И Н С Т Р У К Ц И Я для медицинского применения лекарственного средства МИРАЗЕП (MIRAZEP)

Состав:

действующее вещество: миртазапин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 15 мг или 30 мг миртазапина;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, крахмал прежелинизированный, тальк, магния стеарат, гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), пропиленгликоль, оксид железа желтый (Е 172) (таблетки 15 мг), оксид железа красный (Е 172) (таблетки 30 мг).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 15 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, круглые, двояковыпуклые.

таблетки 30 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-коричневого цвета, круглые, двояковыпуклые.

Фармакотерапевтическая группа. Антидепрессанты.

Код АТХ N06A X11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Миртазапин является антагонистом пресинаптических α-рецепторов, что усиливает центральную норадренергическую и серотонинергическую передачу нервных импульсов. Усиление серотонинергической передачи происходит исключительно через 5-НТ1-рецепторы, поскольку миртазапин блокирует 5-НТ2- и 5-НТ3-рецепторы. Оба энантиомера миртазапина обладают антидепрессивной активностью: энантиомер S(+) блокирует α2- и 5-НТ2-рецепторы, а энантиомер R(-) блокирует 5-НТ3-рецепторы. Миртазапин блокирует

Н1-рецепторы, что обусловливает его седативные свойства. В терапевтических дозах миртазапин практически не обладает антихолинергической активностью и не оказывает влияния на сердечно-сосудистую систему.

Фармакокинетика.

После приема внутрь Миразеп быстро и хорошо всасывается (биологическая доступность составляет приблизительно 50 %), достигая максимальной концентрации в плазме крови примерно через

2 часа. Почти 85 % миртазапина связывается с белками плазмы крови. Средний период полувыведения составляет 20–40 часов; зарегистрированы случаи, когда период полувыведения достигал 65 часов. Более короткий период полувыведения обычно наблюдается у молодых пациентов. Продолжительный период полувыведения позволяет применять препарат один раз в сутки. Стационарная концентрация достигается через 3–4 дня, после чего накопление прекращается. В пределах рекомендованной дозы фармакокинетические показатели миртазапина имеют линейную зависимость от применяемой дозы препарата. Прием пищи не влияет на фармакокинетику миртазапина.

Миртазапин активно метаболизируется и выводится из организма с мочой и калом в течение нескольких дней. Основными путями биотрансформации являются диметилирование и окисление с последующей конъюгацией. Диметильный метаболит фармакологически активен и, вероятно, проявляет такое же фармакологическое действие, как и исходное вещество.

Клиренс миртазапина может снижаться при почечной или печеночной недостаточности.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение большого депрессивного эпизода.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата. Одновременное применение миртазапина с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Миртазапин не следует принимать одновременно с ингибиторами МАО или в течение 2 недель после
завершения терапии. И наоборот, должно пройти примерно 2 недели перед тем, как пациенты, получающие
миртазапин, смогут применять ингибиторы МАО.

Кроме того, как и с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, одновременный прием с другими серотонергическими активными веществами (L-триптофан, триптаны, трамадол, линезолид, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, венлафаксин, литий и препараты с зверобоем (Hypericum perforatum)) может привести к развитию эффектов, обусловленных серотонином. При комбинированном применении этих активных веществ с миртазапином рекомендуется соблюдать осторожность и находиться под тщательным клиническим наблюдением;

миртазапин может усиливать седативные свойства бензодиазепинов и других седативных препаратов (в частности, большинство антипсихотиков, антигистаминных антагонистов Н\textsubscript{1}, опиоидов). Следует соблюдать осторожность при назначении этих лекарственных средств вместе с миртазапином;
Мирзеп может усиливать депрессивное действие алкоголя на центральную нервную систему, поэтому пациентам следует воздерживаться от употребления алкоголя при лечении миртазапином;
миртазапин в дозе 30 мг 1 раз в сутки вызывал незначительное, но статистически значимое увеличение МНО (международный нормализованный индекс, INR) у пациентов, получавших варфарин. Рекомендуется контролировать МНО при одновременном лечении варфарином и миртазапином из-за возможного увеличения МНО.

