Mirazep

I S T R U Z I O N E per l'uso medico del medicinale MIRAZEP (MIRAZEP)

Composizione:

principio attivo: mirtazapina;

1 compressa rivestita con film contiene 15 mg o 30 mg di mirtazapina;

eccipienti: cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosa, amido pregelatinizzato, talco, magnesio stearato, ipromellosa, biossido di titanio (E 171), propilenglicole, ossido di ferro giallo (E 172) (compresse da 15 mg), ossido di ferro rosso (E 172) (compresse da 30 mg).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 15 mg: compresse rivestite con film, di colore giallo, rotonde, biconvesse.

compresse da 30 mg: compresse rivestite con film, di colore marrone chiaro, rotonde, biconvesse.

Gruppo farmacoterapeutico. Antidepressivi.

Codice ATC N06A X11.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mirtazapina è un antagonista dei recettori α presinaptici, che potenzia la trasmissione centrale noradrenergica e serotoninergica degli impulsi nervosi. Il potenziamento della trasmissione serotoninergica avviene esclusivamente attraverso i recettori 5-HT1, poiché la mirtazapina blocca i recettori 5-HT2 e 5-HT3. Entrambi gli enantiomeri della mirtazapina presentano attività antidepressiva: l'enantiomero S(+) blocca i recettori α2 e 5-HT2, mentre l'enantiomero R(-) blocca i recettori 5-HT3. La mirtazapina blocca i recettori H1, determinando le sue proprietà sedative. Alle dosi terapeutiche, la mirtazapina è praticamente priva di attività anticolinergica e non ha effetti sul sistema cardiovascolare.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione per via orale, Mirazep viene rapidamente e completamente assorbito (la biodisponibilità è di circa il 50%), raggiungendo la concentrazione massima nel plasma ematico dopo circa 2 ore. Circa l'85% della mirtazapina è legato alle proteine plasmatiche. Il periodo di emivita medio è compreso tra 20 e 40 ore; sono stati registrati casi in cui il periodo di emivita era di 65 ore. Un'emivita più breve si osserva generalmente nei pazienti più giovani. L'emivita prolungata consente una somministrazione giornaliera singola. La concentrazione stazionaria viene raggiunta dopo 3-4 giorni, dopodiché l'accumulo scompare. Entro il dosaggio raccomandato, i parametri farmacocinetici della mirtazapina mostrano una relazione lineare con la dose somministrata. L'assunzione di cibo non influenza la farmacocinetica della mirtazapina.

La mirtazapina viene ampiamente metabolizzata ed eliminata dall'organismo attraverso le urine e le feci nel giro di alcuni giorni. I principali percorsi di biotrasformazione sono la demetilazione e l'ossidazione, seguite da coniugazione. Il metabolita demetilato è farmacologicamente attivo e probabilmente esercita lo stesso effetto farmacologico della sostanza originaria.

La clearance della mirtazapina può ridursi in caso di insufficienza renale o epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento di episodi depressivi maggiori.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi componente del medicinale. Somministrazione concomitante di mirtazapina con inibitori della monoamminoossidasi (MAO).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche

• La mirtazapina non deve essere assunta contemporaneamente agli inibitori della MAO né entro 2 settimane dal termine della terapia. Allo stesso modo, devono trascorrere circa 2 settimane prima che i pazienti in trattamento con mirtazapina possano assumere inibitori della MAO.

