Mitoxantrone Ebewe

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE MITOXANTRONE «EBEWE»

Composizione:

principio attivo: mitoxantrone;

1 ml di concentrato contiene 2 mg di mitoxantrone (sotto forma di mitoxantrone cloridrato);

eccipienti: sodio cloruro, sodio acetato triidrato, acido acetico glaciale, sodio solfato anidro, acido cloridrico diluito, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione blu trasparente, priva di particelle visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Antracicline e composti correlati. Codice ATC L01D B07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Mitoxantrone – agente DNA-reattivo che si inserisce nel DNA formando legami a idrogeno, causando rotture di legami e di catene.

Mitoxantrone interferisce anche con la funzione dell'RNA (acido ribonucleico) ed è un potente inibitore della topoisomerasi II, enzima responsabile dello svolgimento e del ripristino del DNA danneggiato. Esso esercita un effetto citotossico sia sulle cellule proliferanti che su quelle non proliferanti, ovvero il suo effetto non dipende dalla fase del ciclo cellulare, risultando attivo contro neoplasie ad alta e bassa velocità di crescita. Mitoxantrone arresta il ciclo cellulare nella fase G2, portando ad un aumento dell'RNA cellulare e alla poliploidia.

In vitro, mitoxantrone inibisce la proliferazione delle cellule B, delle cellule T e dei macrofagi, interferendo con la presentazione dell'antigene e con la secrezione di interferone gamma, del fattore di necrosi tumorale alfa e dell'interleuchina-2.

Effetti farmacodinamici

Mitoxantrone, derivato sintetico dell'acridone, è un farmaco antineoplastico citotossico ben caratterizzato. L'efficacia terapeutica è stata dimostrata in numerosi casi di trattamento di neoplasie maligne. L'immunosoppressione rappresenta il meccanismo d'azione prevedibile nel trattamento della sclerosi multipla (SM).

Efficacia clinica e sicurezza

Il trattamento di diversi tipi di cancro con mitoxantrone in dosi comprese tra 12 e 14 mg/m² si è dimostrato efficace. Questa dose viene somministrata in cicli di 21 giorni: per terapia induttiva nel leucemia mieloide acuta (LMA), per 3 giorni consecutivi; per terapia di consolidamento, per 2 giorni. Mitoxantrone risulta attivo sia come monoterapia che in combinazione con altri agenti antineoplastici o corticosteroidi.

Mitoxantrone in combinazione con altri citostatici si è dimostrato efficace nel trattamento del carcinoma mammario metastatico, nonché nei pazienti non responsivi alla terapia adiuvante contenente antracicline.

Mitoxantrone in combinazione con corticosteroidi migliora il controllo del dolore e la qualità della vita nei pazienti con carcinoma prostatico castrazione-resistente avanzato, senza tuttavia influire sulla sopravvivenza globale. Come trattamento induttivo primario, mitoxantrone in combinazione con citarabina risulta almeno altrettanto efficace della combinazione con daunorubicina in adulti con LMA non precedentemente trattata. Mitoxantrone, come monoterapia o in combinazione con altri citostatici, consente di ottenere una risposta oggettiva in pazienti con diversi tipi di linfoma non-Hodgkin (LNH). Il beneficio a lungo termine di mitoxantrone è limitato dall'insorgenza di resistenza tumorale, che può infine portare a esiti fatali quando utilizzato come terapia di ultima linea.

Secondo i risultati di uno studio clinico su SM infiammatoria ad alta attività, l'uso di mitoxantrone alla dose di 12 mg/m² ogni 3 mesi si è dimostrato più efficace rispetto all'uso di mitoxantrone alla dose di 5 mg/m² e al placebo. È stata osservata una riduzione del peggioramento neurologico e della frequenza di recidive cliniche. In alcuni studi sulla sclerosi multipla, il range delle dosi cumulative efficaci variava da 36 a 120 mg/m². Le dosi singole erano comprese tra 5 e 12 mg/m², con intervalli tra le somministrazioni che andavano da una volta al mese a una volta ogni 3 mesi. Inoltre, il periodo di tempo durante il quale veniva somministrata la dose cumulativa variava da 3 a 24 mesi. Tuttavia, il rischio di cardiotoxicità aumenta con l'aumentare della dose cumulativa. Una dose cumulativa pari a 72 mg/m² si è finora dimostrata efficace ed è associata a una cardiotoxicità meno pronunciata rispetto a dosi cumulative più elevate. Pertanto, nel corso della vita, i pazienti con SM non devono ricevere una dose cumulativa superiore a 72 mg/m².

Popolazione pediatrica

Sicurezza ed efficacia nei bambini non sono state stabilite.

Farmacocinetica.

Assorbimento

La farmacocinetica di mitoxantrone nei pazienti dopo somministrazione endovenosa di dose singola può essere descritta mediante un modello a tre compartimenti. Nei pazienti che ricevono dosi comprese tra 15 e 90 mg/m², si osserva una relazione lineare tra dose e area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC). Quando mitoxantrone viene somministrato giornalmente per 5 giorni o come dose singola ogni 3 settimane, non si osserva accumulo della sostanza attiva nel plasma.

Distribuzione

Mitoxantrone si distribuisce ampiamente nei tessuti: il volume di distribuzione allo stato stazionario supera i 1.000 l/m². Le concentrazioni plasmatiche diminuiscono rapidamente entro le prime due ore, dopodiché il processo diventa più lento. Mitoxantrone è legato alle proteine plasmatiche per il 78%. La frazione legata non dipende dalla concentrazione né dagli effetti di fenitoina, doxorubicina, metotrexato, prednisone, prednisolone, eparina o acido acetilsalicilico. Mitoxantrone non attraversa la barriera ematoencefalica. La distribuzione nei testicoli è relativamente bassa.