Фармакокинетические взаимодействия

Карбамазепин и фенитоин, индукторы CYP3A4, увеличивают клиренс миртазапина приблизительно в 2 раза и, как следствие, средняя концентрация миртазапина в плазме крови уменьшается на 60 % и 45 % соответственно. При добавлении к терапии миртазапином карбамазепина или любого другого индуктора печеночного метаболизма (такого как рифампицин) дозу миртазапина следует увеличить. Если лечение таким лекарственным средством прекращается, может возникнуть необходимость в снижении дозы миртазапина;
одновременное применение мощного ингибитора CYP3A4 кетоконазола повышало пиковые уровни в плазме и AUC (площадь под кривой «концентрация/время») миртазапина приблизительно на 40 % и 50 % соответственно;
при одновременном применении циметидина (слабого ингибитора CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4) со миртазапином средние плазменные концентрации миртазапина могут повышаться более чем на 50 %. Следует соблюдать осторожность и снизить дозу, если миртазапин применяется с мощными ингибиторами CYP3A4, ингибиторами ВИЧ-протеазы, азольными противогрибковыми средствами, эритромицином, циметидином или нефазодоном;
исследования взаимодействия не выявили каких-либо значимых фармакокинетических эффектов при одновременном лечении миртазапином с пароксетином, амитриптилином, рисперидоном или литием.

Особенности применения.

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение.

Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (случаи, связанные с суицидом). Этот риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Поскольку улучшение может наступить не в течение первых нескольких недель лечения или более, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением до достижения такого улучшения. Риск суицида может повышаться на ранних стадиях выздоровления.

Известно, что пациенты с суицидальными случаями в анамнезе или пациенты, проявляющие выраженную степень суицидальных мыслей до начала лечения, имеют повышенный риск возникновения суицидальных мыслей или попыток самоубийства и должны находиться под тщательным контролем на протяжении всего лечения. Анализ клинических исследований антидепрессантов, применяемых взрослым с психическими расстройствами, показал повышенный риск развития суицидального поведения при приеме антидепрессантов по сравнению с пациентами в возрасте до 25 лет, получавшими плацебо.

Тщательное наблюдение за пациентами, особенно с высоким риском суицидального поведения, должно сопровождать терапию антидепрессантами, особенно при начальной терапии и после изменения дозировки. Пациентов (и лиц, ухаживающих за пациентами) необходимо предупреждать о необходимости обращать внимание на любые клинические проявления, суицидальное поведение или мысли и необычные изменения в поведении, а также немедленно обращаться за медицинскими рекомендациями, если такие симптомы присутствуют. Учитывая возможность самоубийства, особенно в начале лечения, пациенту следует выдавать минимально необходимое количество таблеток Мирасеп.

Подавление функции костного мозга.

Во время лечения препаратом Мирасеп сообщалось о подавлении функции костного мозга, которое обычно проявляется гранулоцитопенией или агранулоцитозом.

Сообщалось о единичных случаях агранулоцитоза, в большинстве случаев обратимых, но в некоторых случаях с летальным исходом. Летальные исходы преимущественно наблюдались у пациентов в возрасте от 65 лет. Врач должен обращать внимание на такие симптомы, как лихорадка, боль в горле, стоматит или другие признаки инфекции. При появлении таких симптомов лечение следует прекратить и провести анализ крови.

Желтуха.

Лечение следует прекратить, если возникнет желтуха.

Состояния, требующие наблюдения врача. Осторожная дозировка, а также регулярное и тщательное наблюдение необходимы пациентам со следующими состояниями:

эпилепсия и органические поражения головного мозга: хотя клинический опыт показывает, что эпилептические припадки возникают редко при лечении миртазапином, как и при лечении другими антидепрессантами, Мирасеп следует применять с особой осторожностью пациентам с эпилептическими припадками в анамнезе. Лечение следует прекратить пациентам, у которых развиваются эпилептические припадки, или когда наблюдается увеличение частоты эпилептических припадков;
печеночная недостаточность: после применения перорально 15 мг миртазапина клиренс миртазапина уменьшился примерно на 35 % у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Средняя плазменная концентрация миртазапина увеличилась примерно на 55 %. При назначении 30 мг миртазапина следует учитывать соотношение польза/потенциальный риск для пациента;
почечная недостаточность: после однократного перорального применения 15 мг миртазапина пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести (10 мл/мин < клиренс креатинина < 40 мл/мин) или тяжелой степени (клиренс креатинина < 10 мл/мин) клиренс миртазапина уменьшился примерно на 30 % и 50 % соответственно по сравнению со здоровыми пациентами. Средняя концентрация миртазапина в плазме крови повысилась на 55 % и 115 % соответственно. Не было значительных различий у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (40 мл/мин < клиренс креатинина < 80 мл/мин). При назначении 30 мг миртазапина следует учитывать соотношение польза/потенциальный риск для пациента и контролировать клиренс креатинина;
заболевания сердца, такие как нарушения проводимости, стенокардия и недавно перенесенный инфаркт миокарда. Такие случаи требуют обычных предостережений и назначения сопутствующей терапии с осторожностью;
артериальная гипотензия;
сахарный диабет: у пациентов, страдающих сахарным диабетом, антидепрессанты могут влиять на уровень глюкозы в крови. Может возникнуть необходимость коррекции дозы инсулина и/или дозы пероральных гипогликемических препаратов, и рекомендуется тщательное наблюдение. Как и при применении других антидепрессантов, необходимо учитывать следующее:
при применении антидепрессантов пациентам, страдающим шизофренией или другими психическими расстройствами, могут обостряться психотические симптомы; могут усиливаться параноидальные мысли;
при лечении депрессивной фазы биполярного расстройства она может перейти в маниакальную фазу. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами с маниакальными или гипоманиакальными проявлениями в анамнезе. Применение миртазапина следует прекратить, если пациент входит в маниакальную фазу;
внезапное прекращение лечения после длительного применения может иногда приводить к симптомам отмены. Большинство реакций отмены проявляются незначительными клиническими симптомами и проходят самостоятельно. Среди различных симптомов отмены наиболее частыми были головокружение, возбуждение, беспокойство, головная боль и тошнота. Хотя о них сообщалось как о симптомах отмены, необходимо понимать, что эти симптомы могут быть связаны с течением основного заболевания. Рекомендуется постепенно прекращать лечение миртазапином;
необходимо быть осторожными при лечении пациентов с нарушениями мочеиспускания, в т.ч. как следствие гипертрофии предстательной железы, пациентов с острым закрытоугольным глаукомой и повышенным внутриглазным давлением (однако влияние препарата Мирасеп маловероятно вследствие его очень низкой антихолинергической активности);
акатизия/психомоторное возбуждение: применение антидепрессантов связано с развитием акатизии, характеризующейся субъективно неприятным или тревожным возбуждением и необходимостью часто двигаться вместе с невозможностью спокойно сидеть или стоять. Наиболее вероятно, что эти симптомы могут возникнуть в течение первых нескольких недель лечения, поэтому увеличение дозы может быть вредным для здоровья.
- сообщалось о случаях удлинения интервала QT, torsade de pointes, желудочковой тахикардии и внезапной смерти. Большинство сообщений связаны с передозировкой или относятся к пациентам с другими факторами риска удлинения интервала QT, в частности при одновременном назначении препаратов, удлиняющих интервал QT.

Следует осторожно назначать миртазапин пациентам с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями или семейным анамнезом удлинения интервала QT, а также при одновременном использовании с другими лекарственными средствами, которые могут удлинять интервал QT.

Гипонатриемия.

Очень редко сообщалось о гипонатриемии, связанной с неадекватной секрецией антидиуретического гормона (АДГ), при применении миртазапина. Пациенты пожилого возраста или пациенты, получающие сопутствующую терапию, которая может вызвать гипонатриемию, требуют применения предостережений.

Серотониновый синдром.

Взаимодействие с серотонинергическими активными веществами: серотониновый синдром может возникнуть, когда селективные ингибиторы обратного захвата серотонина применяются одновременно с другими серотонинергическими активными веществами. Симптомами серотонинового синдрома могут быть гипертермия, ригидность мышц, миоклония, автономная нестабильность с возможными быстрыми колебаниями жизненно важных показателей. Изменения психического состояния включают спутанность сознания, раздражительность и крайнее возбуждение, прогрессирующее до делирия и комы. Серотониновый синдром возникает очень редко у пациентов, получающих только миртазапин.

Пациенты пожилого возраста.

При назначении миртазапина пациентам пожилого возраста следует учитывать возможность развития нежелательных эффектов от применения антидепрессантов. Возникновение побочных реакций у пациентов пожилого возраста наблюдалось не чаще, чем у пациентов других возрастных категорий.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Ограниченные данные по применению миртазапина у беременных женщин не указывают на повышенный риск развития врожденных пороков. Исследования на животных не показали никаких тератогенных эффектов, проявлявшихся клиническими симптомами, однако наблюдалось неблагоприятное влияние на внутриутробное развитие.

Эпидемиологические данные указывают на то, что применение СИОЗС в период беременности, особенно на поздних сроках, может увеличивать риск развития персистирующей легочной гипертензии у новорожденных (PPHN). Хотя в исследованиях не изучалась связь PPHN с лечением миртазапином, этот потенциальный риск не может быть исключен, учитывая соответствующий механизм действия (увеличение концентраций серотонина).

Необходимо с особой осторожностью, учитывая соотношение польза/потенциальный риск для плода, назначать препарат беременным женщинам. Если Мирасеп применялся до родов или непосредственно перед родами, рекомендуется проводить послеродовое наблюдение за новорожденным, чтобы учесть возможные эффекты отмены.

Миртазапин выделяется в грудное молоко в очень малом количестве. Решение о том, продолжать/прекращать грудное вскармливание или продолжать/прекращать терапию препаратом Мирасеп, принимает врач с учетом преимуществ терапии препаратом Мирасеп для женщины и потенциального риска для ребенка.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Миртазапин оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Препарат может ухудшать концентрацию и внимание (особенно на начальной стадии лечения). Пациенты, принимающие миртазапин, должны избегать выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих концентрации и внимания.

Способ применения и дозы.

Таблетку следует проглатывать целиком, запивая небольшим количеством жидкости.

Этот препарат следует применять однократно вечером перед сном. Мирасеп также можно принимать в меньших дозах, равномерно распределённых в течение суток (утром и вечером).

Лечение необходимо продолжать до полного исчезновения симптомов — в течение не менее 6 месяцев. В дальнейшем прекращение применения препарата следует проводить постепенно, чтобы избежать симптомов отмены.

Взрослые

Эффективная суточная доза обычно составляет от 15 мг до 45 мг; начальная доза — 15 мг или 30 мг. Если начальная доза составляет 15 мг, а суточная — 15 мг или 45 мг, следует применять таблетки соответствующей дозировки. Миртазапин начинает проявлять эффект, как правило, через 1–2 недели лечения. Лечение соответствующей дозой должно привести к положительному ответу в течение 2–4 недель. При недостаточной эффективности дозу можно увеличить. Если в течение следующих 2–4 недель эффект не наблюдается, препарат следует отменить.

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая доза такая же, как и для взрослых. С целью достижения удовлетворительного и безопасного результата увеличение дозы у пациентов пожилого возраста следует проводить под строгим наблюдением врача.

Почечная недостаточность

Клиренс миртазапина может снижаться у пациентов с умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 40 мл/мин). При назначении Мирасепа этой категории пациентов необходимо контролировать клиренс креатинина.

Печеночная недостаточность

Клиренс миртазапина может снижаться у пациентов с печеночной недостаточностью. Этот факт следует учитывать при назначении Мирасепа данной категории пациентов, особенно при тяжёлой печеночной недостаточности. Следует назначать Мирасеп, начиная с минимальной дозы, и контролировать клиренс миртазапина, особенно при увеличении дозы.

Дети.

Мирасеп не применять детям. Поведение, связанное с суицидом (попытки самоубийства и суицидальные мысли), и враждебность (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) чаще наблюдались у детей, получавших антидепрессанты, по сравнению с детьми, получавшими плацебо. Данные о долгосрочной безопасности у детей в отношении роста, созревания, когнитивного и поведенческого развития отсутствуют.

Передозировка.

Наблюдались симптомы, как правило, лёгкой степени тяжести. Сообщалось о подавлении центральной нервной системы с дезориентацией и продолжительной седацией, сопровождавшейся тахикардией и незначительной артериальной гипотензией/гипертензией. Однако возможны более серьёзные последствия (включая летальные) при применении дозы, значительно превышающей терапевтическую, особенно при комбинированных передозировках.

В этих случаях также сообщалось о случаях удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа torsade de pointes.

В случаях передозировки пациенты должны получать соответствующую симптоматическую терапию и поддержание жизненно важных функций. Можно применять активированный уголь или промывание желудка.

Дети. При передозировке следует принять меры, описанные для взрослых.

Побочные реакции.

У пациентов с депрессией наблюдались симптомы, которые могут быть связаны с самим заболеванием. Однако иногда трудно определить, какие именно симптомы являются проявлением заболевания, а какие — следствием лечения препаратом.

Наиболее распространенными побочными реакциями являются сонливость, седация, сухость во рту, увеличение массы тела, повышение аппетита, головокружение и повышенная утомляемость.

Нежелательные эффекты классифицированы по частоте проявлений: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), частота неизвестна (побочные реакции по данным спонтанных сообщений).

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна — угнетение костного мозга (гранулоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, тромбоцитопения), эозинофилия.

Метаболизм и нарушения питания: очень часто — увеличение массы тела, повышение аппетита; частота неизвестна — гипонатриемия.

Психические нарушения: часто — необычные сновидения, спутанность сознания, беспокойство, бессонница; нечасто — ночные кошмары, мания, ажитация, галлюцинации, психомоторное возбуждение (в т.ч. акастизия, гиперкинезия); редко — агрессия; частота неизвестна — суицидальные мысли, суицидальное поведение.

Со стороны нервной системы: очень часто — сонливость, седация, головная боль; часто — заторможенность, головокружение, тремор; нечасто — парестезия, синдром беспокойных ног, синкопе; редко — миоклония; частота неизвестна — судороги (кровоизлияния), серотониновый синдром, парестезии полости рта, дизартрия.

Со стороны сосудистой системы: часто — ортостатическая гипотензия; нечасто — артериальная гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — сухость во рту; часто — тошнота, диарея, рвота, запор; нечасто — гипестезия полости рта; редко — панкреатит; частота неизвестна — отек слизистой оболочки полости рта, повышенное слюноотделение.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко — повышение активности трансаминаз в сыворотке крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — экзантема; частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона, буллезный дерматит, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто — артралгия, миалгия, боль в спине; частота неизвестна — рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: частота неизвестна — задержка мочи.

Общие нарушения: часто — периферические отеки, повышенная утомляемость; частота неизвестна — сомнамбулизм, генерализованный отек, локализованный отек.

Лабораторные показатели: частота неизвестна — повышение уровня креатинкиназы.

Снижение дозы, как правило, не приводит к уменьшению сонливости/седации, но может угрожать эффективности антидепрессанта.

Возбуждение и бессонница (которые могут быть симптомами депрессии) могут развиться или усилиться в результате лечения антидепрессантами. При лечении мирантазапином сообщалось о развитии или усугублении возбуждения и бессонницы.

Были сообщения о случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения во время терапии мирантазапином или сразу после прекращения лечения. Отмечалось временное повышение уровня трансаминаз и γ-глутамилтрансферазы.

Педиатрическая популяция.

В клинических исследованиях у детей наблюдались такие нежелательные явления: увеличение массы тела, крапивница и гипертриглицеридемия.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С в сухом, недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Микро Лабс Лимитед.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

92, Сипкот Индастриал Комплекс, Хосуру, Тамил Наду, ИН–635 126, Индия.