Inoltre, come con gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina, l'assunzione concomitante di mirtazapina con altre sostanze attive serotoninergiche (L-triptofano, triptani, tramadolo, linezolid, inibitori selettivi del reuptake della serotonina, venlafaxina, litio e preparati a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) può portare a effetti mediati dalla serotonina. Si raccomanda cautela e stretto monitoraggio clinico quando si utilizzano in combinazione queste sostanze con mirtazapina;

• la mirtazapina può potenziare gli effetti sedativi dei benzodiazepine e di altri farmaci sedativi (in particolare la maggior parte degli antipsicotici, gli antagonisti H1 degli antistaminici, gli oppioidi). Si raccomanda cautela nella prescrizione di questi medicinali in associazione con mirtazapina;
• Mirazep può potenziare l'effetto depressivo dell'alcol sul sistema nervoso centrale; pertanto, ai pazienti si raccomanda di astenersi dal consumo di alcol durante il trattamento con mirtazapina;
• la mirtazapina alla dose di 30 mg una volta al giorno ha causato un lieve ma statisticamente significativo aumento dell'INR (Indice Normalizzato Internazionale) in pazienti in trattamento con warfarina. Si raccomanda il monitoraggio dell'INR in caso di terapia concomitante con warfarina e mirtazapina, data la possibile aumentata rischio di incremento dell'INR.

Interazioni farmacocinetiche

• Carbamazepina e fenitoina, in quanto induttori del CYP3A4, aumentano il clearance della mirtazapina di circa 2 volte, con conseguente riduzione della concentrazione media plasmatica della mirtazapina rispettivamente del 60% e del 45%. Quando la carbamazepina o qualsiasi altro induttore del metabolismo epatico (come la rifampicina) viene aggiunta alla terapia con mirtazapina, si raccomanda un aumento della dose di mirtazapina. Se il trattamento con tale medicinale viene interrotto, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di mirtazapina;
• l'assunzione concomitante del potente inibitore del CYP3A4 chetocanazolo ha aumentato i livelli massimi plasmatici e l'AUC (area sotto la curva concentrazione/tempo) della mirtazapina rispettivamente di circa il 40% e il 50%;
• quando la cimetidina (debole inibitore del CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4) viene somministrata con mirtazapina, le concentrazioni plasmatiche medie di mirtazapina possono aumentare di oltre il 50%. È necessario adottare precauzioni e ridurre la dose, qualora la mirtazapina venga somministrata in concomitanza con potenti inibitori del CYP3A4, inibitori della proteasi dell'HIV, antifungini azolici, eritromicina, cimetidina o nefazodone;
• gli studi sull'interazione non hanno evidenziato effetti farmacocinetici rilevanti con l'assunzione concomitante di mirtazapina con paroxetina, amitriptilina, risperidone o litio.

Caratteristiche di impiego.

Suicidio/pensieri suicidi o peggioramento clinico.

La depressione è associata a un aumento del rischio di pensieri suicidi, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Questo rischio permane fino al raggiungimento di una remissione evidente. Poiché il miglioramento può non manifestarsi durante le prime settimane di trattamento o più a lungo, i pazienti devono essere attentamente monitorati fino al verificarsi di tale miglioramento. Il rischio di suicidio può aumentare nelle fasi iniziali di recupero.

È noto che i pazienti con precedenti tentativi di suicidio o con un grado marcato di pensieri suicidi prima dell'inizio del trattamento presentano un rischio maggiore di sviluppare pensieri suicidi o tentativi di suicidio e devono essere attentamente sorvegliati per tutta la durata del trattamento. L'analisi degli studi clinici sugli antidepressivi utilizzati in adulti con disturbi psichici ha mostrato un aumento del rischio di comportamenti suicidari nei pazienti in trattamento con antidepressivi rispetto ai pazienti di età inferiore ai 25 anni trattati con placebo.

Un attento monitoraggio dei pazienti, specialmente di quelli ad alto rischio di comportamenti suicidari, deve accompagnare la terapia con antidepressivi, in particolare all'inizio del trattamento e dopo modifiche della dose. I pazienti (e i loro caregiver) devono essere informati della necessità di osservare attentamente qualsiasi sintomo clinico, comportamenti o pensieri suicidari e cambiamenti insoliti nel comportamento, e di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di tali sintomi. Considerando la possibilità di suicidio, specialmente all'inizio del trattamento, al paziente deve essere fornita la quantità minima necessaria di compresse di Mirazep.

Inibizione dell'attività del midollo osseo.

Durante il trattamento con Mirazep sono stati segnalati casi di inibizione dell'attività del midollo osseo, che si manifesta generalmente con granulocitopenia o agranulocitosi.

Sono stati riportati casi isolati di agranulocitosi, nella maggior parte dei casi reversibili, ma in alcuni casi con esito fatale. Gli esiti fatali si sono verificati principalmente in pazienti di età superiore ai 65 anni. Il medico deve prestare attenzione a sintomi come febbre, dolore alla gola, stomatite o altri segni di infezione. In caso di comparsa di tali sintomi, il trattamento deve essere interrotto e deve essere effettuato un esame del sangue.

Ictericia.

Il trattamento deve essere interrotto in caso di comparsa di itterizia.

Condizioni che richiedono sorveglianza medica. Una somministrazione cauta, insieme a un monitoraggio regolare e attento, è necessaria per i pazienti con le seguenti condizioni:

• epilessia e lesioni organiche cerebrali: sebbene l'esperienza clinica mostri che le crisi epilettiche si verificano raramente durante il trattamento con mirtazapina, come con altri antidepressivi, Mirazep deve essere utilizzato con particolare cautela nei pazienti con anamnesi di crisi epilettiche. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano crisi epilettiche o in cui si osserva un aumento della frequenza delle crisi;
• insufficienza epatica: dopo somministrazione orale di 15 mg di mirtazapina, la clearance della mirtazapina è diminuita di circa il 35% nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. La concentrazione plasmatica media di mirtazapina è aumentata di circa il 55%. Quando si prescrive 30 mg di mirtazapina, si deve considerare il rapporto beneficio/rischio potenziale per il paziente;
• insufficienza renale: dopo somministrazione orale singola di 15 mg di mirtazapina, nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato (10 ml/min < clearance della creatinina < 40 ml/min) o grave (clearance della creatinina < 10 ml/min), la clearance della mirtazapina è diminuita rispettivamente di circa il 30% e il 50% rispetto ai pazienti sani. La concentrazione media di mirtazapina nel plasma è aumentata rispettivamente del 55% e del 115%. Non sono stati osservati significativi casi di differenza nei pazienti con insufficienza renale di grado lieve (40 ml/min < clearance della creatinina < 80 ml/min). Quando si prescrive 30 mg di mirtazapina, si deve considerare il rapporto beneficio/rischio potenziale per il paziente e monitorare la clearance della creatinina;
• malattie cardiache, come disturbi della conduzione, angina pectoris e infarto miocardico recente. Tali casi richiedono le usuali precauzioni e una terapia concomitante somministrata con cautela;
• ipotensione arteriosa;
• diabete mellito: nei pazienti affetti da diabete mellito, gli antidepressivi possono influenzare i livelli di glucosio nel sangue. Potrebbe rendersi necessaria una regolazione della dose di insulina e/o dei farmaci ipoglicemizzanti orali e si raccomanda un attento monitoraggio. Come con l'uso di altri antidepressivi, si deve considerare quanto segue:
• nei pazienti affetti da schizofrenia o altri disturbi psichici, l'uso di antidepressivi può causare un peggioramento dei sintomi psicotici; i pensieri paranoici possono intensificarsi;
• nel trattamento della fase depressiva di un disturbo bipolare, questa può evolvere in una fase maniacale. È necessario monitorare attentamente i pazienti con anamnesi di manifestazioni maniacali o ipomaniacali. L'uso di mirtazapina deve essere interrotto se il paziente entra in una fase maniacale;
• l'interruzione improvvisa del trattamento dopo un uso prolungato può talvolta causare sintomi di astinenza. La maggior parte delle reazioni di astinenza si manifesta con sintomi clinici lievi e si risolve spontaneamente. Tra i vari sintomi di astinenza, i più comuni sono vertigini, agitazione, irrequietezza, cefalea e nausea. Sebbene questi siano stati riportati come sintomi di astinenza, è necessario considerare che tali sintomi possono essere correlati all'andamento della malattia di base. Si raccomanda di interrompere gradualmente il trattamento con mirtazapina;
• si deve prestare cautela nel trattamento di pazienti con disturbi della minzione, compresi quelli dovuti a ipertrofia prostatica, pazienti con glaucoma ad angolo chiuso acuto e aumento della pressione intraoculare (tuttavia, l'effetto del farmaco Mirazep è improbabile a causa della sua molto bassa attività anticolinergica);
• acatisia/agitazione psicomotoria: l'uso di antidepressivi è associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da un'agitazione soggettivamente spiacevole o ansiosa, con necessità di muoversi frequentemente e incapacità di stare seduti o in piedi tranquillamente. Questi sintomi si manifestano più probabilmente durante le prime settimane di trattamento; pertanto, un aumento della dose potrebbe essere dannoso per la salute.
  • sono stati segnalati casi di allungamento dell'intervallo QT, torsade de pointes, tachicardia ventricolare e morte improvvisa. La maggior parte dei casi riguarda sovradosaggi o pazienti con altri fattori di rischio per l'allungamento dell'intervallo QT, in particolare quando il farmaco viene somministrato contemporaneamente ad altri medicinali che allungano l'intervallo QT.

Mirazep deve essere somministrato con cautela a pazienti con malattie cardiovascolari note o con anamnesi familiare di allungamento dell'intervallo QT, nonché in caso di uso concomitante con altri farmaci che possono allungare l'intervallo QT.

Iponatriemia.

Sono state riportate molto raramente iponatriemia associata a una secrezione inadeguata dell'ormone antidiuretico (ADH) durante l'uso di mirtazapina. I pazienti anziani o quelli in terapia concomitante che può indurre iponatriemia richiedono misure precauzionali.

Sindrome serotoninica.

Interazione con sostanze attive serotoninergiche: la sindrome serotoninica può verificarsi quando gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina vengono somministrati contemporaneamente ad altre sostanze attive serotoninergiche. I sintomi della sindrome serotoninica possono includere ipertermia, rigidità muscolare, mioclonia e instabilità autonoma con possibili rapide fluttuazioni dei parametri vitali. I cambiamenti dello stato mentale includono confusione, irritabilità e agitazione estrema che progredisce fino al delirio e al coma. La sindrome serotoninica si verifica molto raramente nei pazienti trattati esclusivamente con mirtazapina.

Pazienti anziani.

Nella prescrizione di mirtazapina ai pazienti anziani, si deve considerare la possibilità di sviluppo di effetti indesiderati legati all'uso di antidepressivi. L'insorgenza di reazioni avverse nei pazienti anziani non si è verificata con maggiore frequenza rispetto ad altre categorie di età.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

I dati limitati sull'uso di mirtazapina in donne in gravidanza non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite. Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti teratogeni clinicamente rilevanti, ma sono stati osservati effetti sfavorevoli sullo sviluppo intrauterino.

I dati epidemiologici indicano che l'uso di SSRI durante la gravidanza, specialmente nei trimestri successivi, può aumentare il rischio di ipertensione polmonare persistente nel neonato (PPHN). Sebbene nessuno studio abbia esaminato direttamente il legame tra PPHN e il trattamento con mirtazapina, questo potenziale rischio non può essere escluso, considerando il meccanismo d'azione corrispondente (aumento delle concentrazioni di serotonina).

Il farmaco deve essere prescritto alle donne in gravidanza con particolare cautela, considerando il rapporto beneficio/rischio potenziale per il feto. Se Mirazep viene somministrato fino al parto o immediatamente prima del parto, si raccomanda un monitoraggio postnatale del neonato per tenere conto di eventuali effetti di astinenza.

La mirtazapina viene escreta nel latte materno in quantità molto ridotte. La decisione di continuare/sospendere l'allattamento o di continuare/sospendere la terapia con Mirazep deve essere presa dal medico, considerando i benefici della terapia con Mirazep per la donna e il rischio potenziale per il neonato.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

La mirtazapina ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Il farmaco può ridurre la concentrazione e l'attenzione (soprattutto nelle fasi iniziali del trattamento). I pazienti che assumono mirtazapina devono evitare attività potenzialmente pericolose che richiedono concentrazione e attenzione.

Modalità e posologia di somministrazione.

La compressa deve essere deglutita intera, accompagnata da una piccola quantità di liquido.

Questo medicinale deve essere assunto una volta al giorno, la sera prima di andare a dormire. Mirazep può anche essere assunto in dosi più basse, distribuite uniformemente nell'arco della giornata (mattina e sera).

Il trattamento deve essere proseguito fino alla completa scomparsa dei sintomi, per almeno 6 mesi. Successivamente, l'interruzione del farmaco deve avvenire gradualmente, al fine di evitare sintomi da sospensione.

Adulti

La dose giornaliera efficace è generalmente compresa tra 15 mg e 45 mg; la dose iniziale è di 15 mg o 30 mg. Se la dose iniziale è di 15 mg e la dose giornaliera è di 15 mg o 45 mg, si devono utilizzare compresse con la corrispondente titolazione. L’effetto di mirtazapina si manifesta generalmente dopo 1-2 settimane di trattamento. Il trattamento con la dose appropriata dovrebbe produrre una risposta positiva entro 2-4 settimane. In caso di risposta inadeguata, la dose può essere aumentata. Se non si osserva alcun effetto entro le successive 2-4 settimane, il farmaco deve essere sospeso.

Pazienti anziani

La dose raccomandata è la stessa prevista per gli adulti. Al fine di ottenere un risultato soddisfacente e sicuro, ogni aumento della dose nei pazienti anziani deve avvenire sotto stretta supervisione medica.

Insufficienza renale

Il clearance di mirtazapina può ridursi nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato o grave (clearance della creatinina < 40 ml/min). Quando si prescrive Mirazep a questa categoria di pazienti, è necessario monitorare il clearance della creatinina.

Insufficienza epatica

Il clearance di mirtazapina può ridursi nei pazienti con insufficienza epatica. Tale aspetto deve essere preso in considerazione quando si prescrive Mirazep a questa categoria di pazienti, in particolare in caso di insufficienza epatica grave. Si raccomanda di iniziare il trattamento con Mirazep alla dose minima, monitorandone il clearance, specialmente in caso di aumento della dose.

Bambini.

Mirazep non deve essere utilizzato nei bambini. Comportamenti correlati al suicidio (tentativi di suicidio e pensieri suicidari) e ostilità (principalmente aggressività, comportamento oppositivo e rabbia) sono stati osservati più frequentemente nei bambini trattati con antidepressivi rispetto ai bambini trattati con placebo. Non sono disponibili dati sulla sicurezza a lungo termine nei bambini riguardo alla crescita, alla maturazione sessuale, allo sviluppo cognitivo e comportamentale.

Sovradosaggio.

Sono stati osservati sintomi generalmente di lieve gravità. Sono stati riportati casi di depressione del sistema nervoso centrale con disorientamento e sedazione prolungata, accompagnati da tachicardia e da lieve ipotensione/ipertensione arteriosa. Tuttavia, vi è la possibilità di conseguenze più gravi (inclusi esiti letali) in caso di assunzione di dosi molto superiori a quelle terapeutiche, specialmente in caso di sovradosaggio misto.

In tali casi sono stati segnalati anche allungamento dell'intervallo QT e tachicardia ventricolare di tipo torsade de pointes.

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono ricevere un’appropriata terapia sintomatica e il supporto delle funzioni vitali. Può essere somministrato carbone attivo oppure effettuato lo svuotamento gastrico.

Bambini. In caso di sovradosaggio, devono essere adottate le misure descritte per gli adulti.

Effetti indesiderati.

Nei pazienti affetti da depressione sono stati osservati sintomi che potrebbero essere correlati alla malattia stessa. Tuttavia, a volte è difficile determinare quali sintomi siano manifestazioni della patologia e quali siano invece conseguenze del trattamento con il medicinale.

Gli effetti indesiderati più comuni sono sonnolenza, sedazione, bocca secca, aumento di peso, aumento dell'appetito, capogiri e affaticamento.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza di comparsa: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100, < 1/10), non frequenti (≥ 1/1000, < 1/100), rari (≥ 1/10000, < 1/1000), frequenza non nota (effetti indesiderati riportati da segnalazioni spontanee).

Apparato emolinfopoietico: frequenza non nota – depressione del midollo osseo (granulocitopenia, agranulocitosi, anemia aplastica, trombocitopenia), eosinofilia.

Metabolismo e alterazioni nutrizionali: molto frequenti – aumento di peso, aumento dell'appetito; frequenza non nota – iponatriemia.

Disturbi psichici: frequenti – sogni insoliti, confusione mentale, irrequietezza, insonnia; non frequenti – incubi notturni, mania, agitazione, allucinazioni, eccitazione psicomotoria (inclusa akatisia, ipercinesi); rari – aggressività; frequenza non nota – ideazione suicidaria, comportamento suicidario.

Sistema nervoso: molto frequenti – sonnolenza, sedazione, cefalea; frequenti – rallentamento psicomotorio, capogiri, tremore; non frequenti – parestesia, sindrome delle gambe senza riposo, sincope; rari – mioclono; frequenza non nota – convulsioni (emorragie), sindrome serotoninergica, parestesie della cavità orale, disartria.

Apparato cardiocircolatorio: frequenti – ipotensione ortostatica; non frequenti – ipotensione arteriosa.

Apparato gastrointestinale: molto frequenti – bocca secca; frequenti – nausea, diarrea, vomito, stitichezza; non frequenti – ipoestesia della cavità orale; rari – pancreatite; frequenza non nota – edema della mucosa orale, aumento della salivazione.

Sistema epatobiliare: rari – aumento dell'attività delle transaminasi nel siero.

Pelle e tessuto sottocutaneo: frequenti – esantema; frequenza non nota – sindrome di Stevens-Johnson, dermatite bollosa, eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: frequenti – artralgia, mialgia, dolore alla schiena; frequenza non nota – rabdomiolisi.

Apparato renale e delle vie urinarie: frequenza non nota – ritenzione urinaria.

Disturbi generali: frequenti – edemi periferici, affaticamento; frequenza non nota – sonnambulismo, edema generalizzato, edema localizzato.

Esami di laboratorio: frequenza non nota – aumento dei livelli di creatinchinasi.

La riduzione della dose di solito non riduce la sonnolenza/sedazione, ma può compromettere l'efficacia dell'antidepressivo.

L'agitazione e l'insonnia (che possono essere sintomi della depressione) possono svilupparsi o peggiorare durante il trattamento con antidepressivi. Nel trattamento con mirtazapina sono stati riportati casi di sviluppo o peggioramento di agitazione e insonnia.

Sono stati riportati casi di pensieri suicidi e comportamenti suicidari durante la terapia con mirtazapina o immediatamente dopo l'interruzione del trattamento. È stato osservato un aumento transitorio dei livelli di transaminasi e della γ-glutammiltransferasi.

Popolazione pediatrica.

Negli studi clinici condotti nei bambini sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati: aumento di peso, orticaria e ipertrigliceridemia.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC, in un luogo asciutto e non accessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister; 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria farmaceutica. Prescrivibile solo dietro ricetta medica.

Produttore. Micro Labs Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

92, SIPCOT Industrial Complex, Hosur, Tamil Nadu, IN–635 126, India.