Mirazep

I N S T R U C C I Ó N para uso médico del medicamento MIRAZEP (MIRAZEP)

Composición:

Principio activo: mirtazapina;

Cada comprimido recubierto con película contiene 15 mg o 30 mg de mirtazapina;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, almidón pregelatinizado, talco, estearato de magnesio, hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), propilenglicol, óxido de hierro amarillo (E 172) (comprimidos de 15 mg), óxido de hierro rojo (E 172) (comprimidos de 30 mg).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Comprimidos de 15 mg: comprimidos recubiertos con película, de color amarillo, redondos, biconvexos.

Comprimidos de 30 mg: comprimidos recubiertos con película, de color marrón claro, redondos, biconvexos.

Grupo farmacoterapéutico. Antidepresivos.

Código ATC N06A X11.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La mirtazapina es un antagonista de los receptores α presinápticos, lo que potencia la transmisión noradrenérgica y serotoninérgica central de los impulsos nerviosos. El aumento de la transmisión serotoninérgica se produce únicamente a través de los receptores 5-HT1, ya que la mirtazapina bloquea los receptores 5-HT2 y 5-HT3. Ambos enantiómeros de la mirtazapina poseen actividad antidepresiva; el enantiómero S(+) bloquea los receptores α2 y 5-HT2, mientras que el enantiómero R(–) bloquea los receptores 5-HT3. La mirtazapina bloquea los receptores H1, lo que determina sus propiedades sedantes. En dosis terapéuticas, la mirtazapina prácticamente no presenta actividad anticolinérgica ni afecta al sistema cardiovascular.

Farmacocinética.

Después de la administración por vía oral, Mirazep es rápidamente y bien absorbido (la biodisponibilidad es aproximadamente del 50 %), alcanzando la concentración máxima en plasma sanguíneo aproximadamente a las 2 horas. Casi el 85 % de la mirtazapina se une a las proteínas del plasma sanguíneo. El periodo medio de eliminación es de 20-40 horas; se han registrado casos en los que el periodo medio de eliminación alcanzó las 65 horas. Un periodo medio de eliminación más corto se observa generalmente en pacientes jóvenes. El periodo medio de eliminación prolongado permite la administración del fármaco una vez al día. Se alcanza una concentración estable tras 3-4 días, tras lo cual desaparece la acumulación. Dentro del rango de dosis recomendado, los parámetros farmacocinéticos de la mirtazapina presentan una dependencia lineal respecto a la dosis administrada. La ingesta de alimentos no influye en la farmacocinética de la mirtazapina.

La mirtazapina se metaboliza intensamente y se elimina del organismo por orina y heces durante varios días. Las principales vías de biotransformación son la desmetilación y la oxidación, seguidas posteriormente por conjugación. El metabolito desmetilado es farmacológicamente activo y probablemente ejerce el mismo efecto farmacológico que la sustancia original.

El aclaramiento de la mirtazapina puede disminuir en caso de insuficiencia renal o hepática.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de un episodio depresivo mayor.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier componente del medicamento. Administración simultánea de mirtazapina con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Interacciones farmacodinámicas

• La mirtazapina no debe administrarse simultáneamente con inhibidores de la MAO ni durante las 2 semanas posteriores a la finalización del tratamiento. Asimismo, deben transcurrir aproximadamente 2 semanas antes de que los pacientes que están siendo tratados con mirtazapina comiencen a usar inhibidores de la MAO.

Además, como con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, la administración concomitante con otras sustancias activas serotoninérgicas (L-triptófano, triptanes, tramadol, linezolid, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, venlafaxina, litio y preparados a base de hipérico (Hypericum perforatum)) puede provocar efectos relacionados con la serotonina. Se recomienda tener precaución y mantener una estrecha vigilancia clínica cuando se administren conjuntamente estas sustancias activas con mirtazapina;

• la mirtazapina puede potenciar los efectos sedantes de las benzodiazepinas y de otros medicamentos sedantes (en particular, la mayoría de los antipsicóticos, antagonistas H(_1) antihistamínicos, opioides). Se debe tener precaución al prescribir estos medicamentos junto con mirtazapina;

• Mirazep puede potenciar el efecto depresor del alcohol sobre el sistema nervioso central; por lo tanto, se recomienda a los pacientes abstenerse del consumo de alcohol durante el tratamiento con mirtazapina;

• la mirtazapina en una dosis de 30 mg una vez al día provocó un ligero, pero estadísticamente significativo, aumento del INR (índice normalizado internacional) en pacientes tratados con warfarina. Se recomienda controlar el INR en caso de tratamiento concomitante con warfarina y mirtazapina debido a la posibilidad de aumento del INR.

Interacciones farmacocinéticas

• La carbamazepina y la fenitoína, inductores del CYP3A4, aumentan el aclaramiento de mirtazapina aproximadamente en un 2 veces y, como consecuencia, la concentración media de mirtazapina en plasma disminuye en un 60 % y 45 %, respectivamente. Cuando se añade carbamazepina o cualquier otro inductor del metabolismo hepático (como la rifampicina) al tratamiento con mirtazapina, debe aumentarse la dosis de mirtazapina. Si se interrumpe el tratamiento con este medicamento, puede ser necesario reducir la dosis de mirtazapina;

• la administración concomitante del potente inhibidor del CYP3A4, ketoconazol, incrementó los niveles máximos en plasma y el AUC (área bajo la curva concentración-tiempo) de mirtazapina aproximadamente en un 40 % y 50 %, respectivamente;

• cuando se administra cimetidina (inhibidor débil del CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4) junto con mirtazapina, las concentraciones plasmáticas medias de mirtazapina pueden aumentar más del 50 %. Se deben tomar precauciones y considerar la reducción de la dosis si mirtazapina se administra junto con inhibidores potentes del CYP3A4, inhibidores de la proteasa del VIH, agentes antifúngicos azólicos, eritromicina, cimetidina o nefazodona;

• los estudios de interacción no han mostrado efectos farmacocinéticos relevantes con el tratamiento simultáneo de mirtazapina con paroxetina, amitriptilina, risperidona o litio.

Características de uso.

Suicidio/ideas suicidas o empeoramiento clínico.

La depresión está asociada con un mayor riesgo de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio (casos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se produzca una remisión clara. Dado que la mejoría puede no producirse durante las primeras semanas de tratamiento o más, los pacientes deben estar bajo observación estrecha hasta que se logre dicha mejoría. El riesgo de suicidio puede aumentar en las primeras etapas de recuperación.

Se sabe que los pacientes con antecedentes de intentos suicidas o que presentan un grado marcado de pensamientos suicidas antes del inicio del tratamiento tienen un mayor riesgo de desarrollar ideas suicidas o intentos de suicidio, y deben mantenerse bajo control riguroso durante todo el tratamiento. El análisis de estudios clínicos de antidepresivos administrados a adultos con trastornos psiquiátricos mostró un mayor riesgo de comportamiento suicida con el uso de antidepresivos en comparación con pacientes menores de 25 años que recibieron placebo.

La terapia con antidepresivos debe ir acompañada de una supervisión cuidadosa, especialmente en pacientes con alto riesgo de comportamiento suicida, particularmente al inicio del tratamiento y tras cambios en la dosis. Los pacientes (y sus cuidadores) deben ser advertidos sobre la necesidad de estar atentos a cualquier manifestación clínica, comportamiento o pensamientos suicidas, o cambios inusuales en el comportamiento, y deben buscar orientación médica inmediatamente si aparecen tales síntomas. Debido al riesgo de suicidio, especialmente al inicio del tratamiento, al paciente debe administrársele la cantidad mínima necesaria de comprimidos de Mirazep.

Depresión de la actividad de la médula ósea.

Durante el tratamiento con Mirazep se han notificado casos de supresión de la médula ósea, que generalmente se manifiesta como granulocitopenia o agranulocitosis.

Se han notificado casos aislados de agranulocitosis, en su mayoría reversibles, pero en algunos casos con desenlace fatal. Los desenlaces fatales se observaron principalmente en pacientes de 65 años o más. El médico debe estar atento a síntomas como fiebre, dolor de garganta, estomatitis u otros signos de infección. Si aparecen tales síntomas, el tratamiento debe interrumpirse y debe realizarse un análisis de sangre.

Ictericia.

El tratamiento debe interrumpirse si aparece ictericia.

Condiciones que requieren supervisión médica. Se requiere una dosificación cuidadosa y una observación regular y estrecha en pacientes con las siguientes condiciones:

• Epilepsia y lesiones orgánicas cerebrales: aunque la experiencia clínica indica que las convulsiones son raras durante el tratamiento con mirtazapina, al igual que con otros antidepresivos, Mirazep debe usarse con especial precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones epilépticas. El tratamiento debe interrumpirse en pacientes que desarrollen convulsiones epilépticas o en quienes se observe un aumento en la frecuencia de las mismas.
• Insuficiencia hepática: tras la administración oral de 15 mg de mirtazapina, el aclaramiento de mirtazapina disminuyó aproximadamente un 35 % en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, en comparación con pacientes con función hepática normal. La concentración plasmática media de mirtazapina aumentó aproximadamente un 55 %. Al prescribir 30 mg de mirtazapina, debe considerarse la relación beneficio/riesgo potencial para el paciente.
• Insuficiencia renal: tras la administración oral única de 15 mg de mirtazapina, el aclaramiento de mirtazapina disminuyó aproximadamente un 30 % y un 50 %, respectivamente, en pacientes con insuficiencia renal moderada (10 ml/min < aclaramiento de creatinina < 40 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min), en comparación con sujetos sanos. La concentración media de mirtazapina en plasma aumentó un 55 % y un 115 %, respectivamente. No se observaron diferencias significativas en pacientes con insuficiencia renal leve (40 ml/min < aclaramiento de creatinina < 80 ml/min). Al prescribir 30 mg de mirtazapina, debe considerarse la relación beneficio/riesgo potencial para el paciente y debe monitorearse el aclaramiento de creatinina.
• Enfermedades cardíacas, como trastornos de la conducción, angina de pecho e infarto de miocardio reciente. Estos casos requieren las precauciones habituales y la prescripción de terapia concomitante con cuidado.
• Hipotensión arterial.
• Diabetes mellitus: en pacientes con diabetes mellitus, los antidepresivos pueden afectar los niveles de glucosa en sangre. Puede ser necesario ajustar la dosis de insulina y/o de agentes hipoglucemiantes orales, y se recomienda una supervisión cuidadosa. Al igual que con otros antidepresivos, debe tenerse en cuenta lo siguiente:
• En pacientes con esquizofrenia u otros trastornos mentales, el uso de antidepresivos puede exacerbar los síntomas psicóticos; las ideas paranoides pueden volverse más intensas.
• En el tratamiento de la fase depresiva del trastorno bipolar, esta puede evolucionar hacia una fase maníaca. Es necesario observar cuidadosamente a los pacientes con antecedentes de manifestaciones maníacas o hipomaníacas. El uso de mirtazapina debe interrumpirse si el paciente entra en una fase maníaca.
• La interrupción repentina del tratamiento tras un uso prolongado puede ocasionalmente provocar síntomas de abstinencia. La mayoría de las reacciones de abstinencia son leves y autolimitadas. Entre los diversos síntomas de abstinencia, los más frecuentes son mareo, excitación, inquietud, cefalea y náuseas. Aunque se han notificado como síntomas de abstinencia, debe entenderse que estos síntomas pueden estar relacionados con la evolución de la enfermedad subyacente. Se recomienda interrumpir gradualmente el tratamiento con mirtazapina.
• Debe tenerse precaución al tratar pacientes con trastornos urinarios, incluyendo aquellos derivados de hipertrofia prostática, pacientes con glaucoma de ángulo cerrado agudo y aumento de la presión intraocular (aunque el efecto del medicamento Mirazep es poco probable debido a su muy baja actividad anticolinérgica).
• Acatisia/activación psicomotora: el uso de antidepresivos se ha asociado con el desarrollo de acatisia, caracterizada por una sensación subjetiva desagradable o ansiosa de inquietud, necesidad de moverse frecuentemente y la imposibilidad de permanecer sentado o de pie tranquilamente. Es más probable que estos síntomas aparezcan durante las primeras semanas de tratamiento, por lo que un aumento de la dosis podría ser perjudicial.
  • Se han notificado casos de prolongación del intervalo QT, torsade de pointes, taquicardia ventricular y muerte súbita. La mayoría de los informes están relacionados con sobredosis o pacientes con otros factores de riesgo de prolongación del intervalo QT, especialmente cuando se administran simultáneamente medicamentos que prolongan el intervalo QT.

Debe tenerse precaución al prescribir mirtazapina a pacientes con enfermedades cardiovasculares conocidas o antecedentes familiares de prolongación del intervalo QT, así como al usarlo concomitantemente con otros medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT.

Hiponatremia.

Muy raramente se han notificado casos de hiponatremia asociada con una secreción inadecuada de la hormona antidiurética (ADH) durante el uso de mirtazapina. Los pacientes de edad avanzada o aquellos que reciben terapia concomitante que pueda provocar hiponatremia requieren medidas preventivas.

Síndrome serotoninérgico.

Interacción con sustancias activas serotoninérgicas: el síndrome serotoninérgico puede ocurrir cuando los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina se usan simultáneamente con otras sustancias activas serotoninérgicas. Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir hipertermia, rigidez muscular, mioclonías y inestabilidad autónoma con posibles fluctuaciones rápidas de signos vitales. Los cambios en el estado mental incluyen confusión, irritabilidad y agitación extrema que progresan hacia delirio y coma. El síndrome serotoninérgico es muy raro en pacientes tratados únicamente con mirtazapina.

Pacientes de edad avanzada.

Al prescribir mirtazapina a pacientes de edad avanzada, debe considerarse la posibilidad de efectos adversos derivados del uso de antidepresivos. La aparición de reacciones adversas en pacientes mayores no fue más frecuente que en otras categorías de edad.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Los datos limitados sobre el uso de mirtazapina en mujeres embarazadas no indican un mayor riesgo de malformaciones congénitas. Los estudios en animales no mostraron efectos teratogénicos clínicamente evidentes, aunque se observó un efecto adverso sobre el desarrollo intrauterino.

Los datos epidemiológicos indican que el uso de ISRS durante el embarazo, especialmente en etapas tardías, puede aumentar el riesgo de hipertensión pulmonar persistente en el recién nacido (PPHN). Aunque ningún estudio ha investigado específicamente la relación entre PPHN y el tratamiento con mirtazapina, este riesgo potencial no puede descartarse, dada su acción farmacológica similar (aumento de las concentraciones de serotonina).

El medicamento debe prescribirse a mujeres embarazadas con especial precaución, considerando la relación beneficio/riesgo potencial para el feto. Si Mirazep se administra cerca del parto o inmediatamente antes del mismo, se recomienda realizar una observación postnatal del recién nacido para considerar posibles efectos de abstinencia.

La mirtazapina se excreta en la leche materna en cantidades muy pequeñas. La decisión sobre si continuar/interrumpir la lactancia o continuar/interrumpir el tratamiento con Mirazep debe tomarse por el médico, considerando los beneficios del tratamiento con Mirazep para la mujer y el riesgo potencial para el niño.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir automóviles u otras máquinas.

Mirtazapina tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir automóviles y operar maquinaria. El medicamento puede afectar la concentración y la atención (especialmente en las primeras etapas del tratamiento). Los pacientes que toman mirtazapina deben evitar actividades potencialmente peligrosas que requieran concentración y atención.

Vía de administración y dosis.

La tableta debe tragarse entera, acompañada de una pequeña cantidad de líquido.

Este medicamento debe administrarse una vez al día, por la noche antes de acostarse. Mirazep también puede administrarse en dosis menores, distribuidas uniformemente durante el día (por la mañana y por la noche).

El tratamiento debe continuar hasta la desaparición completa de los síntomas, durante al menos 6 meses. Posteriormente, la interrupción del medicamento debe hacerse de forma gradual para evitar síntomas de abstinencia.

Adultos

La dosis diaria efectiva generalmente oscila entre 15 mg y 45 mg; la dosis inicial es de 15 mg o 30 mg. Si la dosis inicial es de 15 mg y la dosis diaria es de 15 mg o 45 mg, deben administrarse las tabletas con la dosificación correspondiente. El mirtazapino comienza a manifestar su efecto generalmente tras 1-2 semanas de tratamiento. El tratamiento con la dosis adecuada debe provocar una respuesta positiva dentro de las 2-4 semanas. Si la respuesta es insuficiente, la dosis puede aumentarse. Si no se observa efecto tras las siguientes 2-4 semanas, el medicamento debe suspenderse.

Pacientes de edad avanzada

La dosis recomendada es la misma que para adultos. Con el fin de lograr un resultado satisfactorio y seguro, cualquier aumento de la dosis en pacientes de edad avanzada debe realizarse bajo estricta supervisión médica.

Insuficiencia renal

El aclaramiento del mirtazapino puede reducirse en pacientes con insuficiencia renal de grado moderado o grave (aclaramiento de creatinina < 40 ml/min). Al prescribir Mirazep a esta categoría de pacientes, debe controlarse el aclaramiento de creatinina.

Insuficiencia hepática

El aclaramiento del mirtazapino puede reducirse en pacientes con insuficiencia hepática. Este hecho debe tenerse en cuenta al prescribir Mirazep a estos pacientes, especialmente en aquellos con insuficiencia hepática grave. Se debe iniciar el tratamiento con Mirazep a partir de la dosis más baja, controlando el aclaramiento del mirtazapino, especialmente en caso de aumento de la dosis.

Niños.

Mirazep no debe utilizarse en niños. Se han observado con mayor frecuencia comportamientos relacionados con el suicidio (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad (principalmente agresión, conducta opositiva e ira) en niños tratados con antidepresivos, en comparación con niños tratados con placebo. No existen datos sobre la seguridad a largo plazo en niños respecto al crecimiento, maduración, desarrollo cognitivo y conductual.

Sobredosis.

Se han observado síntomas generalmente de intensidad leve. Se han notificado casos de depresión del sistema nervioso central con desorientación y sedación prolongada, acompañados de taquicardia e hipotensión/hipertensión arterial leve. Sin embargo, existe la posibilidad de consecuencias más graves (incluyendo casos fatales) cuando se ingiere una dosis mucho mayor que la terapéutica, especialmente en casos de sobredosis mixtas.

En estos casos también se han notificado casos de prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular del tipo torsade de pointes.

En caso de sobredosis, los pacientes deben recibir un tratamiento sintomático adecuado y soporte de las funciones vitales. Puede administrarse carbón activado o realizarse lavado gástrico.

Niños. En caso de sobredosis, deben adoptarse las medidas descritas para adultos.

Reacciones adversas.

En pacientes con depresión se han observado síntomas que podrían estar relacionados con la propia enfermedad. Sin embargo, a veces es difícil determinar qué síntomas son manifestaciones de la enfermedad y cuáles son resultado del tratamiento con el medicamento.

Las reacciones adversas más frecuentes son somnolencia, sedación, sequedad de boca, aumento de peso, aumento del apetito, mareo y fatiga.

Los efectos adversos se han clasificado según la frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raros (≥ 1/10000, < 1/1000) y frecuencia desconocida (reacciones adversas a partir de informes espontáneos).

Del sistema sanguíneo y linfático: frecuencia desconocida – supresión de la médula ósea (granulocitopenia, agranulocitosis, anemia aplásica, trombocitopenia), eosinofilia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: muy frecuentes – aumento de peso, aumento del apetito; frecuencia desconocida – hiponatremia.

Alteraciones psiquiátricas: frecuentes – sueños inusuales, confusión mental, inquietud, insomnio; poco frecuentes – pesadillas, manía, agitación, alucinaciones, excitación psicomotriz (incluyendo acatisia, hiperquinesia); raras – agresividad; frecuencia desconocida – pensamientos suicidas, comportamiento suicida.

Del sistema nervioso: muy frecuentes – somnolencia, sedación, cefalea; frecuentes – lentitud psicomotora, mareo, temblor; poco frecuentes – parestesia, síndrome de las piernas inquietas, síncope; raras – mioclonía; frecuencia desconocida – convulsiones (hemorragias), síndrome serotoninérgico, parestesias en la cavidad oral, disartria.

Del sistema vascular: frecuentes – hipotensión ortostática; poco frecuentes – hipotensión arterial.

Del tracto gastrointestinal: muy frecuentes – sequedad de boca; frecuentes – náuseas, diarrea, vómitos, estreñimiento; poco frecuentes – hipostesia de la cavidad oral; raras – pancreatitis; frecuencia desconocida – edema de la mucosa oral, aumento de la salivación.

Del sistema hepatobiliar: raras – aumento de la actividad de las transaminasas en suero sanguíneo.

De la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes – exantema; frecuencia desconocida – síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis bullosa, eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica.

Del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo: frecuentes – artralgia, mialgia, dolor de espalda; frecuencia desconocida – rabdomiólisis.

De los riñones y del sistema urinario: frecuencia desconocida – retención urinaria.

Alteraciones generales: frecuentes – edemas periféricos, fatiga; frecuencia desconocida – sonambulismo, edema generalizado, edema localizado.

Pruebas de laboratorio: frecuencia desconocida – aumento de los niveles de creatincinasa.

La reducción de la dosis generalmente no conduce a la disminución de la somnolencia/sedación, pero puede comprometer la eficacia del antidepresivo.

La excitación y el insomnio (que pueden ser síntomas de la depresión) pueden desarrollarse o empeorar durante el tratamiento con antidepresivos. Durante el tratamiento con mirtazapina se han notificado casos de desarrollo o empeoramiento de la excitación y el insomnio.

Se han notificado casos de pensamientos suicidas y comportamiento suicida durante el tratamiento con mirtazapina o inmediatamente después de la interrupción del tratamiento. Se ha observado un aumento temporal de los niveles de transaminasas y de la gamma-glutamil transferasa.

Población pediátrica.

En estudios clínicos en niños se han observado los siguientes eventos adversos: aumento de peso, urticaria e hipertrigliceridemia.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC en un lugar seco y fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster; 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Micro Labs Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

92, Sipcot Industrial Complex, Hosur, Tamil Nadu, IN–635 126, India.