Biotrasformazione ed eliminazione

I percorsi metabolici di mitoxantrone non sono stati completamente chiariti. Mitoxantrone viene eliminato lentamente attraverso le urine e le feci, sia come sostanza attiva inalterata che come metaboliti inattivi. Negli studi sull'uomo, solo il 10% e l'18% della dose sono stati rispettivamente ritrovati nelle urine e nelle feci come sostanza attiva e metaboliti entro un periodo di 5 giorni dopo la somministrazione. Dalla frazione urinaria, il 65% era costituito dalla sostanza attiva inalterata. Il restante 35% era composto da derivati acidi mono- e dicarbossilici e dai loro coniugati glucuronidi.

La maggior parte dei valori riportati per il periodo di emivita di eliminazione rientra nell'intervallo tra 10 e 40 ore, ma alcuni autori hanno riportato valori molto più lunghi, pari a 7-12 giorni. Le differenze nelle stime possono essere attribuite alla disponibilità di dati raccolti molto tempo dopo la somministrazione della dose e alla sensibilità dei dati e delle analisi.

Popolazioni particolari

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, il clearance di mitoxantrone può essere ridotto. Non vi sono differenze significative nella farmacocinetica di mitoxantrone tra pazienti anziani e pazienti più giovani. L'effetto del sesso, della razza e della compromissione della funzionalità renale sulla farmacocinetica di mitoxantrone non è noto.

La farmacocinetica di mitoxantrone nella popolazione pediatrica non è nota.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Carcinoma mammario metastatico;
• linfoma non Hodgkin;
• leucemia mieloide acuta negli adulti;
• in terapia combinata per l'induzione della remissione nella crisi blastica nel trattamento della leucemia mieloide cronica;
• in combinazione con corticosteroidi per il trattamento palliativo (ad esempio, per il sollievo dal dolore) del carcinoma prostatico ormono-resistente in fase avanzata;
• per il trattamento di pazienti con elevata attività di sclerosi multipla ricorrente, associata a rapida perdita di capacità funzionale, quando non è possibile utilizzare terapie alternative.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale, compresi i solfiti, che possono essere prodotti durante il processo di produzione della mitoxantrone.
• L'uso della mitoxantrone è controindicato nelle donne che allattano (vedere le sezioni «Precauzioni particolari», «Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno»).

La mitoxantrone non deve essere utilizzata nel trattamento della SM in donne in gravidanza (vedere le sezioni «Precauzioni particolari», «Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno»).

Precauzioni particolari.

Il medicinale deve essere somministrato in un ambiente ospedaliero specializzato.

Nella manipolazione del medicinale devono essere rispettate le norme generali di sicurezza previste per le sostanze citotossiche.

È necessario utilizzare indumenti protettivi (guanti monouso, maschere, occhiali, camici, cappellini o tute protettive).

Devono essere adottate misure per prevenire il contatto delle soluzioni di mitoxantrone con la pelle, le membrane mucose o gli occhi. In caso di contatto accidentale, la zona colpita deve essere immediatamente sciacquata abbondantemente con acqua.

Quando si preleva il medicinale dal flacone, questo deve essere tenuto con il tappo rivolto verso l'alto, poiché il contatto della soluzione di mitoxantrone con il tappo potrebbe causare spruzzo.

Il personale sanitario in stato di gravidanza non deve manipolare il medicinale.

Si raccomanda la seguente procedura per la pulizia delle superfici in caso di fuoriuscita di soluzioni di mitoxantrone. Preparare una soluzione acquosa al 50 % di calce clorata concentrata fresca (contenente circa il 10-13 % di cloro attivo). È possibile utilizzare prodotti commerciali di qualsiasi produttore noto contenenti ipoclorito di sodio o calcio. Impregnare un pezzo di tessuto con la soluzione di calce clorata e applicarlo sull'area contaminata. La soluzione di mitoxantrone versata può considerarsi disattivata quando il colore blu scompare completamente. Successivamente, l'area deve essere risciacquata con acqua e asciugata con un panno asciutto. Tutte queste operazioni devono essere eseguite indossando indumenti protettivi.

I residui non utilizzati del medicinale, così come tutti gli strumenti e materiali venuti a contatto con la mitoxantrone durante la preparazione e la somministrazione delle soluzioni per infusione e durante la pulizia, devono essere smaltiti secondo procedure approvate per lo smaltimento dei rifiuti citotossici, preferibilmente mediante incenerimento ad alta temperatura.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Quando la mitoxantrone viene utilizzata in associazione con altri medicinali che sopprimono la funzione del midollo osseo, la mielotossicità della mitoxantrone e/o degli altri farmaci può essere potenziata.

L'uso combinato di mitoxantrone e di altri medicinali potenzialmente cardiotoxici (ad esempio, altri antraciclini) aumenta il rischio di effetti cardiotoxici.

La terapia con inibitori della topoisomerasi II, in particolare la mitoxantrone, in combinazione con altri agenti antineoplastici e/o radioterapia, è associata a un aumento del rischio di sviluppare leucemia mieloblastica acuta (AML) o sindrome mielodisplastica (MDS).

La vaccinazione durante il trattamento con mitoxantrone può risultare inefficace.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Il trattamento con mitoxantrone deve essere effettuato sotto il controllo di un medico oncologo, in presenza di strumenti per il monitoraggio clinico e di laboratorio dello stato del paziente durante e dopo il trattamento. Nelle operazioni con il medicinale è necessario rispettare le norme previste per le sostanze citotossiche.

Misure di sicurezza da adottare prima di iniziare a manipolare il medicinale o di somministrarlo.

Mitoxantrone Ebewe deve essere somministrato lentamente per infusione endovenosa. Mitoxantrone Ebewe non è indicato per iniezioni sottocutanee, intramuscolari o arteriose. Sono stati riportati casi di neuropatia locale/regionale, talvolta irreversibile, dopo somministrazione arteriosa. In caso di extravasazione durante l'infusione, può verificarsi un grave danno tissutale locale. Ad oggi sono stati registrati solo casi isolati di gravi reazioni locali (necrosi) dovute a extravasazione.

Mitoxantrone Ebewe non deve essere somministrato per via intratecale. La somministrazione intratecale può provocare danni gravi con conseguenze a lungo termine. Sono stati riportati casi di neuropatia e neurotossicità a carico del sistema nervoso centrale e periferico dopo iniezioni intratecali. Tali segnalazioni comprendono episodi di crisi epilettiche che hanno portato a coma, gravi conseguenze neurologiche e paralisi associata a disfunzione intestinale e vescicale.

Funzionalità cardiaca

La tossicità miocardica, che nella sua forma più grave si manifesta come insufficienza cardiaca congestizia (ICC) potenzialmente irreversibile e letale, può verificarsi durante il trattamento con mitoxantrone o mesi o anni dopo l'interruzione della terapia. Questo rischio aumenta con l'aumentare della dose cumulativa. Nei pazienti affetti da cancro che hanno ricevuto dosi cumulative di 140 mg/m² di superficie corporea, come monoterapia o in combinazione con altri agenti chemioterapici, l'incidenza cumulativa di ICC clinicamente manifesta è stata del 2,6%. Negli studi oncologici comparativi, l'incidenza cumulativa complessiva di riduzione moderata o grave della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) a questa dose è stata del 13%.

Una malattia cardiovascolare attiva o latente, un trattamento radioterapico precedente o concomitante nell'area del mediastino/pericardio, un trattamento precedente con altri agenti antraciclinici o antracenedionici, o l'uso di altri farmaci cardiotossici possono aumentare il rischio di effetti tossici cardiaci. Prima della somministrazione della dose iniziale di mitoxantrone, si raccomanda di valutare la FEVS mediante ecocardiografia o ventricolografia isotopica (MUGA). Durante il trattamento dei pazienti oncologici, la funzionalità cardiaca deve essere attentamente monitorata. Si raccomanda di valutare la FEVS a intervalli regolari e/o in caso di comparsa di segni o sintomi di ICC. La cardiotoxicità può manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con mitoxantrone, con un rischio che aumenta all'aumentare della dose cumulativa. Gli effetti tossici cardiaci con mitoxantrone possono verificarsi a dosi cumulative più basse, indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio cardiaco.

A causa del possibile rischio di effetti cardiaci nei pazienti precedentemente trattati con daunorubicina o doxorubicina, il rapporto rischio-beneficio deve essere attentamente valutato prima di iniziare la terapia con mitoxantrone.

In singoli casi, nei pazienti in trattamento con mitoxantrone per leucemia mieloide acuta (LMA), può svilupparsi un'ICC acuta.

Segnalazioni simili sono state riportate anche per pazienti con sclerosi multipla (SM) in trattamento con mitoxantrone. Inoltre, nei pazienti con SM sottoposti a terapia con mitoxantrone, possono verificarsi alterazioni funzionali cardiache. Pertanto, in questi pazienti si raccomanda di valutare la FEVS mediante ecocardiografia o ventricolografia isotopica (MUGA) prima della somministrazione della dose iniziale, prima di ogni dose successiva e per almeno 5 anni dopo la fine del trattamento. La cardiotoxicità può manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con mitoxantrone, con un rischio che aumenta all'aumentare della dose cumulativa. Gli effetti tossici cardiaci con mitoxantrone possono verificarsi a dosi cumulative più basse, indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio cardiaco. Di norma, nei pazienti con SM la dose cumulativa totale ricevuta durante la vita non dovrebbe superare i 72 mg/m² di superficie corporea. Di norma, mitoxantrone non deve essere somministrato a pazienti con SM con FEVS < 50% o con riduzione clinicamente significativa della FEVS.

Depressione della funzione del midollo osseo

Il trattamento con mitoxantrone deve essere effettuato in condizioni di rigoroso e frequente monitoraggio ematologico e chimico-clinico di laboratorio, nonché di costante osservazione del paziente. È necessario eseguire un emocromo completo, compresi i livelli di piastrine, prima della somministrazione della dose iniziale di mitoxantrone, 10 giorni prima dell'infusione, dopo l'infusione e prima di ogni successiva infusione, nonché in caso di comparsa di segni o sintomi di infezione. I pazienti devono essere informati dei rischi, dei sintomi e dei segni di leucemia acuta e deve essere loro ricordato di consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di tali sintomi.

Nei pazienti con condizioni generali precarie o precedentemente sottoposti a cicli di chemioterapia e/o radioterapia, la mielosoppressione può essere più grave e prolungata.

Tranne nei casi di trattamento della LMA, mitoxantrone non deve generalmente essere somministrato a pazienti con un conte neutrofilo basale inferiore a 1500 cellule/mm³. Per monitorare la soppressione della funzione del midollo osseo, in particolare la neutropenia, che può essere grave e portare a infezioni, si raccomanda di effettuare frequentemente analisi del sangue periferico in tutti i pazienti in trattamento con mitoxantrone.

Se mitoxantrone viene somministrato in dosi elevate (> 14 mg/m²/giorno per 3 giorni), ad esempio nel trattamento delle leucemie, può verificarsi una mielosoppressione di grado grave.

Particolare attenzione deve essere prestata al completo recupero del profilo ematologico prima di iniziare una terapia di consolidamento (se prevista) e al rigoroso monitoraggio dei pazienti durante questa fase del trattamento. In qualsiasi dose, mitoxantrone può causare mielosoppressione.

Leucemia mieloide acuta secondaria (LMA) e sindrome mielodisplasica (MDS)

L'uso di inibitori della topoisomerasi II, tra cui il cloridrato di mitoxantrone, come monoterapia o in combinazione con altri agenti antineoplastici e/o radioterapia, è associato allo sviluppo di LMA o MDS. A causa del rischio di sviluppare neoplasie secondarie, il rapporto rischio-beneficio deve essere attentamente valutato prima di iniziare la terapia con mitoxantrone.

Uso successivo al trattamento della SM con altri farmaci

La sicurezza ed efficacia di mitoxantrone dopo terapia con natalizumab, fingolimod, alemtuzumab, dimetilfumarato o teriflunomide non sono state studiate.

Cancro al seno non metastatico

In assenza di dati adeguati sull'efficacia di mitoxantrone come componente della terapia adiuvante per il cancro al seno e considerando il rischio aumentato di sviluppare leucemia, mitoxantrone deve essere utilizzato solo per il trattamento del cancro al seno metastatico.

Infezioni

I pazienti che ricevono immunosoppressori come mitoxantrone hanno una risposta immunologica ridotta alle infezioni. Le infezioni sistemiche devono essere trattate contemporaneamente all'inizio della terapia con mitoxantrone o immediatamente prima.

Vaccinazione

La vaccinazione con vaccini virali vivi attenuati (ad esempio, vaccino contro la febbre gialla) aumenta il rischio di infezione e di altre reazioni avverse, come vaccinazione gangrenosa o generalizzata, nei pazienti con immunodeficienza indotta da mitoxantrone. Pertanto, non devono essere somministrati vaccini virali vivi durante il trattamento. Si raccomanda di usare con cautela i vaccini virali vivi dopo la conclusione della chemioterapia e di effettuare la vaccinazione non prima di 3 mesi dall'ultima dose di chemioterapia.

Controcezione negli uomini e nelle donne

Mitoxantrone è genotossico e considerato un potenziale teratogeno nell'uomo. Pertanto, durante il trattamento, agli uomini deve essere raccomandato di non pianificare una gravidanza e di utilizzare metodi contraccettivi durante la terapia e per almeno 6 mesi dopo la sua conclusione. Le donne in età fertile devono ricevere un risultato negativo al test di gravidanza prima di ogni dose e devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante la terapia e per almeno 4 mesi dopo la sua conclusione.

Allattamento al seno

Mitoxantrone è presente nel latte materno fino a un mese dopo la somministrazione dell'ultima dose. A causa del rischio di gravi reazioni avverse nei neonati, l'allattamento al seno è controindicato durante il trattamento con mitoxantrone e deve essere interrotto prima dell'inizio della terapia.

Fertilità

Le donne in età fertile devono essere informate del rischio aumentato di amenorrea temporanea o permanente.

Mutagenicità e cancerogenicità

È stato dimostrato che mitoxantrone è mutageno nei test batterici e nei mammiferi, nonché nei ratti in vivo. Il principio attivo si è dimostrato cancerogeno nei modelli sperimentali animali a dosi inferiori alla dose clinica proposta. Pertanto, mitoxantrone ha un potenziale cancerogeno nell'uomo.

Sindrome da lisi tumorale

Sono stati riportati casi di sindrome da lisi tumorale durante il trattamento con mitoxantrone. È necessario monitorare regolarmente i livelli di acido urico, elettroliti e urea.

Cambiamento del colore dell'urina e di altri tessuti

Mitoxantrone può alterare il colore dell'urina in blu-verde per un periodo fino a 24 ore dopo la somministrazione; i pazienti devono essere informati di questa possibilità. Inoltre, può verificarsi una colorazione bluastra della sclera oculare, della pelle e delle unghie.

Contenuto di sodio per flacone:

10 mg/5 ml: 0,739 mmol (17,10 mg) di sodio.

20 mg/10 ml: 1,478 mmol (34,14 mg) di sodio.

Tale aspetto deve essere considerato nella somministrazione a pazienti sottoposti a dieta iposodica.

Il medicinale Mitoxantrone Ebewe è fisicamente e chimicamente stabile per 28 giorni dopo la prima apertura del contenitore, se conservato in congelatore, frigorifero o a temperatura ambiente, in un luogo protetto o non protetto dalla luce.

Le soluzioni per infusione contenenti mitoxantrone alle concentrazioni di 0,3 mg/ml e 0,5 mg/ml, preparate diluendo il medicinale con soluzione di cloruro di sodio 0,9%, sono fisicamente e chimicamente stabili per 28 giorni se conservate a 2-8 °C in un luogo protetto dalla luce o a temperatura ambiente (20-25 °C) in un luogo protetto o non protetto dalla luce.

Le soluzioni per infusione contenenti mitoxantrone alle concentrazioni di 0,3 mg/ml e 0,5 mg/ml, preparate diluendo il medicinale con soluzione di glucosio 5%, sono fisicamente e chimicamente stabili per 28 giorni se conservate a 2-8 °C in un luogo protetto dalla luce e per 7 giorni se conservate a temperatura ambiente (20-25 °C) in un luogo protetto o non protetto dalla luce.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura del contenitore e la soluzione per infusione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione. Se il medicinale o la soluzione per infusione non vengono utilizzati immediatamente, la conservazione e le condizioni devono essere controllate dal personale medico. Generalmente, il tempo di conservazione non deve superare le 24 ore a temperatura ambiente (20-25 °C), a meno che tutte le operazioni non siano state effettuate in condizioni asettiche controllate e certificate.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Controcezione negli uomini e nelle donne

Mitoxantrone è genotossico e considerato un potenziale teratogeno nell'uomo. Pertanto, durante il trattamento, agli uomini deve essere raccomandato di non pianificare una gravidanza e di utilizzare metodi contraccettivi durante la terapia e per almeno 6 mesi dopo la sua conclusione. Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di evitare la gravidanza; inoltre, devono ricevere un risultato negativo al test di gravidanza prima di ogni dose e devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante la terapia e per almeno 4 mesi dopo la sua conclusione.

Gravidanza

I dati sull'uso di mitoxantrone in donne in gravidanza sono molto limitati. Negli studi sugli animali, a dosi inferiori all'esposizione umana, mitoxantrone non ha dimostrato teratogenicità, ma ha causato effetti tossici sulla riproduzione. Mitoxantrone è considerato un potenziale teratogeno nell'uomo a causa del suo meccanismo d'azione e degli effetti dimostrati sugli sviluppi intrauterini da farmaci affini. Per tale motivo, l'uso di mitoxantrone è controindicato nel trattamento della sclerosi multipla in donne in gravidanza. Nel trattamento di altre indicazioni, mitoxantrone non deve essere somministrato durante la gravidanza, in particolare nel primo trimestre. In ogni singolo caso, il beneficio della terapia deve essere attentamente valutato rispetto al possibile rischio per il feto. Se questo medicinale viene utilizzato durante la gravidanza o se una paziente rimane incinta durante il trattamento con mitoxantrone, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto e deve essere offerta consulenza genetica.

Allattamento al seno

Mitoxantrone è escreto nel latte materno ed è rilevabile per un mese dopo la somministrazione dell'ultima dose. A causa del rischio di gravi reazioni avverse nei neonati, l'allattamento al seno durante il trattamento con mitoxantrone è controindicato e deve essere interrotto prima dell'inizio della terapia.

Fertilità

Le donne in trattamento con mitoxantrone sono a rischio aumentato di amenorrea temporanea o permanente; pertanto, prima dell'inizio della terapia, si deve considerare la possibilità di conservare le cellule sessuali. Non ci sono dati sull'effetto sulla fertilità negli uomini, ma negli animali sono state osservate atrofia tubulare testicolare e riduzione del numero di spermatozoi.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Mitoxantrone ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari. Dopo la somministrazione di mitoxantrone possono verificarsi confusione mentale e affaticamento.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il trattamento con mitoxantrone deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di agenti citotossici chemioterapici.

Cancro metastatico della mammella, linfoma non-Hodgkin (LNH):

Monoterapia

La dose iniziale raccomandata di mitoxantrone in monoterapia è di 14 mg/m² di superficie corporea, somministrata come infusione endovenosa singola, ripetibile ogni 21 giorni. Nei pazienti con ridotte riserve del midollo osseo (ad esempio a causa di precedente chemioterapia o cattive condizioni generali), si raccomanda di ridurre la dose iniziale a 12 mg/m² o inferiore.

Le dosi successive e i tempi di somministrazione devono essere determinati in base al grado e alla durata della mielosoppressione. Nei cicli successivi, di solito è possibile ripetere la dose precedentemente somministrata se, dopo 21 giorni, i livelli di leucociti e piastrine sono tornati alla norma. Nella tabella seguente sono riportate le raccomandazioni per l'aggiustamento della dose nel trattamento del cancro mammario avanzato e del linfoma non-Hodgkin, in base al conteggio minimo di leucociti e piastrine (che di solito si verifica circa 10 giorni dopo l'amministrazione del farmaco).

Numero minimo di leucociti e piastrine	Tempo per la normalizzazione dei valori	Trattamento successivo
Se il numero minimo di leucociti > 1.500/mcL e il numero minimo di piastrine > 50.000/mcL	Normalizzazione dei valori < 21 giorni	Ripetere la somministrazione della dose precedente
Se il numero minimo di leucociti > 1.500/mcL e il numero minimo di piastrine > 50.000/mcL	Normalizzazione dei valori > 21 giorni	Posticipare il trattamento fino alla normalizzazione dei valori, quindi ripetere la somministrazione della dose precedente.
Se il numero minimo di leucociti < 1.500/mcL o il numero minimo di piastrine < 50.000/mcL	In qualsiasi momento	Dopo la normalizzazione dei valori, ridurre la dose di 2 mg/m².
Se il numero minimo di leucociti < 1.000/mcL o il numero minimo di piastrine < 25.000/mcL	In qualsiasi momento	Dopo la normalizzazione dei valori, ridurre la dose di 4 mg/m².

Terapia combinata

Mitoxantrone viene utilizzato nel contesto di una terapia combinata. Nella terapia del carcinoma mammario metastatico, l'efficacia è stata dimostrata con combinazioni di mitoxantrone con altri agenti citotossici, inclusi ciclofosfamide e 5-fluorouracile oppure metotrexate e mitomicina C.

Inoltre, mitoxantrone è stato utilizzato in diverse combinazioni per il trattamento dei LNH (linfomi non-Hodgkin), tuttavia, i dati disponibili sono limitati e non è possibile raccomandare specifici schemi terapeutici.

L'uso di mitoxantrone come componente di una terapia combinata, con dosi iniziali comprese tra 7-8 e 10-12 mg/m² a seconda della combinazione e della frequenza di somministrazione, ha dimostrato efficacia.

Quando mitoxantrone viene utilizzato in combinazione con altri agenti mielosoppressivi, la dose iniziale deve essere ridotta di 2-4 mg/m² rispetto alla dose raccomandata in monoterapia. Come indicato nella tabella sopra, le dosi successive dipendono dal grado e dalla durata della mielosoppressione.

Leucemia mieloide acuta (LMA):

Monoterapia in caso di recidiva

La dose raccomandata per l'induzione della remissione è di 12 mg/m² di superficie corporea, somministrata come dose singola endovenosa una volta al giorno per 5 giorni consecutivi (totale 60 mg/m²). Negli studi clinici in cui sono state utilizzate dosi di 12 mg/m² al giorno per 5 giorni, i pazienti hanno raggiunto la remissione completa dopo il primo ciclo di induzione.

Terapia combinata

La dose raccomandata per l'induzione è di 12 mg/m² di mitoxantrone somministrati per infusione endovenosa una volta al giorno nei giorni 1-3 e 100 mg/m² di citarabina per 7 giorni mediante infusione continua di 24 ore nei giorni 1-7.

La maggior parte dei casi di remissione completa è stata osservata dopo il primo ciclo di terapia induttiva. In caso di risposta antileucemica incompleta, può essere avviato un secondo ciclo di induzione con mitoxantrone somministrato per 2 giorni e citarabina per 5 giorni, utilizzando gli stessi dosaggi giornalieri. Se durante il primo ciclo di induzione si verifica una tossicità non ematologica grave o potenzialmente letale, il secondo ciclo di induzione deve essere rinviato fino alla scomparsa degli effetti tossici.

La terapia di consolidamento, utilizzata in due grandi studi randomizzati multicentrici, includeva mitoxantrone alla dose di 12 mg/m² per infusione endovenosa una volta al giorno nei giorni 1 e 2 e citarabina alla dose di 100 mg/m² per 5 giorni mediante infusione continua di 24 ore nei giorni 1-5. Il primo ciclo iniziava circa 6 settimane dopo l'ultimo ciclo di induzione, il secondo generalmente 4 settimane dopo il primo.

Un ciclo singolo di mitoxantrone alla dose di 6 mg/m² per infusione endovenosa in bolo, etoposide alla dose di 80 mg/m² endovena per 1 ora e citarabina (Ara-C) alla dose di 1 g/m² endovena per 6 ore una volta al giorno per 6 giorni (schema MEC) ha dimostrato attività antileucemica come trattamento di salvataggio per LMA refrattaria.

Trattamento della crisi blastica nel (leucemia mieloide cronica) LMC:

Somministrazione di dose singola in caso di recidiva

La dose raccomandata in caso di recidiva è compresa tra 10 e 12 mg/m² di superficie corporea, somministrata come dose singola endovenosa una volta al giorno per 5 giorni consecutivi (totale 50-60 mg/m²).

Carcinoma prostatico castrazione-resistente metastatico:

Sulla base di due studi clinici che hanno confrontato lo schema mitoxantrone più corticosteroidi con l'uso di corticosteroidi come monoterapia, la dose raccomandata di mitoxantrone è compresa tra 12 e 14 mg/m² per infusione endovenosa breve ogni 21 giorni, in combinazione con basse dosi orali di corticosteroidi.

Nei pazienti con cancro che hanno ricevuto dosi cumulative di 140 mg/m², sia in monoterapia che in combinazione con altri agenti chemioterapici, l'incidenza cumulativa di insufficienza cardiaca clinicamente rilevante è del 2,6%. Per questo motivo, i pazienti devono essere monitorati attentamente per segni di tossicità cardiaca e sottoposti a valutazione dei sintomi di insufficienza cardiaca prima e durante il trattamento.

Sclerosi multipla (SM):

Il trattamento con mitoxantrone deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di agenti citotossici chemioterapici per il trattamento della SM.

Tale trattamento deve essere prescritto solo dopo una valutazione del rapporto rischio-beneficio, in particolare in relazione ai rischi ematologici e cardiaci.

Il trattamento non deve essere avviato in pazienti che hanno precedentemente ricevuto mitoxantrone.

La dose raccomandata di mitoxantrone è generalmente di 12 mg/m² di superficie corporea, somministrata come infusione endovenosa breve (circa 5-15 minuti), ripetibile ogni 1-3 mesi. La dose cumulativa massima ricevuta durante la vita non deve superare i 72 mg/m².

Se mitoxantrone viene somministrato ripetutamente, l'aggiustamento della dose deve basarsi sul grado e sulla durata del soppressione del midollo osseo.

Formula leucocitaria entro 21 giorni dall'infusione di mitoxantrone

Segni e sintomi di infezione e formula leucocitaria grado 3 secondo la classificazione OMS: la dose successiva deve essere di 10 mg/m².

Segni e sintomi di infezione e formula leucocitaria grado 4 secondo OMS: la dose successiva deve essere di 8 mg/m².

Formula leucocitaria 7 giorni prima dell'infusione di mitoxantrone

Segni e sintomi di infezione e formula leucocitaria grado 1 secondo OMS: la dose successiva deve essere di 9 mg/m².

Segni e sintomi di infezione e formula leucocitaria grado 2 secondo OMS: la dose successiva deve essere di 6 mg/m².

Segni e sintomi di infezione e formula leucocitaria grado 3-4 secondo OMS: interrompere il trattamento.

In caso di tossicità non ematologica di grado 2-3 secondo la classificazione OMS, la dose successiva deve essere di 10 mg/m²; in caso di tossicità non ematologica di grado 4, il trattamento deve essere interrotto.

Popolazioni speciali:

Pazienti anziani

Considerando l'aumentata frequenza di compromissione della funzione epatica o renale o della funzione cardiaca, nonché patologie concomitanti o terapie concomitanti con altri farmaci, nella maggior parte dei casi l'uso del farmaco nei pazienti anziani dovrebbe iniziare con il valore più basso del range di dosaggio.

Compromissione della funzione renale

La sicurezza di mitoxantrone nei pazienti con compromissione renale non è stata stabilita. Mitoxantrone deve essere utilizzato con cautela.

Compromissione della funzione epatica

La sicurezza di mitoxantrone nei pazienti con insufficienza epatica non è stata stabilita. I pazienti con compromissione epatica possono richiedere un aggiustamento della dose, poiché il chiarimento di mitoxantrone è ridotto in seguito a disfunzione epatica. Attualmente non ci sono dati adeguati per fornire raccomandazioni specifiche sull'aggiustamento della dose. I risultati degli esami di laboratorio non possono essere predittori del chiarimento della sostanza attiva né dell'aggiustamento della dose.

Popolazione pediatrica

Sicurezza ed efficacia nei bambini non sono state stabilite. L'esperienza sull'uso di mitoxantrone nella popolazione pediatrica è insufficiente.

Modalità di somministrazione

Solo per somministrazione endovenosa. Mitoxantrone Ebewe deve essere somministrato lentamente per infusione endovenosa in soluzione fisiologica isotonica o in soluzione glucosata al 5%, per un periodo di almeno 3-5 minuti. È preferibile inserire il catetere in una vena di grandi dimensioni. Se possibile, si devono evitare vene sopra le articolazioni o nei segmenti corporei con deflusso venoso o linfatico compromesso.

Inoltre, Mitoxantrone Ebewe deve essere somministrato come infusione breve (da 15 a 30 minuti) dopo diluizione in 50-100 ml di soluzione fisiologica isotonica o di soluzione glucosata al 5%.

Non somministrare Mitoxantrone Ebewe per via sottocutanea, intramuscolare o intraarteriosa. In caso di extravasazione durante la somministrazione, può verificarsi un grave danno tissutale locale. Inoltre, il farmaco non deve essere somministrato per via intratecale.

In caso di comparsa di qualsiasi segno o sintomo di extravasazione, inclusi bruciore, dolore, prurito, eritema, gonfiore, colorazione bluastra o ulcera, la somministrazione del farmaco deve essere immediatamente interrotta.

Bambini.

Il trattamento dei bambini con mitoxantrone non è raccomandato. Sicurezza ed efficacia non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Non esiste un antidoto specifico per mitoxantrone. Sono stati riportati casi di sovradosaggio accidentale. Quattro pazienti che hanno ricevuto dosi comprese tra 140 e 180 mg/m² come iniezione endovenosa in bolo singola sono deceduti a causa di grave leucopenia con infezione. Durante lunghi periodi di grave mielosoppressione, potrebbero essere necessari supporto ematologico e terapia antimicrobica.

Sebbene l'uso del farmaco in pazienti con grave insufficienza renale non sia stato studiato, mitoxantrone è ampiamente legato ai tessuti, quindi è improbabile che la terapia dialitica (dialisi peritoneale o emodialisi) riduca l'effetto terapeutico o la tossicità.

A seconda della dose e delle condizioni fisiche del paziente, possono manifestarsi effetti tossici ematologici, gastrointestinali, epatici e renali. In caso di sovradosaggio, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato. Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più gravi del trattamento con mitoxantrone sono la tossicità miocardica e la mielosoppressione. Gli effetti indesiderati più comuni del trattamento con mitoxantrone (osservati in più di 1 paziente su 10) comprendono anemia, leucopenia, neutropenia, infezioni, amenorrea, alopecia, nausea e vomito.

Elenco delle reazioni avverse (in forma tabellare)

La tabella riportata di seguito si basa sui dati di sicurezza ottenuti da studi clinici e segnalazioni spontanee nell'ambito del trattamento del cancro, nonché da studi clinici, indagini sulla sicurezza post-autorizzazione e segnalazioni spontanee relative a pazienti in trattamento per la sclerosi multipla (SM). Le reazioni avverse sono raggruppate per frequenza secondo le seguenti categorie convenzionali: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 - < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 - < 1/100), raro (≥ 1/10.000 - < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Frequenza	Cancro	Sclerosi multipla
Infezioni e infestazioni
Molto comuni	Infezione (inclusi esiti letali)	Infezione (inclusi esiti letali) Infezione delle vie urinarie Infezione delle vie respiratorie superiori
Non comuni	Infezione delle vie urinarie Infezione delle vie respiratorie superiori Setticemia Infezioni opportuniste	Pneumonia Setticemia Infezioni opportuniste
Rari	Pneumonia
Neoplasie benigne e maligne (inclusi cisti e polipi)
Non comuni	LMA, SMDS, leucemia acuta	LMA, SMDS, leucemia acuta
Patologie del sangue e del sistema linfatico
Molto comuni	Anemia Neutropenia Leucopenia
Comuni	Trombocitopenia Granulocitopenia	Anemia Leucopenia Granulocitopenia Numero patologico di leucociti
Non comuni	Mielosoppressione Insufficienza del midollo osseo Numero patologico di leucociti	Insufficienza del midollo osseo Mielosoppressione Trombocitopenia Neutropenia
Patologie del sistema immunitario
Non comuni	Anafilassi/reazioni anafilattoidi (incluso shock)	Anafilassi/reazioni anafilattoidi (incluso shock)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comuni	Anoressia
Non comuni	Variazioni del peso corporeo Sindrome da lisi tumorale*	Anoressia Variazioni del peso corporeo
* Il T-ALL, il B-ALL e il NHL sono i tumori più comunemente associati alla SLT
Patologie del sistema nervoso
Comuni	Sonnolenza, neurite, convulsioni	Cefalea, neurite, convulsioni
Non comuni	Ansia Confusione Cefalea Parestesia	Ansia Confusione Sonnolenza
Patologie oculari
Non comuni	Modificazione del colore della sclera	Modificazione del colore della sclera
Frequenza sconosciuta:	Congiuntivite	Congiuntivite
Patologie cardiache
Comuni	Insufficienza cardiaca congestizia Infarto del miocardio (inclusi casi letali)	Aritmia Anomalie dell’elettrocardiogramma Diminuzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro
Non comuni	Aritmia Bradicardia sinusale Anomalie dell’elettrocardiogramma Diminuzione della FEVS	Insufficienza cardiaca congestizia Cardiomiopatia Bradicardia sinusale Infarto del miocardio (inclusi casi letali)
Rari	Cardiomiopatia
Patologie vascolari
Non comuni	Ecchimosi Emorragia Ipotensione	Ecchimosi Emorragia Ipotensione
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico
Comuni	Dispnea, rinite	Rinite
Non comuni		Dispnea
Patologie gastrointestinali
Molto comuni	Nausea, vomito, alterazioni del gusto	Nausea, alterazioni del gusto
Comuni	Stipsi Diarrea Stomatite	Stipsi Diarrea Stomatite Vomito
Non comuni	Dolore addominale Emorragia gastrointestinale Infiammazione delle mucose Pancreatite	Dolore addominale Emorragia gastrointestinale Infiammazione delle mucose Pancreatite
Patologie epatobiliari
Comuni		Aumento dei livelli di aspartato aminotrasferasi
Non comuni	Epatotossicità Aumento dei livelli di aspartato aminotrasferasi	Epatotossicità
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comuni	Alopecia	Alopecia
Non comuni	Eritema Lesioni ungueali Eruzione cutanea Modificazione del colore della pelle Necrosi della pelle (dopo extravasazione)	Lesioni ungueali Eruzione cutanea Modificazione del colore della pelle Necrosi della pelle (dopo extravasazione)
Patologie renali e urinarie
Non comuni	Aumento della creatinina ematica Aumento dell’azotemia Nefropatia tossica Modificazione del colore delle urine	Aumento della creatinina ematica Aumento dell’azotemia Nefropatia tossica Modificazione del colore delle urine
Patologie del sistema riproduttivo e della mammella
Molto comuni		Amenorrea*
Non comuni	Amenorrea
Frequenza sconosciuta	Alterazione della spermatogenesi	Alterazione della spermatogenesi
* L’amenorrea può essere prolungata e coincidere con l’insorgenza di una menopausa precoce
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comuni	Astenia Stanchezza Pirosi
Non comuni	Edema Extravasazione* Disgeusia	Astenia Stanchezza Edema Pirosi Extravasazione* Esito letale improvviso**
* Sono stati segnalati casi di extravasazione nel sito di infusione, che possono causare eritema, edema, dolore, bruciore e/o modificazione del colore della pelle in blu. L’extravasazione può causare necrosi della pelle con conseguente necessità di debridamento e innesto cutaneo. Inoltre, è stato osservato flebite nel sito di infusione. ** La relazione causale con l’uso di mitoxantrone non è nota.

Effetti sistemici e reazioni locali.

Comuni. Affaticamento, edema.

Non comuni. Reazioni allergiche (in particolare esantema, dispnea, ipotensione arteriosa, reazioni anafilattiche/anafilattoidi), debolezza, astenia.

Rari. Reazioni locali in corrispondenza del sito di extravasazione (eritema, edema, dolore, sensazione di bruciore, colorazione bluastra della cute, necrosi); flebite, variazioni del peso corporeo, astenia.

Molto rari. Shock anafilattico.

Infezioni e infestazioni.

Frequenza non nota. Infezioni opportunistiche, infezioni potenzialmente letali, infezioni cutanee, immunosoppressione.

Traumatismi, avvelenamenti e complicanze da procedure.

Frequenza non nota. Macchie di colore blu.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

La tossicità miocardica, che nella sua forma più grave si manifesta come insufficienza cardiaca (IC) potenzialmente irreversibile e letale, può manifestarsi durante il trattamento con mitoxantrone o anche mesi o anni dopo l'interruzione della terapia. Questo rischio aumenta con l'aumentare della dose cumulativa. Negli studi clinici condotti su pazienti affetti da cancro che avevano ricevuto dosi cumulative di 140 mg/m² sotto forma di monoterapia o in combinazione con altri agenti chemioterapici, l'incidenza cumulativa di insufficienza cardiaca congestizia clinicamente manifesta è stata del 2,6%.

La mielosoppressione rappresenta un effetto indesiderato dose-limitante della mitoxantrone. La mielosoppressione più marcata e prolungata si osserva nei pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia o radioterapia. In uno studio clinico su pazienti con leucemia acuta, una marcata mielosoppressione è stata osservata in tutti i pazienti trattati con mitoxantrone. Tra gli 80 pazienti registrati, i valori medi della conta minima dei leucociti e delle piastrine sono stati rispettivamente di 400/µL (grado 4 OMS) e 9500/µL (grado 4 OMS). Nei pazienti con leucemia acuta, è difficile valutare la tossicità ematologica poiché i parametri ematici convenzionali di soppressione del midollo osseo, come il numero di leucociti e piastrine, risultano alterati a causa della sostituzione del midollo osseo con cellule leucemiche.

Pazienti con SM

Tossicità ematologica

La neutropenia può manifestarsi dopo qualsiasi somministrazione del farmaco. Solitamente questa neutropenia è di tipo transitorio, con il valore minimo dei leucociti che si verifica al decimo giorno dall'infusione e la normalizzazione che si raggiunge entro il giorno 20. Inoltre, può svilupparsi una trombocitopenia reversibile. È necessario effettuare regolari controlli ematologici.

Sono stati riportati casi letali di LMA (leucemia mieloide acuta).

Tossicità cardiaca

Sono stati osservati casi di alterazioni dell'ECG. Sono stati inoltre riportati casi di IC con frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) < 50%.

Periodo di validità

3 anni.

Condizioni di conservazione

Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità

Non è consentito mescolare mitoxantrone con eparina nello stesso flacone per infusione, poiché potrebbe formarsi un precipitato.

Mitoxantrone Ebewe non deve essere mescolato con altri medicinali nello stesso flacone per infusione.

Confezione

5 ml (10 mg) o 10 ml (20 mg) in un flacone; 1 flacone con foglietto illustrativo in una confezione.

Categoria di prescrivibilità

Sotto prescrizione medica.

Produttore

Fareva Unterach GmbH

oppure

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Indirizzo del produttore e sede legale

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria