante la terapia y al menos durante 4 meses tras su finalización.

Lactancia

La mitoxantrona se excreta en la leche materna durante un mes tras la administración de la última dosis. Debido al riesgo de reacciones adversas graves en lactantes, la lactancia está contraindicada durante el uso de mitoxantrona y debe suspenderse antes de iniciar el tratamiento.

Fertilidad

Las mujeres en edad fértil deben informarse sobre el riesgo aumentado de amenorrea temporal o permanente.

Mutagenicidad y carcinogenicidad

Se ha demostrado que la mitoxantrona es mutagénica en sistemas de prueba bacterianos y de mamíferos, así como in vivo en ratas. El principio activo ha demostrado ser carcinógeno en modelos experimentales animales a dosis inferiores a la dosis clínica propuesta. Por lo tanto, la mitoxantrona tiene potencial carcinogénico en humanos.

Síndrome de lisis tumoral

Se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral durante el tratamiento con mitoxantrona. Deben monitorearse regularmente los niveles de ácido úrico, electrolitos y urea.

Cambio en el color de la orina y otros tejidos

La mitoxantrona puede cambiar el color de la orina a azul-verdoso durante hasta 24 horas tras la administración; por lo tanto, los pacientes deben advertirse sobre esta posibilidad. Además, puede observarse coloración azulada de la esclerótica del ojo, la piel y las uñas.

Contenido de sodio por vial:

10 mg/5 ml: 0,739 mmol (17,10 mg) de sodio.

20 mg/10 ml: 1,478 mmol (34,14 mg) de sodio.

Este hecho debe tenerse en cuenta al administrar el medicamento a pacientes que siguen una dieta con bajo contenido de sodio.

El medicamento Mitoxantrona «Ebewe» es físicamente y químicamente estable durante 28 días tras la primera apertura del envase, siempre que se conserve en el congelador, refrigerador o a temperatura ambiente, en un lugar protegido o no de la luz.

Las soluciones para infusión con concentraciones de mitoxantrona de 0,3 mg/ml y 0,5 mg/ml, preparadas diluyendo el medicamento con solución de cloruro sódico al 0,9 %, son físicamente y químicamente estables durante 28 días si se conservan a 2-8 °C en un lugar protegido de la luz o a temperatura ambiente (20-25 °C) en un lugar protegido o no de la luz.

Las soluciones para infusión con concentraciones de mitoxantrona de 0,3 mg/ml y 0,5 mg/ml, preparadas diluyendo el medicamento con solución de glucosa al 5 %, son físicamente y químicamente estables durante 28 días si se conservan a 2-8 °C en un lugar protegido de la luz, y durante 7 días si se conservan a temperatura ambiente (20-25 °C) en un lugar protegido o no de la luz.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente tras la apertura del envase, y la solución para infusión debe usarse inmediatamente tras su preparación. Si el medicamento o la solución para infusión no se utilizan inmediatamente, el personal médico debe supervisar las condiciones y duración del almacenamiento. Generalmente, el tiempo de almacenamiento no debe exceder 24 horas a temperatura ambiente (20-25 °C), a menos que todas las manipulaciones se realicen en condiciones asépticas controladas y certificadas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Anticoncepción en hombres y mujeres

La mitoxantrona es genotóxica y se considera un teratógeno potencial en humanos. Por lo tanto, durante el tratamiento, se debe aconsejar a los hombres no planificar embarazos y utilizar métodos anticonceptivos durante la terapia y al menos durante 6 meses tras su finalización. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil evitar el embarazo, deben obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo antes de cada dosis y utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante la terapia y al menos durante 4 meses tras su finalización.

Embarazo

Los datos sobre el uso de mitoxantrona en mujeres embarazadas son muy limitados. En estudios en animales, a dosis inferiores a la exposición humana, la mitoxantrona no demostró teratogenicidad, pero produjo efectos tóxicos reproductivos. La mitoxantrona se considera un teratógeno potencial en humanos debido a su mecanismo de acción y al impacto en el desarrollo intrauterino demostrado por agentes afines. Por esta razón, el uso de mitoxantrona está contraindicado para el tratamiento de la esclerosis múltiple en mujeres embarazadas. Cuando se utiliza para otras indicaciones, no debe administrarse durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. En cada caso individual, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio terapéutico frente al riesgo potencial para el feto. Si este medicamento se utiliza durante el embarazo o si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con mitoxantrona, debe informársele sobre el riesgo potencial para el feto y ofrecerle asesoramiento genético.

Lactancia

La mitoxantrona se excreta en la leche materna y se detecta en ella durante un mes tras la administración de la última dosis. Debido al riesgo de reacciones adversas graves en lactantes, la lactancia está contraindicada durante el uso de mitoxantrona y debe suspenderse antes de iniciar el tratamiento.

Fertilidad

Las mujeres que reciben tratamiento con mitoxantrona están en un grupo de riesgo elevado de amenorrea temporal o permanente; por lo tanto, antes de iniciar la terapia debe considerarse la posibilidad de conservar las células reproductivas. No existen datos sobre el efecto sobre la fertilidad masculina, aunque en animales se observó atrofia tubular testicular y disminución del número de espermatozoides.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

La mitoxantrona tiene un efecto insignificante sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Tras la administración de mitoxantrona pueden presentarse confusión mental y fatiga.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con mitoxantrona debe realizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de agentos citotóxicos quimioterapéuticos.

Cáncer de mama metastásico, linfoma no Hodgkin (LNH):

Monoterapia

La dosis inicial recomendada de mitoxantrona en monoterapia es de 14 mg/m² de superficie corporal, administrada como una infusión intravenosa única, que puede repetirse cada 21 días. En pacientes con reservas medulares reducidas (por ejemplo, debido a quimioterapia previa o mal estado general), se recomienda reducir la dosis inicial a 12 mg/m² o menos.

Las dosis subsiguientes y el momento de su administración se determinan según la gravedad y duración de la mielosupresión. Durante los ciclos posteriores del tratamiento, generalmente puede repetirse la dosis previa si, tras 21 días, los recuentos de leucocitos y plaquetas han regresado a niveles normales. En la tabla siguiente se incluyen recomendaciones para ajustar la dosis en el tratamiento del cáncer de mama diseminado y del linfoma no Hodgkin, basadas en el recuento más bajo de leucocitos y plaquetas (que normalmente se observa aproximadamente a los 10 días después de la administración del fármaco).

Terapia combinada

Mitoxantrona se utiliza en el marco de una terapia combinada. En el cáncer de mama metastásico, se han demostrado eficaces combinaciones de mitoxantrona con otros citotóxicos, incluyendo ciclofosfamida y 5-fluorouracilo, o metotrexato y mitomicina C.

Además, mitoxantrona se utiliza en diversas combinaciones para el tratamiento del NHL (linfoma no Hodgkin), aunque hasta ahora estos datos son limitados, por lo que no es posible recomendar regímenes específicos.

La administración de mitoxantrona como componente de una terapia combinada con una dosis inicial de 7-8 a 10-12 mg/m², dependiendo de la combinación y frecuencia de administración, ha demostrado ser eficaz.

Cuando mitoxantrona se utiliza en combinación con otros agentes mielosupresores, se debe reducir su dosis inicial en 2-4 mg/m² de superficie corporal en comparación con la dosis recomendada en monoterapia. Como se indica en la tabla anterior, las dosis siguientes dependerán del grado y duración de la mielosupresión.

Leucemia mieloide aguda (LMA):

Monoterapia en recaída

La dosis recomendada para inducir la remisión es de 12 mg/m² de superficie corporal mediante dosis única intravenosa diaria durante 5 días consecutivos (total 60 mg/m²). En estudios clínicos en los que se utilizaron dosis de 12 mg/m² diarias durante 5 días, los pacientes alcanzaron remisión completa tras el primer ciclo de inducción.

Terapia combinada

La dosis recomendada para la inducción es de 12 mg/m² de mitoxantrona diaria por infusión intravenosa en los días 1-3 y 100 mg/m² de citarabina durante 7 días mediante infusión continua de 24 horas en los días 1-7.

La mayoría de los casos de remisión completa se registraron tras el primer ciclo de terapia de inducción. En caso de respuesta antileucémica incompleta, puede iniciarse un segundo ciclo de inducción con mitoxantrona durante 2 días y citarabina durante 5 días, utilizando los mismos niveles diarios de dosificación. Si durante el primer ciclo de inducción se observa toxicidad no hematológica grave o potencialmente mortal, se debe posponer el segundo ciclo de inducción hasta la desaparición de los efectos tóxicos.

La terapia de consolidación utilizada en dos grandes estudios aleatorizados multicéntricos incluyó mitoxantrona a dosis de 12 mg/m² mediante infusión intravenosa diaria en los días 1 y 2, y citarabina a dosis de 100 mg/m² durante 5 días mediante infusión continua de 24 horas en los días 1-5. El primer ciclo comenzó aproximadamente 6 semanas después del último ciclo de inducción, y el segundo generalmente 4 semanas después del primero.

Un ciclo único de mitoxantrona a dosis de 6 mg/m² mediante infusión intravenosa en bolo, etopósido a dosis de 80 mg/m² intravenoso durante 1 hora y citarabina (Ara-C) a dosis de 1 g/m² intravenosa durante 6 horas diarias durante 6 días (regimen MEC) demostró actividad antileucémica como tratamiento de rescate en LMA refractaria.

Tratamiento de la crisis blástica en leucemia mieloide (crónica):

Uso de dosis única en recaída

La dosis recomendada en recaída es de 10 a 12 mg/m² de superficie corporal mediante dosis única intravenosa diaria durante 5 días consecutivos (total 50-60 mg/m²).

Cáncer de próstata resistente a la castración metastásico:

Según datos de dos ensayos que compararon el régimen de mitoxantrona más corticosteroides frente a corticosteroides como monoterapia, la dosis recomendada de mitoxantrona es de 12 a 14 mg/m² mediante infusión intravenosa rápida cada 21 días, en combinación con dosis orales bajas de corticosteroides.

En pacientes con cáncer que reciben dosis acumuladas de 140 mg/m², ya sea como monoterapia o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, la probabilidad acumulada de aparición de insuficiencia cardíaca clínica es del 2,6 %. Por esta razón, los pacientes deben estar bajo vigilancia constante para detectar signos de efectos tóxicos cardiacos y deben evaluarse los síntomas de insuficiencia cardíaca antes y durante el tratamiento.

Esklerosis múltiple (EM):

El tratamiento con mitoxantrona debe realizarse bajo supervisión médica de un profesional con experiencia en el uso de agentes citotóxicos quimioterapéuticos para el tratamiento de la EM.

Este tratamiento debe prescribirse tras evaluar la relación beneficio-riesgo, especialmente en el contexto de los riesgos hematológicos y cardíacos.

No se debe iniciar el tratamiento en pacientes que previamente hayan recibido mitoxantrona.

La dosis recomendada de mitoxantrona es generalmente de 12 mg/m² de superficie corporal como infusión intravenosa rápida (aproximadamente 5-15 minutos), que puede repetirse cada 1-3 meses. La dosis acumulada máxima durante la vida no debe exceder los 72 mg/m².

Si se administra mitoxantrona de forma repetida, el ajuste de la dosis debe basarse en el grado y duración de la supresión de la médula ósea.

Fórmula leucocitaria a las 21 días después de la infusión de mitoxantrona

Signos y síntomas de infección y fórmula leucocitaria grado 3 según la clasificación de la OMS: la siguiente dosis debe ser de 10 mg/m².

Signos y síntomas de infección y fórmula leucocitaria grado 4 según la OMS: la siguiente dos游戏副本

Efectos adversos.

Los efectos adversos más graves del tratamiento con mitoxantrona son la toxicidad miocárdica y la mielosupresión. Los efectos adversos más frecuentes del tratamiento con mitoxantrona (observados en más de 1 de cada 10 pacientes) incluyen anemia, leucopenia, neutropenia, infecciones, amenorrea, alopecia, náuseas y vómitos.

Lista de reacciones adversas (en forma de tabla)

La tabla que se muestra a continuación se basa en datos de seguridad obtenidos de ensayos clínicos y notificaciones espontáneas en el tratamiento del cáncer, así como en ensayos clínicos, estudios de seguridad poscomercialización y notificaciones espontáneas en pacientes que reciben tratamiento para la EM. Las reacciones adversas se agrupan según su frecuencia, según las siguientes categorías convencionales: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 - < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 - < 1/100), raras (≥ 1/10.000 - < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse la frecuencia con los datos disponibles).

Efectos generales y reacciones locales.

Frecuentes. Fatiga, edemas.

Infrecuentes. Reacciones alérgicas (especialmente exantema, disnea, hipotensión arterial, reacciones anafilácticas/anafilactoides), debilidad, escalofríos.

Poco frecuentes. Reacciones locales en el lugar de extravasación (eritema, edema, dolor, sensación de quemazón, coloración azulada de la piel, necrosis); flebitis, cambios en el peso corporal, debilidad.

Puntuales. Shock anafiláctico.

Infecciones e infestaciones.

Frecuencia desconocida. Infecciones oportunistas, infecciones potencialmente mortales, infecciones de la piel, inmunosupresión.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos.

Frecuencia desconocida. Manchas de color azul.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

La toxicidad miocárdica, que se manifiesta en su forma más grave como insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) potencialmente irreversible y letal, puede ocurrir durante el tratamiento con mitoxantrona o varios meses o años después de finalizar la terapia. Este riesgo aumenta con la dosis acumulada. En estudios clínicos realizados en pacientes con cáncer que recibieron dosis acumuladas de 140 mg/m² como monoterapia o en combinación con otros agentes quimioterápicos, la tasa acumulada de probabilidad de desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva clínica fue del 2,6 %.

La mielosupresión es un efecto adverso limitante de la dosis de la mitoxantrona. La mielosupresión más pronunciada y prolongada se observa en pacientes que previamente han recibido quimioterapia o radioterapia. En un ensayo clínico realizado en pacientes con leucemia aguda, se observó mielosupresión significativa en todos los pacientes que recibieron mitoxantrona. Entre 80 pacientes registrados, los valores medianos del recuento más bajo de leucocitos y plaquetas en sangre fueron de 400/µL (grado 4 según OMS) y 9500/µL (grado 4 según OMS), respectivamente. En la leucemia aguda es difícil evaluar la toxicidad hematológica, ya que los parámetros habituales de supresión de la médula ósea, como el recuento de leucocitos y plaquetas, están distorsionados debido al reemplazo de la médula ósea por células leucémicas.

Pacientes con EM

Toxicidad hematológica

La neutropenia puede ocurrir tras cualquier administración del medicamento. Habitualmente, esta neutropenia es temporal, con el recuento más bajo de leucocitos observado al día 10 después de la infusión, y la normalización del parámetro se produce alrededor del día 20. Además, puede desarrollarse trombocitopenia reversible. Es necesario realizar controles hematológicos periódicos.

Se han notificado casos fatales de LGM.

Cardiotoxicidad

Se han registrado casos de alteraciones en el electrocardiograma (ECG). También se han observado casos de ICC con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 %.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

No requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

No se debe mezclar mitoxantrona con heparina en el mismo frasco de infusión, ya que podría formarse un precipitado.

Mitoxantrona «Ebewe» no debe mezclarse con otros medicamentos en el mismo frasco de infusión.

Envase.

5 ml (10 mg) o 10 ml (20 mg) en un frasco; 1 frasco junto con el prospecto en una caja.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

FAREVA Unterach GmbH

o

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria
Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria