Mitoksantron "Ebewe"

INSTRUKCJA dot. stosowania leku MITOKSANTRON "EBEWE" (MITOXANTRON "EBEWE")

Skład:

substancja czynna: mitoksantron;

1 ml roztworu koncentratu zawiera 2 mg mitoksantronu (w postaci mitoksantronu chlorowodorku);

substancje pomocnicze: sodu chloridum, sodu acetas trihydricus, acidum aceticum glacial, sodu sulfas anhydricus, acidum hydrochloridum dilutum, aqua pro injectione.

Postać leku. Koncentrat do sporządzenia roztworu do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty niebieski roztwór, bez widocznych cząstek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Antybiotyki antracyklinowe i związki pokrewne. Kod ATX L01D B07.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Mitoksantron – czynnik reagujący z DNA, który włącza się do deoksyrybonukleotydów (DNA) poprzez tworzenie wiązań wodorowych, powodując pęknięcia wiązań i łańcuchów.

Mitoksantron przeszkadza również w funkcjonowaniu rybonukleinowego kwasu (RNA) i jest silnym inhibitorem topoizomerazy II, enzymu odpowiedzialnego za odwijanie i naprawę uszkodzonego DNA. Wywiera cytotoksyczny efekt zarówno na komórki proliferujące, jak i nieproliferujące człowieka, co oznacza, że jego działanie nie zależy od fazy cyklu komórkowego, zarówno w przypadku szybko proliferujących, jak i powoli rosnących nowotworów. Mitoksantron blokuje cykl komórkowy w fazie G2, co prowadzi do zwiększenia RNA komórkowego i poliploidii.

In vitro mitoksantron hamuje proliferację komórek B, komórek T oraz makrofagów i zaburza prezentację antygenu, a także sekrecję interferonu gamma, czynnika martwicy nowotworu alfa oraz interleukiny-2.

Skutki farmakodynamiczne

Mitoksantron, syntetyczny pochodny antracendionu, jest dobrze zbadanym cytotoksycznym lekiem przeciwnowotworowym. Jego skuteczność terapeutyczną wykazano w wielu przypadkach leczenia nowotworów złośliwych. Immunosupresja jest przewidywalnym mechanizmem działania w przypadku stwardnienia rozsianego (SR).

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Leczenie różnych rodzajów nowotworów mitoksantronem w dawkach od 12 do 14 mg/m² okazało się skuteczne. Tę dawkę stosuje się w cyklach 21-dniowych: trzy dni z rzędu – w terapii indukcyjnej przy ostrym białaczce mieloidalnej (OBM), dwa dni – w terapii konsolidacyjnej. Mitoksantron jest aktywny zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub kortykosteroidami.

Mitoksantron w połączeniu z innymi cytostatykami jest skuteczny w leczeniu przerzutowego raka piersi, a także u pacjentów, którzy nie odpowiadali na terapię adiuwantową zawierającą schematy z udziałem antracyklin.

Mitoksantron w połączeniu z kortykosteroidami poprawia kontrolę bólu i jakość życia pacjentów z zaawansowanym rakiem prostaty opornym na kastrację, bez wpływu na przeżycie ogólne. Jako pierwotne leczenie indukcyjne, mitoksantron w połączeniu z cytarabiną jest co najmniej równie skuteczny w wywoływaniu remisji jak kombinacja z daunorubicyną u dorosłych pacjentów z nieleczonym wcześniej OBM. Mitoksantron w monoterapii lub w połączeniu z innymi cytostatykami pozwala osiągnąć obiektywną odpowiedź u pacjentów z wieloma typami chłoniaków nieziarniczych (CHL). Długoterminowa korzyść z mitoksantronu jest ograniczona z powodu rozwoju oporności nowotworu, co ostatecznie może prowadzić do śmiertelnych skutków przy stosowaniu jako terapii ostatniej linii.

Zgodnie z wynikami badań klinicznych u pacjentów z silnie aktywnym zapalnym SR, stosowanie mitoksantronu w dawce 12 mg/m² co 3 miesiące okazało się skuteczniejsze w porównaniu z dawką 5 mg/m² oraz placebo. Zaobserwowano zmniejszenie nasilenia zaburzeń neurologicznych i częstości nawrotów klinicznych. W niektórych badaniach dotyczących stwardnienia rozsianego zakres skutecznych dawek kumulatywnych wahał się od 36 do 120 mg/m². Dawki pojedyncze zawierały się w przedziale od 5 do 12 mg/m², a odstępy między dawkami – od razu miesięcznie do razu na 3 miesiące. Ponadto okres, w którym podawano dawkę kumulatywną, wahał się od 3 do 24 miesięcy. Jednak ryzyko rozwoju kardiotoxyczności wzrasta wraz ze wzrostem dawki kumulatywnej. Dawkę kumulatywną równą 72 mg/m² uważa się dotychczas za skuteczną i wiąże się z mniejszą kardiotoxycznością niż wyższe dawki kumulatywne. W związku z tym pacjenci ze stwardnieniem rozsianym nie powinni otrzymać w ciągu życia dawki kumulatywnej przekraczającej 72 mg/m².

Populacja pediatryczna

Bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci nie zostały ustalone.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Farmakokinetykę mitoksantronu u pacjentów po wstrzyknięciu dożylnym dawki pojedynczej można opisać za pomocą modelu trójkomorowego. U pacjentów otrzymujących dawki 15–90 mg/m² obserwuje się zależność liniową między dawką a polem pod krzywą stężenia (AUC). Gdy mitoksantron podawano codziennie przez 5 dni lub jako dawkę pojedynczą co 3 tygodnie, nie obserwowano akumulacji substancji czynnej w osoczu.

Rozkład

Mitoksantron szeroko rozkłada się w tkankach: objętość rozkładu w stanie równowagi przekracza 1000 l/m². Stężenia w osoczu szybko spadają w ciągu pierwszych dwóch godzin, po czym proces ten staje się wolniejszy. Mitoksantron wiąże się z białkami osocza krwi w 78%. Frakcja związana nie zależy od stężenia ani od wpływu fenytoiny, doksorubicyny, metotreksatu, prednizyny, prednizolonu, heparyny lub kwasu acetylosalicylowego. Mitoksantron nie przenika przez barierę krew-mózg. Rozkład w jądrach jest stosunkowo niski.

Biotransformacja i wydalanie

Szczegóły metabolizmu mitoksantronu nie są znane. Mitoksantron jest wolno wydalany z moczem i kałem zarówno w postaci niezmienionej aktywnej substancji, jak i w formie nieaktywnych metabolitów. W badaniach u ludzi tylko 10% i 18% dawki wykryto odpowiednio w moczu i kale jako aktywną substancję oraz jej metabolit w ciągu 5-dniowego okresu po podaniu leku. Z materiału wydalonego z moczem, 65% stanowiła niezmieniona substancja czynna. Pozostałe 35% stanowiły pochodne jedno- i dwukarboksylowe oraz ich koniugaty glukuronidowe.

Większość zarejestrowanych wartości okresu półtrwania w fazie eliminacji mieści się w zakresie od 10 do 40 godzin, jednak niektóre inne publikacje podają znacznie dłuższe wartości, wynoszące 7–12 dni. Różnice w szacunkach mogą wynikać z obecności danych uzyskanych znacznie później po podaniu dawki oraz uwzględnienia czułości danych i analizy.

Grupy specjalne

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby klirens mitoksantronu może być zmniejszony. Nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce mitoksantronu między pacjentami starszymi a młodymi. Wpływ płci, rasy oraz zaburzeń funkcji nerek na farmakokinetykę mitoksantronu jest nieznany.

Farmakokinetyka mitoksantronu w populacji pediatrycznej jest nieznana.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Rak piersi uogólniony;
• chłoniak nieziarniczy;
• ostru białaczka szpikowa u dorosłych;
• w leczeniu łącznym indukcji remisji w przełomie blastycznym przewlekłej białaczki szpikowej;
• w połączeniu z kortykosteroidami w leczeniu paliatywnym (np. złagodzenie bólu) progresywnego raka prostaty opornego na hormony;
• w leczeniu pacjentów z wysoką aktywnością nawracającego rozsianego stwardnienia, towarzyszącą szybkiej utracie sprawności, gdy niemożliwe jest zastosowanie alternatywnych metod terapeutycznych.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu, w tym na siarczany, które mogą powstawać w procesie wytwarzania mitoksantronu.
• Stosowanie mitoksantronu jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności”, „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Mitoksantronu nie wolno stosować w leczeniu SM u ciężarnych kobiet (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności”, „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Szczególne środki ostrożności.

Preparat należy stosować w specjalistycznym szpitalu.

Podczas pracy z preparatem należy przestrzegać ogólnych zasad bezpieczeństwa przy obchodzeniu się z substancjami cytotoksycznymi.

Należy używać odzieży ochronnej (jednorazowych rękawiczek, masek, okularów, fartuchów i czapek lub kombinezonów).

Należy podjąć środki ostrożności w celu zapobiegania dostaniu się roztworów mitoksantronu na skórę, błony śluzowe lub do oczu. W przypadku takiego zdarzenia należy natychmiast przemyć dotknięte miejsce dużą ilością wody.

Podczas pobierania preparatu z fiolki należy trzymać ją korkiem do góry, ponieważ kontakt roztworu mitoksantronu z korkiem może potencjalnie spowodować jego rozpryskiwanie.

Personel medyczny w ciąży nie powinien pracować z preparatem.

Zalecana jest następująca procedura czyszczenia powierzchni w przypadku rozlania roztworów mitoksantronu. Przygotowuje się 50% wodny roztwór świeżego stężonego wapna chlorowego (zawierającego około 10-13% aktywnego chloru). Można stosować środki komercyjne dowolnych znanych producentów zawierające hipochloran sodu lub wapnia. Otrzymanym roztworem wapna chlorowego nasączono kawałek tkaniny i nakłada się go na skażony obszar. Rozlany roztwór mitoksantronu można uznać za zdezaktywowany po całkowitym zniknięciu niebieskiego zabarwienia. Następnie obszar należy przemyć wodą i przetrzeć suchą tkaniną. Wszystkie te czynności należy wykonywać w odzieży ochronnej.

Nieużywane pozostałości preparatu, a także wszystkie narzędzia i materiały, które miały kontakt z mitoksantronem podczas przygotowywania i podawania roztworów do infuzji oraz sprzątania, należy niszczyć zgodnie z zatwierdzoną procedurą utylizacji odpadów cytotoksycznych, najlepiej przez spalanie w wysokiej temperaturze.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Stosowanie mitoksantronu w połączeniu z innymi lekami hamującymi funkcję szpiku kostnego może nasilić mielotoksyczność mitoksantronu i/lub innych leków.

W połączeniu z innymi potencjalnie kardiotoksycznymi lekami (np. innymi antybiotykami z grupy antracyklin) stosowanie mitoksantronu zwiększa ryzyko efektów kardiotoksycznych.

Terapia inhibitorami topoizomerazy II, w szczególności mitoksantronem, w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi i/lub radioterapią wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia AML lub zespołu mielodysplastycznego (ZMD).

Szczepienia podczas leczenia mitoksantronem mogą być nieskuteczne.

Szczególne środki ostrożności.

Leczenie mitoksantronem należy prowadzić pod kontrolą onkologa w warunkach zapewniających możliwość klinicznego i laboratoryjnego monitorowania stanu pacjenta w trakcie i po zakończeniu leczenia. Podczas manipulacji z lekiem należy przestrzegać zasad pracy z substancjami cytotoksycznymi.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed rozpoczęciem pracy z lekiem lub jego zastosowaniem.

Mitoksantron „Ebewe” należy podawać powoli w formie wlewów dożylnych. Mitoksantron „Ebewe” nie jest przeznaczony do podawania podskórnie, wewnątrzmięśniowo ani do wlewów tętniczych. Po podaniu do tętnicy opisywano przypadki miejscowej/regionalnej neuropatii, czasem nieodwracalnej. W przypadku ekstrawazacji podczas podawania może dojść do poważnego uszkodzenia tkanek w miejscu wstrzyknięcia. Do chwili obecnej odnotowano jedynie pojedyncze przypadki ciężkich miejscowych reakcji (martwic) spowodowanych ekstrawazacją.

Mitoksantron „Ebewe” nie należy podawać do przestrzeni podpajęczynówkowej. Podanie do przestrzeni podpajęczynówkowej może prowadzić do poważnych uszkodzeń z długotrwałymi skutkami. Opisywano przypadki neuropatii i neurotoksyczności ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego po wstrzyknięciach do przestrzeni podpajęczynówkowej. Opisy te obejmowały przypadki napadów padaczkowych prowadzących do śpiączki, ciężkich zaburzeń neurologicznych i porażenia towarzyszącego dysfunkcji jelit i pęcherza moczowego.

Funkcja serca

Toksykozność mięśnia sercowego, która w najcięższej formie może objawiać się potencjalnie nieodwracalną i śmiertelną niewydolnością serca (NUS), może wystąpić w trakcie leczenia mitoksantronem lub kilka miesięcy lub lat po zakończeniu terapii. Ryzyko to rośnie wraz ze wzrostem dawki kumulowanej. U pacjentów z nowotworami, którzy otrzymali dawkę kumulowaną 140 mg/m² powierzchni ciała w formie monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznej NUS wynosiło 2,6%. W porównawczych badaniach onkologicznych, ogólne skumulowane prawdopodobieństwo umiarkowanego lub ciężkiego spadku frakcji wyrzutu lewej komory (FWLK) przy tej dawce wynosiło 13%.

Aktywna lub utajona choroba sercowo-naczyniowa, wcześniejsze lub współistniejące napromienianie w obszarze śródpiersia/okostnej, wcześniejsze leczenie innymi antybiotykami antracyklinowymi lub antracynonami lub stosowanie innych leków kardiotoksycznych może zwiększyć ryzyko wystąpienia skutków toksycznych dla serca. Przed podaniem pierwszej dawki mitoksantronu u pacjentów z nowotworami zaleca się ocenę FWLK metodą echokardiografii lub radioizotopowej wentriculografii (MUGA). W trakcie leczenia pacjentów z nowotworami należy dokładnie monitorować funkcję serca. Zaleca się ocenę FWLK w regularnych odstępach czasu oraz/ lub w przypadku pojawienia się objawów lub oznak NUS. Toksyczność serca może wystąpić w dowolnym czasie leczenia mitoksantronem, przy czym ryzyko rośnie wraz ze wzrostem dawki kumulowanej. Skutki toksyczne dla serca przy stosowaniu mitoksantronu mogą wystąpić przy niższej dawce kumulowanej, niezależnie od obecności czynników ryzyka sercowego.

Z uwagi na potencjalne ryzyko wystąpienia skutków sercowych u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali daunorubicynę lub doksorubicynę, przed rozpoczęciem terapii mitoksantronem należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka.

W pojedynczych przypadkach u pacjentów leczonych mitoksantronem z powodu CML może dojść do ostrej NUS.

Podobne doniesienia pojawiały się również w przypadku pacjentów z rozsianym stwardnieniem, którzy otrzymywali mitoksantron. Ponadto u pacjentów z rozsianym stwardnieniem leczonych mitoksantronem mogą wystąpić funkcjonalne zmiany serca. Dlatego u tych pacjentów zaleca się ocenę FWLK metodą echokardiografii lub radioizotopowej wentriculografii (MUGA) przed podaniem pierwszej dawki mitoksantronu, przed podaniem każdej dawki oraz co najmniej przez 5 lat po zakończeniu terapii. Toksyczność serca może wystąpić w dowolnym czasie leczenia mitoksantronem, przy czym ryzyko rośnie wraz ze wzrostem dawki kumulowanej. Skutki toksyczne dla serca przy stosowaniu mitoksantronu mogą wystąpić przy niższej dawce kumulowanej, niezależnie od obecności czynników ryzyka sercowego. Zazwyczaj pacjenci z RS nie powinni otrzymać dawki kumulowanej większej niż 72 mg/m² powierzchni ciała. Zazwyczaj mitoksantronu nie należy podawać pacjentom z RS z FWLK < 50% lub klinicznie istotnym spadkiem FWLK.

Zapadalność szpiku kostnego

Leczenie mitoksantronem należy prowadzić w warunkach dokładnego i częstego monitorowania hematologicznych i chemicznych parametrów laboratoryjnych oraz ciągłej obserwacji pacjenta. Przed podaniem pierwszej dawki mitoksantronu, 10 dni przed podaniem, po podaniu oraz przed każdą kolejną infuzją, a także w przypadku pojawienia się objawów lub oznak infekcji należy wykonać morfologię krwi, w tym płytki krwi. Pacjentów należy poinformować o ryzykach, objawach i oznakach ostrej białaczki i przypomnieć o konieczności zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia jakichkolwiek podobnych objawów.

U pacjentów w złym stanie ogólnym lub u tych, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię i/lub radioterapię, mielosupresja może mieć cięższy i dłuższy przebieg.

Z wyjątkiem leczenia CML, zazwyczaj nie należy podawać mitoksantronu pacjentom z liczbą neutrofili poniżej 1500 komórek/mm³. W celu monitorowania supresji szpiku kostnego, przede wszystkim ciężkiej neutropenii, która może prowadzić do infekcji, zaleca się częste wykonywanie analizy krwi obwodowej u wszystkich pacjentów otrzymujących mitoksantron.

Jeśli mitoksantron stosuje się w wysokich dawkach (> 14 mg/m²/d przez 3 dni), np. w leczeniu białaczki, może wystąpić ciężka mielosupresja.

Należy zwrócić szczególną uwagę na pełne odrodzenie obrazu hematologicznego przed rozpoczęciem terapii konsolidacyjnej (jeśli stosowana jest taka terapia) oraz na dokładne monitorowanie pacjentów w trakcie tego etapu leczenia. W dowolnej dawce mitoksantron może wywołać mielosupresję.

Wtórna CML i MDS

Stosowanie inhibitorów topoizomerazy II, w tym chlorowodorku mitoksantronu, w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi i/lub radioterapią wiąże się z wystąpieniem CML lub MDS. Z uwagi na ryzyko rozwoju wtórnych nowotworów złośliwych, przed rozpoczęciem terapii mitoksantronem należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka.

Stosowanie po leczeniu RS innymi lekami

Bezpieczeństwo i skuteczność mitoksantronu po terapii natalizumabem, fingolimodem, alemtuzumabem, dimetylofumaranem lub teriflunomidem nie zostały zbadane.

Nieprzerostowy rak piersi

Wobec braku odpowiednich danych dotyczących skuteczności stosowania mitoksantronu jako części terapii adjuwantowej raka piersi oraz z uwagi na zwiększone ryzyko rozwoju białaczki, mitoksantron należy stosować wyłącznie w leczeniu przerostowego raka piersi.

Infekcje

Pacjenci otrzymujący leki immunosupresyjne, takie jak mitoksantron, mają obniżoną reakcję immunologiczną na infekcje. Infekcje systemowe należy leczyć równolegle z rozpoczęciem terapii mitoksantronem lub bezpośrednio przed jej rozpoczęciem.

Oszczepienia

Szczepienia żywymi szczepionkami wirusowymi (np. szczepionka przeciw żółtej gorączce) zwiększają ryzyko rozwoju infekcji i innych niepożądanych reakcji, takich jak szczepionka gangrenozna lub szczepionka uogólniona, u pacjentów z niedoborem odporności występującym podczas stosowania mitoksantronu. Dlatego nie należy podawać żywych szczepionek wirusowych w trakcie leczenia. Zaleca się ostrożne stosowanie żywych szczepionek wirusowych po zakończeniu chemioterapii i przeprowadzenie szczepień nie wcześniej niż 3 miesiące po ostatniej dawce chemioterapii.

Kontrasepcja u mężczyzn i kobiet

Mitoksantron jest genotoksyczny i uznaje się go za potencjalny teratogen dla człowieka. Dlatego w trakcie leczenia mężczyźni nie powinni planować ojcostwa i powinni stosować środki antykoncepcyjne w trakcie terapii oraz co najmniej przez 6 miesięcy po jej zakończeniu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny przed podaniem każdej dawki otrzymać negatywny wynik testu ciążowego oraz stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie terapii i co najmniej przez 4 miesiące po jej zakończeniu.

Okres karmienia piersią

Mitoksantron wydzielany jest w mleku matki przez okres jednego miesiąca po podaniu ostatniej dawki. Z uwagi na możliwość wystąpienia poważnych niepożądanych reakcji u niemowląt, karmienie piersią podczas stosowania mitoksantronu jest przeciwwskazane i należy je przerwać przed rozpoczęciem leczenia.

Plodność

Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o zwiększonym ryzyku wystąpienia amenorii tymczasowej lub trwałej.

Mutagenna i rakotwórcza aktywność

Ustalono, że mitoksantron jest mutagenem w testach bakteryjnych i ssaków oraz u szczurów in vivo. Substancja czynna była rakotwórcza w modelach doświadczalnych zwierząt w dawkach niższych niż proponowana dawka kliniczna. Dlatego mitoksantron ma potencjał rakotwórczy w organizmie człowieka.

Zespół lizy komórek nowotworowych

Podczas leczenia mitoksantronem odnotowano przypadki zespołu lizy komórek nowotworowych. Należy regularnie monitorować poziomy kwasu moczowego, elektrolitów i mocznika.

Zmiana koloru moczu i innych tkanek

Mitoksantron może zmienić kolor moczu na niebiesko-zielony przez okres do 24 godzin po podaniu, dlatego należy uprzedzić pacjentów o tej możliwości. Ponadto może wystąpić niebieskawe zabarwienie twardówki oka, skóry i paznokci.

Zawartość sodu w fiolce:

10 mg/5 ml: 0,739 mmol (17,10 mg) sodu.

20 mg/10 ml: 1,478 mmol (34,14 mg) sodu.

Należy wziąć to pod uwagę przy stosowaniu u pacjentów przestrzegających diety o obniżonej zawartości sodu.

Lek Mitoksantron „Ebewe” jest fizycznie i chemicznie stabilny przez 28 dni po pierwszym otwarciu opakowania, pod warunkiem przechowywania w zamrażarce, lodówce lub w temperaturze pokojowej, w miejscu chronionym lub niechronionym przed światłem.

Roztwory do infuzji o stężeniu mitoksantronu 0,3 mg/ml i 0,5 mg/ml, przygotowane przez rozcieńczenie leku 0,9% roztworem chlorku sodu, są fizycznie i chemicznie stabilne przez 28 dni pod warunkiem przechowywania w temperaturze 2–8 °C w miejscu chronionym przed światłem lub w temperaturze pokojowej (20–25 °C) w miejscu chronionym lub niechronionym przed światłem.

Roztwory do infuzji o stężeniu mitoksantronu 0,3 mg/ml i 0,5 mg/ml, przygotowane przez rozcieńczenie leku 5% roztworem glukozy, są fizycznie i chemicznie stabilne przez 28 dni pod warunkiem przechowywania w temperaturze 2–8 °C w miejscu chronionym przed światłem oraz przez 7 dni pod warunkiem przechowywania w temperaturze pokojowej (20–25 °C) w miejscu chronionym lub niechronionym przed światłem.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy stosować natychmiast po otwarciu opakowania, a roztwór do infuzji – natychmiast po przygotowaniu. Jeśli lek lub roztwór do infuzji nie zostaną natychmiast użyte, czas i warunki przechowywania powinny być monitorowane przez personel medyczny. Zazwyczaj czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze pokojowej (20–25 °C), chyba że wszystkie manipulacje wykonano w kontrolowanych i certyfikowanych warunkach bezpylnych.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kontrasepcja u mężczyzn i kobiet

Mitoksantron jest genotoksyczny i uznaje się go za potencjalny teratogen dla człowieka. Dlatego w trakcie leczenia mężczyźni nie powinni planować ojcostwa i powinni stosować środki antykoncepcyjne w trakcie terapii oraz co najmniej przez 6 miesięcy po jej zakończeniu. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić unikanie ciąży, ponadto powinny one przed podaniem każdej dawki otrzymać negatywny wynik testu ciążowego oraz stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie terapii i co najmniej przez 4 miesiące po jej zakończeniu.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania mitoksantronu u ciężarnych są bardzo ograniczone. W badaniach na zwierzętach w dawkach niższych niż ekspozycja u człowieka mitoksantron nie wykazał teratogenności, ale powodował toksyczność rozrodczą. Mitoksantron uznaje się za potencjalny teratogen dla człowieka ze względu na mechanizm działania i wpływ na rozwój wewnątrzmacierzy, wykazany przez pokrewne leki. Z tego powodu stosowanie mitoksantronu jest przeciwwskazane w leczeniu rozsianego stwardnienia u ciężarnych. W przypadku stosowania w innych wskazaniach mitoksantron nie powinien być podawany w okresie ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze. W każdym przypadku należy rozważyć korzyści terapii w porównaniu z potencjalnym ryzykiem dla płodu. Jeśli lek ten zostanie zastosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia mitoksantronem, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu i zapewnić konsultację genetyczną.

Okres karmienia piersią

Mitoksantron wydzielany jest w mleku matki i występuje w nim przez okres jednego miesiąca po podaniu ostatniej dawki. Z uwagi na możliwość wystąpienia poważnych niepożądanych reakcji u niemowląt, karmienie piersią podczas stosowania mitoksantronu jest przeciwwskazane i należy je przerwać przed rozpoczęciem leczenia.

Plodność

Kobiety otrzymujące leczenie mitoksantronem należą do grupy zwiększonych ryzyka wystąpienia amenorii tymczasowej lub trwałej, dlatego przed rozpoczęciem terapii należy rozważyć możliwość kriokonserwacji komórek rozrodczych. Brak danych dotyczących wpływu na płodność mężczyzn, jednak u zwierząt obserwowano zanik kanalików jąder i zmniejszenie liczby plemników.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Mitoksantron ma nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi innych urządzeń. Po podaniu mitoksantronu mogą wystąpić zamroczenie i zmęczenie.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie z zastosowaniem mitoksantronu powinno odbywać się pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu cytostatycznych leków przeciwnowotworowych.

Rak piersi uogólniony, chłoniak nieziarniczy (NHL):

Monoterapia

Zalecana dawka początkowa mitoksantronu w monoterapii wynosi 14 mg/m² powierzchni ciała, podawana jako jednorazowa infuzja dożylna, którą można powtarzać co 21 dni. U pacjentów z obniżonymi rezerwami szpiku kostnego (np. na skutek wcześniejszej chemioterapii lub złego stanu ogólnego) zaleca się zmniejszenie dawki początkowej do 12 mg/m² lub mniej.

Kolejne dawki i termin ich podania należy dostosować w zależności od stopnia i trwania mielosupresji. W kolejnych cyklach leczenia zwykle można powtórzyć poprzednią dawkę, jeśli po 21 dniach liczba leukocytów i płytek krwi powróciła do normy. W poniższej tabeli przedstawiono zalecenia dotyczące modyfikacji dawki w leczeniu uogólnionego raka piersi i chłoniaka nieziarniczego, w oparciu o najniższy poziom leukocytów i płytek krwi (który zazwyczaj obserwuje się około 10 dni po podaniu leku).

Terapia skojarzona

Mitoksantron stosuje się w ramach terapii skojarzonej. W przypadku przerzutowego raka piersi skuteczność potwierdzono dla kombinacji mitoksantronu z innymi cytostatykami, w tym cyklofosfamidem i 5-fluorouracylem lub metotreksatem i mitomycyną C.

Ponadto mitoksantron stosuje się w różnych kombinacjach w leczeniu NHL, jednak dane są dotychczas ograniczone, dlatego nie można zalecić konkretnych schematów.

Zastosowanie mitoksantronu jako składnika terapii skojarzonej w dawce początkowej od 7-8 do 10-12 mg/m², w zależności od kombinacji i częstotliwości podawania, potwierdziło swoją skuteczność.

W przypadku stosowania mitoksantronu w połączeniu z innymi lekami mielosupresyjnymi należy zmniejszyć dawkę początkową o 2-4 mg/m² powierzchni ciała w porównaniu z zalecaną dawką w monoterapii. Jak wskazano w powyższej tabeli, kolejne dawki zależą od stopnia i trwania mielosupresji.

Ostry białaczka szpikowa (AML):

Monoterapia w przypadku nawrotu

Zalecana dawka do indukcji remisji wynosi 12 mg/m² powierzchni ciała, w postaci pojedynczej dawki dożylnie, codziennie przez 5 kolejnych dni (łącznie 60 mg/m²). W badaniach klinicznych, w których stosowano dawki 12 mg/m² codziennie przez 5 dni, pacjenci osiągali pełną remisję po pierwszym cyklu indukcji.

Terapia skojarzona

Zalecana dawka indukcyjna to 12 mg/m² mitoksantronu dożylne, codziennie w dniach 1-3, oraz 100 mg/m² cytarabiny przez 7 dni w postaci ciągłej infuzji 24-godzinnej w dniach 1-7.

Większość przypadków pełnej remisji odnotowano po wstępnym cyklu terapii indukcyjnej. W przypadku niepełnej odpowiedzi przeciwbiałaczkowej można rozpocząć drugi cykl indukcji z zastosowaniem mitoksantronu przez 2 dni i cytarabiny przez 5 dni, stosując te same dzienne dawki. Jeśli podczas pierwszego cyklu indukcji wystąpią ciężkie lub zagrażające życiu niehematologiczne działania toksyczne, należy odłożyć drugi cykl indukcji do ustąpienia efektów toksycznych.

Terapia konsolidacyjna, stosowana w dwóch dużych randomizowanych badaniach wieloośrodkowych, obejmowała mitoksantron w dawce 12 mg/m² dożylne codziennie w dniach 1 i 2 oraz cytarabinę w dawce 100 mg/m² przez 5 dni w postaci ciągłej infuzji 24-godzinnej w dniach 1-5. Pierwszy cykl przeprowadzano około 6 tygodni po ostatnim cyklu indukcji, drugi – zazwyczaj 4 tygodnie po pierwszym.

Pojedynczy cykl mitoksantronu w dawce 6 mg/m² w postaci dożylnej infuzji bolusowej, etopozydu w dawce 80 mg/m² dożylne przez 1 godzinę oraz cytarabiny (Ara-C) w dawce 1 g/m² dożylne przez 6 godzin, codziennie przez 6 dni (MEC), wykazał aktywność przeciwbiałaczkową jako terapia ratunkowa w przypadku opornego AML.

Leczenie fazy blastycznej (przewlekłego) białaczki szpikowej:

Zastosowanie pojedynczej dawki w przypadku nawrotu

Zalecana dawka w przypadku nawrotu to od 10 do 12 mg/m² powierzchni ciała w postaci pojedynczej dawki dożylnej codziennie przez 5 kolejnych dni (łącznie 50-60 mg/m²).

Zaawansowany raka gruczołu krokowego nieodporny na kastrację:

Na podstawie dwóch badań porównujących schemat mitoksantron plus kortykosteroidy z monoterapią kortykosteroidami zalecana dawka mitoksantronu wynosi od 12 do 14 mg/m² w postaci krótkiej infuzji dożylnej co 21 dni w połączeniu z niskimi doustnymi dawkami kortykosteroidów.

U pacjentów z rakiem, którzy otrzymali dawkę skumulowaną 140 mg/m², zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, skumulowany wskaźnik ryzyka wystąpienia klinicznej niewydolności serca wynosi 2,6%. Z tego powodu pacjenci powinni być stale monitorowani pod kątem objawów działań toksycznych na serce i poddawani wywiadom dotyczącym objawów niewydolności serca przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia.

Sclerosis multiplex (SM):

Leczenie z zastosowaniem mitoksantronu należy prowadzić pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu cytostatycznych leków chemioterapeutycznych w leczeniu SM.

Takie leczenie należy przepisać po ocenie stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie w kontekście ryzyka hematologicznego i sercowego.

Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali mitoksantron.

Zalecana dawka mitoksantronu wynosi zazwyczaj 12 mg/m² powierzchni ciała w postaci krótkiej (około 5-15 minut) infuzji dożylnej, którą można powtarzać co 1-3 miesiące. Maksymalna dawka skumulowana w ciągu życia nie powinna przekraczać 72 mg/m².

W przypadku ponownego stosowania mitoksantronu dawkę należy korygować w zależności od stopnia i trwania zahamowania funkcji szpiku kostnego.

Wzór krwinki białej w ciągu 21 dni po infuzji mitoksantronu

Objawy i objawy infekcji oraz wzór krwinki białej 3 stopnia wg klasyfikacji WHO: następna dawka powinna wynosić 10 mg/m².

Objawy i objawy infekcji oraz wzór krwinki białej 4 stopnia wg WHO: następna dawka powinna wynosić 8 mg/m².

Wzór krwinki białej 7 dni przed infuzją mitoksantronu

Objawy i objawy infekcji oraz wzór krwinki białej 1 stopnia wg WHO: następna dawka powinna wynosić 9 mg/m².

Objawy i objawy infekcji oraz wzór krwinki białej 2 stopnia wg WHO: następna dawka powinna wynosić 6 mg/m².

Objawy i objawy infekcji oraz wzór krwinki białej 3-4 stopnia wg WHO: przerwanie leczenia.

W przypadku wystąpienia niehematologicznych działań toksycznych 2-3 stopnia wg klasyfikacji WHO następna dawka powinna wynosić 10 mg/m², w przypadku wystąpienia niehematologicznych działań toksycznych 4 stopnia leczenie należy przerwać.

Osobliwe populacje:

Osoby starsze

Ze względu na zwiększoną częstość pogorszenia funkcji wątroby lub nerek, funkcji serca, chorób współistniejących lub jednoczesnego leczenia innymi lekami, w większości przypadków stosowanie leku u pacjentów starszych należy rozpoczynać od dolnej granicy zakresu dawkowania.

Zaburzenia funkcji nerek

Bezpieczeństwo mitoksantronu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie zostało ustalone. Mitoksantron należy stosować z ostrożnością.

Zaburzenia funkcji wątroby

Bezpieczeństwo mitoksantronu u pacjentów z niewydolnością wątroby nie zostało ustalone. Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby mogą wymagać korekty dawki, ponieważ klirens mitoksantronu zmniejsza się w wyniku zaburzeń funkcji wątroby. Dotychczas brak odpowiednich danych, aby podać zalecenia dotyczące korekty dawki. Wyniki badań laboratoryjnych nie mogą być predyktorami klirensu substancji czynnej i korekty dawki.

Populacja pediatryczna

Bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci nie zostały ustalone. Brakuje odpowiedniego doświadczenia w stosowaniu mitoksantronu u populacji pediatrycznej.

Sposób podania

Tylko do wstrzykiwania dożylnego. Mitoksantron "Ebewe" należy powoli podawać w postaci infuzji dożylnej roztworu izotonicznego lub 5% roztworu glukozy przez co najmniej 3-5 minut. Należy włożyć kaniulę do dużej żyły. O ile to możliwe, należy unikać żył nad stawami lub w kończynach z zaburzonym odpływem krwi żylnej lub limfy.

Ponadto Mitoksantron "Ebewe" należy podawać w postaci krótkiej infuzji (od 15 do 30 minut) po rozcieńczeniu w 50-100 ml roztworu izotonicznego lub 5% roztworu glukozy.

Nie wolno podawać Mitoksantronu "Ebewe" podskórnie, wewnątrzmięśniowo ani wewnątrzterytowo. W przypadku wystąpienia ekstrawazacji podczas podawania może dojść do poważnego uszkodzenia lokalnych tkanek. Ponadto nie wolno podawać leku w postaci iniekcji intratekalnej.

W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów lub symptomów ekstrawazacji, w tym pieczenia, bólu, świądu, zaczerwienienia, obrzęku, sinicy lub owrzodzenia, należy natychmiast przerwać podawanie leku.

Dzieci.

Leczenie dzieci z zastosowaniem mitoksantronu nie jest zalecane. Bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Nie istnieje specyficzny antydot na mitoksantron. Zarejestrowano przypadki przypadkowego przedawkowania. Czterech pacjentów, którzy otrzymali dawki od 140 do 180 mg/m² w postaci pojedynczej infuzji bolusowej, zmarło z powodu ciężkiej leukopenii z infekcją. W trakcie długotrwałej ciężkiej mielosupresji może być konieczna pomoc hematologiczna i terapia przeciwmikrobiologiczna.

Chociaż stosowanie leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek nie było badane, mitoksantron w znacznym stopniu wiąże się z tkankami, więc mało prawdopodobne jest, że efekt terapeutyczny lub toksyczność zostaną zmniejszone przez dializę otrzewnową lub hemodializę.

W zależności od dawki i stanu fizycznego pacjenta mogą występować toksyczne działania hematologiczne, przewodu pokarmowego, wątroby i nerek. W przypadkach przedawkowania należy dokładnie monitorować stan pacjentów. Leczenie powinno być objawowe i wspierające.

Efekty uboczne

Najpoważniejszymi skutkami ubocznymi leczenia mitoksantronem są toksyczność mięśnia sercowego i szpikowe działanie supresyjne. Najczęstsze skutki uboczne leczenia mitoksantronem (obserwowane u ponad 1 na 10 pacjentów) to anemia, leukopenia, neutropenia, infekcje, amenorea, wypadanie włosów, nudności i wymioty.

Wykaz niepożądanych reakcji (w formie tabeli)

Poniższa tabela oparta jest na danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych z badań klinicznych i doniesień spontanicznych dotyczących stosowania w leczeniu nowotworów oraz z badań klinicznych, badań bezpieczeństwa po rejestracji i doniesień spontanicznych dotyczących pacjentów otrzymujących leczenie ze względu na SM. Niepożądane reakcje pogrupowano według częstości występowania zgodnie z następującymi umownymi oznaczeniami: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1 000 – < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana częstość (nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych).

Efekty ogólne i miejscowe reakcje.

Powszechne. Zmęczenie, obrzęki.

Niepowszechne. Reakcje alergiczne (w szczególności egzantema, duszność, hipotensja tętnicza, reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidealne), osłabienie, uczucie gorąca.

Rzadkie. Reakcje miejscowe w miejscu ekstrawazacji (rumień, obrzęk, ból, uczucie pieczenia, zabarwienie skóry na kolor niebieski, nekroza); zapalenie żył, zmiana masy ciała, osłabienie.

Pojedyncze. Szok anafilaktyczny.

Infekcje i inwazje.

Częstość nieznana. Infekcje oportunisticzne, zagrażające życiu infekcje, infekcje skóry, immunosupresja.

Urazy, zatrucia i komplikacje procedur.

Częstość nieznana. Plamy niebieskiego koloru.

Opis wybranych niepożądanych reakcji

Toksykość mięśnia sercowego, która w swojej najcięższej postaci objawia się potencjalnie nieodwracalną i śmiertelną niewydolnością serca (NZS), może wystąpić podczas terapii mitoksantronem lub kilka miesięcy lub lat po zakończeniu leczenia. Ryzyko to wzrasta wraz ze wzrostem dawki skumulowanej. W badaniach klinicznych u pacjentów z nowotworami, którzy otrzymywali dawki skumulowane 140 mg/m² jako monoterapię lub w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, ogólny wskaźnik prawdopodobieństwa rozwoju klinicznej niewydolności serca wynosił 2,6%.

Mielosupresja jest niepożądanym efektem ograniczającym dawkę mitoksantronu. Najbardziej nasilona i trwała mielosupresja występuje u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali chemioterapię lub radioterapię. W badaniu klinicznym u pacjentów z ostrym białaczką znacząca mielosupresja występowała u wszystkich pacjentów leczonych mitoksantronem. Spośród 80 zarejestrowanych pacjentów medianowe wartości najniższej liczby leukocytów we krwi i liczby płytek krwi wynosiły odpowiednio 400/μl (stopień 4 wg WHO) i 9500/μl (stopień 4 wg WHO). U pacjentów z ostrym białaczką trudno ocenić toksyczność hematologiczną, ponieważ wartości typowych wskaźników nacisku na funkcję szpiku kostnego, takich jak liczba leukocytów i płytek krwi, były zniekształcone z powodu zastąpienia szpiku kostnego komórkami białaczkowymi.

Pacjenci z SM

Toksykość hematologiczna

Neutropenia może wystąpić po każdym podaniu leku. Zazwyczaj jest ona tymczasowa, przy czym najniższa liczba leukocytów występuje w 10. dniu po infuzji, a normalizacja tego parametru następuje do dnia 20. Ponadto może rozwinąć się odwracalna trombocytopenia. Należy regularnie kontrolować parametry hematologiczne.

Zgłaszano przypadki śmiertelne ostrej białaczki mieloidalnej (OML).

Toksykość sercowa

Zarejestrowano przypadki zaburzeń wyników EKG. Zaobserwowano również przypadki NZS z wartością FWSL < 50%.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Nie należy mieszać mitoksantronu z heparyną w jednym worku infuzyjnym, ponieważ może dojść do wytrącenia osadu.

Mitoksantron „Ebewe” nie powinien być mieszany z innymi lekami w jednym worku infuzyjnym.

Opakowanie.

5 ml (10 mg) lub 10 ml (20 mg) w fiolce; 1 fiolka razem z ulotką dołączoną do opakowania kartonowego.

Kategoria dostępności.

Na receptę.

Producent.

FAREVA Unterach GmbH

lub

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Siedziba producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria