Миозим

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МИОЗИМ (MYOZYME®)

Состав:

действующее вещество: алглюкозидаза альфа (alglucosidase alfa);

1 флакон содержит 50 мг алглюкозидазы альфа;

после растворения в 1 мл раствора будет содержаться 5 мг алглюкозидазы альфа;

после разведения концентрата концентрация раствора варьирует от 0,5 мг до 4 мг/мл;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия дигидрофосфат моногидрат, натрия гидрофосфат гептагидрат, полисорбат 80.

Лекарственная форма. Порошок для приготовления концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, влияющие на пищеварительную систему и метаболические процессы. Ферменты. Код АТХ A16A B07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Болезнь Помпе

Болезнь Помпе — это редкое, прогрессирующее и летальное метаболическое заболевание мышц, частота которого в мире оценивается как 1 на 40 000 новорождённых. Другие названия болезни Помпе — болезнь накопления гликогена типа II (GSD-II), генерализованный гликогеноз (AMD) и гликогеноз типа II. Болезнь Помпе относится к лизосомным заболеваниям накопления, поскольку она вызвана дефицитом естественного фермента лизосомной гидролазы — кислой альфа-глюкозидазы (GAA – acid alpha-glucosidase), которая расщепляет лизосомный гликоген до глюкозы. Дефицит этого фермента приводит к накоплению гликогена в различных тканях организма, особенно в миокарде, дыхательных и скелетных мышцах, вызывая развитие гипертрофической кардиомиопатии и прогрессирующего ослабления мышц, включая ухудшение респираторной функции.

Клиническую картину болезни Помпе можно описать как спектр проявлений заболевания в диапазоне от быстро прогрессирующей инфантильной формы (симптомы болезни Помпе, как правило, проявляются в течение первого года жизни с очень короткой ожидаемой продолжительностью жизни) до менее быстро прогрессирующей формы с поздним началом.

Инфантильная форма болезни Помпе характеризуется массивным отложением гликогена в миокарде и скелетных мышцах, неуклонно приводящим к быстро прогрессирующей кардиомиопатии, генерализованной слабости мышц и гипотонусу. Развитие моторики часто полностью останавливается или, если определённые вехи моторного развития уже были достигнуты, они теряются в дальнейшем. Летальный исход, как правило, наступает от сердечной и/или респираторной недостаточности до достижения ребёнком одного года.

В ретроспективном исследовании течения болезни у пациентов с инфантильной формой болезни Помпе (n = 168) медиана возраста начала проявлений составила 2 месяца, медиана возраста на момент летального исхода — 9 месяцев. Процент выживаемости по оценке Каплана-Мейера в возрасте 12, 24 и 36 месяцев жизни составил 26 %, 9 % и 7 % соответственно.

Описана атипичная, более медленно прогрессирующая инфантильная форма болезни Помпе, характеризующаяся менее тяжёлой кардиомиопатией и, как следствие, более длительным выживанием.

Болезнь Помпе с поздним началом проявляется у младенцев, детей, подростков и даже у взрослых и прогрессирует медленнее, чем инфантильная форма. Обычно эта форма заболевания характеризуется наличием достаточной остаточной активности кислой GAA, что позволяет предотвратить развитие кардиомиопатии, однако некоторое поражение миокарда наблюдалось примерно у 4 % пациентов с поздней формой болезни Помпе.

Пациенты с поздней формой болезни Помпе обычно имеют прогрессирующую миопатию, преимущественно проксимальных мышц тазового и плечевого пояса, и поражение респираторной системы различной степени выраженности, которые в конечном итоге прогрессируют до глубокой инвалидизации пациента и/или необходимости искусственной вентиляции лёгких. Динамика прогрессирования заболевания чрезвычайно вариабельна и непредсказуема: у одних пациентов развивается быстрое ухудшение функций скелетных и дыхательных мышц, приводящее к потере способности к передвижению и респираторной недостаточности, у других пациентов прогрессирование заболевания происходит медленнее, и у некоторых пациентов наблюдается несоответствие между прогрессированием поражения скелетных и дыхательных мышц.

Механизм действия

Предполагается, что Майозим восстанавливает активность лизосомной GAA, приводя к стабилизации или восстановлению функции сердца и скелетных мышц (включая дыхательные мышцы). В связи с действием гематоэнцефалического барьера и размером фермента проникновение альфа-глюкозидазы альфа в центральную нервную систему маловероятно.

Клиническая эффективность и безопасность

Инфантильная форма болезни Помпе; клиническое исследование с участием пациентов в возрасте 6 месяцев или младше.

Безопасность и эффективность препарата Майозим оценивались в базовом рандомизированном открытом ретроспективном (с историческим контролем) клиническом исследовании, в котором приняли участие 18 пациентов с инфантильной формой болезни, в возрасте 6 месяцев или младше на начало лечения, которым не применялась искусственная вентиляция лёгких. Историческая группа пациентов, которым не проводилось лечение, была сопоставима по начальным характеристикам с популяцией участников базового исследования и была взята из ретроспективного исследования естественного течения болезни у пациентов с инфантильной формой болезни Помпе (n = 42). Пациенты были рандомизированы для получения препарата в дозе 20 мг/кг или 40 мг/кг 1 раз в 2 недели в течение 52 недель. После курса продолжительностью не менее 52 недель 16 из 18 пациентов были включены в дополнительную фазу исследования с дальнейшим получением той же дозы препарата курсом общей продолжительностью до трёх лет (150 недель).

Первичной конечной точкой была доля живых пациентов, которые не нуждались в инвазивной вентиляции лёгких. Однако количество пациентов, которые выжили и не нуждались в инвазивной вентиляции лёгких, в исторической группе, в которой не проводилось лечение, не регистрировалось, поэтому сравнение по этой конечной точке невозможно. Через 52 недели лечения все 18 пациентов, получавших препарат Майозим, были живы, и 15 из этих 18 пациентов не нуждались в инвазивной вентиляции лёгких, тогда как из 42 пациентов исторической группы, в которой не проводилось лечение, в возрасте 18 месяцев живым оставался 1 пациент. Два пациента умерли и не вошли в дополнительную фазу исследования. Через 104 недели лечения все 16 пациентов, включённых в дополнительную фазу исследования, были живы, и 10 из этих 16 пациентов не нуждались в инвазивной вентиляции лёгких. На конец исследования (в котором продолжительность лечения у разных пациентов была в диапазоне от 60 до 150 недель; средняя продолжительность периода наблюдения составила 119 недель) 14 из 16 пациентов были живы, и 9 из 16 пациентов не нуждались в инвазивной вентиляции лёгких. 1 пациент умер после окончания исследования и ещё 1 — после его исключения из исследования.

Сравнение кривых выживаемости с момента установления диагноза с соответствующими показателями в исторической группе, в которой лечение не проводилось, было проведено с использованием регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса. Пациенты, получавшие лечение препаратом Майозим, продемонстрировали более длительное выживание по сравнению с показателем выживаемости в исторической группе, в которой лечение не проводилось (см. таблицу 1).

Таблица 1

Результаты по конечной точке выживаемости с использованием регрессионной модели Кокса

Эхокардиографические показатели кардиомиопатии улучшились за счёт уменьшения массы левого желудочка (МЛЖ). Через 52 недели лечения масса левого желудочка снизилась по сравнению с исходным уровнем у всех 14 пациентов, у которых этот показатель определялся, и находилась в пределах нормы у 3 из 14 пациентов. После первого года (от 64 до 130 недель) лечения масса левого желудочка дополнительно снизилась у 8 пациентов. Через 104 недели лечения данные по массе левого желудочка были известны у 8 пациентов, у 5 из которых масса левого желудочка снизилась до нормы.

При измерении по показателям возрастного эквивалента двигательной активности по шкале моторики новорождённых Альберты (AIMS) 7 из 18 пациентов продемонстрировали положительное развитие моторики в ходе исследования и самостоятельно ходили при последней оценке в ходе исследования (на момент которой продолжительность лечения у разных пациентов составляла от 52 до 130 недель; средняя продолжительность периода наблюдения составляла 94 недели). Ещё 4 пациента продемонстрировали положительное развитие моторики в ходе исследования и самостоятельно сидели при последней оценке в ходе исследования (на момент которой продолжительность лечения у разных пациентов составляла от 78 до 130 недель; средняя продолжительность периода наблюдения составляла 110 недель), однако функция нижних конечностей у них оставалась неудовлетворительной. Другие 7 пациентов не имели клинически значимого положительного развития моторики или не могли сохранить достигнутые успехи в развитии моторики и имели крайне ограниченную моторику при последней оценке в ходе исследования (на момент которой продолжительность лечения у разных пациентов составляла от 52 до 142 недель; средняя продолжительность периода наблюдения составляла 103 недели).

Через 52 недели лечения 14 из 18 пациентов (77,8 %) поддерживали на исходном уровне или улучшили процентили по возрастным показателям массы (выше 3-го процентиля), 14 из 15 пациентов (93,3 %) имели показатели длины тела выше 3-го процентиля, и 12 из 15 пациентов (80,0 %) имели показатели окружности головы выше 3-го процентиля. На втором году лечения 15 из 17 пациентов имели дальнейшее улучшение процентилей по возрастным показателям массы (на момент оценки продолжительность лечения у разных пациентов составляла от 78 до 142 недель; средняя продолжительность периода наблюдения составляла 111 недель), 10 из 16 пациентов имели дальнейшее улучшение процентилей по возрастным показателям длины тела (на момент оценки продолжительность лечения у разных пациентов составляла от 90 до 130 недель; средняя продолжительность периода наблюдения составляла 113 недель), и 11 из 15 пациентов имели дальнейшее улучшение процентилей по возрастным показателям окружности головы (на момент оценки продолжительность лечения у разных пациентов составляла от 90 до 130 недель; средняя продолжительность периода наблюдения составляла 110 недель). Через 104 недели лечения все 13 пациентов, по которым были получены соответствующие данные, поддерживали на исходном уровне или улучшили процентили по возрастным показателям массы (выше 3-го процентиля), все 12 пациентов, по которым были получены соответствующие данные, имели показатели длины тела выше 3-го процентиля, и все 12 пациентов, по которым были получены соответствующие данные, имели показатели окружности головы выше 3-го процентиля.

Анализ эффективности не выявил значимых различий между 2 группами дозировки по выживаемости, по выживаемости без необходимости применения инвазивной вентиляции лёгких, по выживаемости без необходимости применения любой искусственной вентиляции, по снижению массы левого желудочка, по положительным достижениям в показателях роста и по достижению вех развития моторики. С учётом этих результатов рекомендуемая доза препарата составляет 20 мг/кг 1 раз в 2 недели.

Инфантильная форма болезни Помпе; клиническое исследование с участием пациентов в возрасте от 6 месяцев до 3,5 лет.

Второе открытое клиническое исследование, в котором также оценивали безопасность и эффективность препарата Миозим у 21 пациента с преимущественно нетипичной инфантильной формой болезни Помпе, проводили с участием пациентов в возрасте от 6 месяцев до 3,5 лет на начало лечения. Пациенты получали Миозим в дозе 20 мг/кг 1 раз в 2 недели в течение 52 недель, за исключением 8 пациентов, которые получали препарат в дозе 40 мг/кг после не менее чем 26 недель лечения. Через 52 недели все пациенты продолжали лечение общей продолжительностью более 3 лет (168 недель с медианой 121 неделя).

Первичной конечной точкой данного базового исследования была доля пациентов, которые оставались живыми. Через 52 недели лечения живыми были 16 из 21 пациента (76,2 %), получавших препарат Миозим. Через 104 недели лечения живыми были 14 из 21 пациента (66,7 %), и 1 пациент был жив, но выбыл из исследования. Эти показатели сохранялись до конца исследования (при этом продолжительность лечения у разных пациентов составляла от 1 до 168 недель; средняя продолжительность периода наблюдения составляла 109 недель). В исторической группе, в которой лечение не проводилось, 5 из 47 пациентов (10,6 %), по которым были доступны соответствующие данные, были живы в возрасте 30 месяцев (2,5 года).

Показатель выживаемости у пациентов, которым проводилось лечение, сравнивали с показателем выживаемости у аналогичной исторической группы пациентов, которым лечение не проводилось, с помощью регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса (см. таблицу 2).

Таблица 2

Результаты по конечной точке выживаемости с использованием регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса

Дополнительные данные об эффективности показали, что из 16 пациентов, у которых на исходном уровне не проводилась инвазивная вентиляция лёгких, у 7 пациентов она по-прежнему не применялась через 104 недели лечения. Из оставшихся 9 пациентов часть либо умерла (5 пациентов), либо нуждалась в инвазивной вентиляции лёгких (4 пациента). Все 5 пациентов, которым проводилась инвазивная вентиляция лёгких на исходном уровне, нуждались в вентиляции на протяжении всего исследования (4 пациента оставались живыми более 104 недель, а 1 пациент умер).

Через 52 недели лечения МЛЖ снизилась по сравнению с исходным уровнем у всех 12 пациентов, у которых этот показатель определялся, и находилась в пределах нормы у 6 из 12 пациентов. После первого года (от 58 до 168 недель) лечения МЛЖ дополнительно снизилась у 9 из 12 пациентов, для которых были доступны соответствующие данные. Через 104 недели лечения результаты определения МЛЖ были известны для 10 пациентов, у 9 из которых МЛЖ снизилась до нормы.

Через 52 недели лечения 3 из 8 пациентов, для которых были доступны соответствующие данные, улучшили свои двигательные функции по сравнению с исходным уровнем по результатам оценки по шкале AIMS как без поправки на возраст, так и в виде возрастных эквивалентов. 6 из 11 пациентов, для которых были доступны соответствующие данные, продолжали улучшать двигательные функции после 52 недель (на данный момент продолжительность лечения у разных пациентов составляла от 58 до 168 недель; средняя продолжительность периода наблюдения составляла 121 неделю), из них на момент последнего визита в рамках исследования 3 пациента ходили самостоятельно, а 3 пациента имели только функциональные навыки сидения. Другие 5 пациентов не продемонстрировали значимых изменений в развитии двигательных функций после 52 недель (на данный момент продолжительность лечения у разных пациентов составляла от 104 до 168 недель; средняя продолжительность периода наблюдения составляла 140 недель), из них на момент последнего визита в рамках исследования 4 пациента не имели значимых двигательных навыков ни по одной из оцениваемых позиций, а 1 пациент имел только функциональные навыки сидения.

Подавляющее большинство пациентов с младенческой формой болезни Помпе, получавших препарат Миозим, демонстрируют улучшение функции сердца, а также стабилизацию или улучшение показателей роста. Однако ответ двигательных функций и респираторной функции на лечение был более вариабельным. Пациенты с младенческой формой болезни Помпе, продемонстрировавшие улучшение двигательных функций, имели более высокую степень сохранения двигательных функций и меньшее содержание гликогена в мышцах квадрицепса на исходном уровне. Следует отметить, что среди пациентов с лучшими изменениями двигательных функций стабильность или улучшение показателей роста (массы тела) наблюдалась чаще, чем у пациентов с худшими изменениями двигательных функций, и подавляющее большинство пациентов независимо от изменений функции двигательных навыков или характеристик на исходном уровне демонстрируют обратное развитие кардиомиопатии по результатам определения Z-показателя для МЛЖ.

Совокупность этих данных показывает, что ранняя диагностика и начало лечения на ранней стадии заболевания могут иметь критическое значение для достижения наилучших результатов у таких пациентов с младенческой формой болезни.

Индукция иммунной толерантности у пациентов с младенческой формой болезни Помпе (МФБП)

Применение индукции иммунной толерантности (ИИТ) и алглюкозидазы альфа оценивалось в одном клиническом исследовании и ретроспективном анализе медицинских карт пациентов, которые не получали ферментозаместительную терапию (ФЗТ) на начало лечения, и в одном клиническом исследовании пациентов, которые уже получали алглюкозидазу альфа на момент начала ИИТ.

Ретроспективный анализ медицинских карт в Дьюкском центре выявил 21 CRIM-негативного пациента (перекрёстно-реактивный иммунологический материал [Cross Reactive Immunologic Material-negative], CRIM; пациенты, у которых не было обнаружено эндогенного GAA-белка методом вестерн-блот-анализа) с МФБП, из которых 19 пациентов не получали ФЗТ на момент начала ИИТ. Из 21 пациента 16 дожили до конца этого исследования со средним временем от начала ФЗТ до последней оценки 44,6 месяца (диапазон: от 5,7 до 105,47 месяца); 5 пациентов умерли от дыхательной недостаточности и прогрессирования заболевания, ни один из них не получал ФЗТ до начала лечения ФЗТ + ИИТ. У пациентов более молодого возраста, которым диагноз был поставлен и начато лечение на ранней стадии и которые получали ИИТ одновременно с началом ФЗТ, наблюдалась тенденция к лучшей выживаемости, чем у пациентов, получавших аналогичное лечение в более старшем возрасте. Данные исследования показали, что профилактическая ИИТ предотвращает или снижает выработку антител к алглюкозидазе альфа во времени, что может поддерживать клиническую пользу ФЗТ и улучшать выживаемость у CRIM-негативных пациентов с МФБП.

Болезнь Помпе с поздним началом; базовое клиническое исследование

Безопасность и эффективность препарата Миозим оценивались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором приняли участие 90 пациентов с формой позднего начала болезни Помпе в возрасте от 10 до 70 лет на начало лечения; у всех этих пациентов ферментозаместительная терапия ранее не проводилась. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 и получали 20 мг/кг препарата Миозим (n = 60) или плацебо (n = 30) один раз в 2 недели в течение 78 недель (18 месяцев).

Ко-первичными конечными точками для оценки эффективности были расстояние, которое пациент мог пройти за 6 минут (в метрах) (тест 6-минутной ходьбы, 6MWT), и ФЖЕ (форсированная жизненная ёмкость лёгких), определяемая в процентах (%) от прогнозируемой в положении сидя. Через 78 недель пациенты, получавшие препарат Миозим, продемонстрировали улучшение расстояния, которое они могли пройти, по результатам теста 6MWT, и стабилизацию функции лёгких по результатам определения ФЖЕ в % от прогнозируемой, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. У пациентов, получавших препарат Миозим, наблюдалось увеличение расстояния, пройденного за 6 минут (медиана увеличения составила 15,0 м), а у пациентов, получавших плацебо, это расстояние снизилось (медиана снижения составила 7,5 м), что указывает на статистически значимый эффект препарата Миозим по сравнению с плацебо (p = 0,0283). У пациентов, получавших препарат Миозим, медиана изменения ФЖЕ в % от прогнозируемой составила 0,0 %, а у пациентов, получавших плацебо, ФЖЕ в % от прогнозируемой снизилась (медиана снижения составила 3 %), что указывает на статистически значимый эффект препарата Миозим по сравнению с плацебо (p = 0,0026). Эти результаты приведены в таблице 3.

Таблица 3

Изменение от исходного уровня: результаты эффективности препарата, полученные в ходе плацебо-контролируемого исследования.

Болезнь Помпе с поздним началом; другие клинические исследования и анализы

Были проведены четыре независимых, открытых, без групп сравнения, инициированных исследователями исследования препарата Миозим:

• Одно исследование — в Нидерландах, в котором приняли участие 102 пациента с поздним началом заболевания, средняя продолжительность дальнейшего наблюдения составила 5 лет (60 месяцев).
• Одно исследование — в Италии, в котором приняли участие 74 пациента с поздним началом болезни, с продолжительностью наблюдения до 48 месяцев.
• Одно исследование — в Германии, в котором приняли участие 38 пациентов с поздним началом болезни, с продолжительностью наблюдения 36 месяцев.
• Одно исследование — в Нидерландах, в котором приняли участие 69 пациентов с поздним началом болезни, с медианой продолжительности наблюдения_23 месяца.

Результаты этих четырёх исследований с изучением препарата Миозим (продолжительность наблюдения) составляла не менее 5 лет в исследовании, проведённом в Нидерландах с участием 102 пациентов с поздним началом болезни), указывали на стабилизацию или улучшение двигательных функций и стабилизацию функции лёгких.

В указанном выше исследовании, проведённом в Нидерландах, в котором приняли участие 69 пациентов с поздним началом болезни, препарат Миозим продемонстрировал улучшение мышечной силы. Однако функция мышц улучшилась только у пациентов, которые не пользовались инвалидными колясками для передвижения, и у пациентов, у которых мышечная слабость была менее выраженной.

Улучшение мышечной силы в течение периода до 5 лет было подтверждено в исследовании, проводившемся в Нидерландах с участием 102 пациентов с поздним началом болезни Помпе.

В двух дополнительных открытых клинических исследованиях с изучением препарата Миозим, в которых продолжительность наблюдения за пациентами составляла 24 месяца, у 10 пациентов с тяжёлым течением болезни Помпе с поздним началом (среднетяжёлое или тяжёлое нарушение двигательной активности и необходимость применения искусственной вентиляции лёгких) отмечалась вариабельная ответная реакция по показателям двигательной и респираторной функции, преимущественно в виде умеренного улучшения (AGLU03105 и AGLU04107).

В ходе одного открытого клинического исследования проводилась оценка безопасности и эффективности препарата Миозим у 5 пациентов с поздним началом болезни Помпе (в возрасте от 5 до 15 лет на начало лечения). Пациенты получали препарат Миозим в дозе 20 мг/кг 1 раз в 2 недели в течение 26 недель. Все пациенты самостоятельно ходили, и все они, кроме одного, не нуждались в применении какой-либо формы искусственной вентиляции лёгких (1 пациент нуждался в ночной неинвазивной вентиляции лёгких). Из 3 пациентов со значительным поражением лёгких при скрининге/на исходном уровне (показатель ОФВ1 в процентах от предсказанного в положении сидя находился в диапазоне от 58 % до 67 %) 2 пациента продемонстрировали клинически значимое улучшение ОФВ1 (+11,5 % и +16,0 %) в положении сидя через 26 недель. Оценка функции двигательной активности продемонстрировала различные результаты.

10 пациентов в возрасте 9–54 лет с поздним началом болезни Помпе, находившиеся на поздних стадиях заболевания (10/10 были прикованы к инвалидной коляске и 9/10 нуждались в искусственной вентиляции лёгких), лечились в рамках программ расширенного доступа с применением алглюкозидазы альфа в дозах 20–40 мг/кг 1 раз в 2 недели в течение различных периодов времени (от 6 месяцев до 2,5 лет). У пациентов наблюдалось улучшение функции лёгких, проявлявшееся в виде клинически значимого улучшения ОФВ1 на 35 % у 1 пациента и значимого уменьшения количества часов искусственной вентиляции лёгких у 2 пациентов. У некоторых пациентов наблюдалось улучшение функции двигательной активности, включая восстановление утраченных двигательных навыков. При этом только один пациент начал передвигаться без использования инвалидной коляски. В этой группе пациентов также наблюдалась различная ответная реакция на лечение со стороны двигательной функции.

Болезнь Помпе с поздним началом; результаты лечения по оценке пациента

В исследовании болезни Помпе, проводившемся Международной ассоциацией по болезни Помпе (IPA)/Медицинским центром Университета имени Эразма Роттердамского (Нидерланды), изучались результаты лечения препаратом Миозим по оценке пациентов, данные по которым собираются ежегодно.

• Препарат Миозим значительно снизил потенциальную зависимость от инвалидной коляски: в любой момент дальнейшего наблюдения зависимость от инвалидной коляски у пациентов с болезнью Помпе с поздним началом, получавших терапию, была менее вероятной, чем у пациентов в контрольной группе, не получавших терапию (отношение рисков: 0,36; 95 % ДИ: 0,17, 0,75 в исследовании 198 пациентов, соответствующих критериям участия, со средней продолжительностью дальнейшего наблюдения 5 лет). В этом исследовании не было продемонстрировано никакого влияния на респираторную функцию.
• После 3 лет терапии препаратом Миозим у 163 взрослых пациентов средний балл по шкале оценки тяжести утомляемости (FSS) значительно улучшился — на 0,13 балла в год (p < 0,001), что указывает на то, что лечение помогло уменьшить утомляемость. До лечения препаратом Миозим (средняя продолжительность наблюдения 4 года) средний показатель по шкале FSS был стабильным и составлял приблизительно 5,3 балла.
• В исследовании с участием 174 взрослых пациентов со средним периодом наблюдения 4 года (диапазон 0,5–8 лет) Миозим обеспечивал улучшение и стабилизацию связанного со здоровьем качества жизни как до начала исследования, так и во время наблюдения.
• После снижения до лечения (-0,73 балла в год (бал/год); 95 % ДИ: -1,07, -0,39) показатель индекса физического здоровья по опроснику SF36 улучшился за первые 2 года терапии препаратом Миозим (1,49 балла/год; ДИ: 0,76, 2,21) и в дальнейшем оставался стабильным.
• После снижения до лечения (-0,49 балла/год; 95 % ДИ: -0,64, -0,34) показатель по Роттердамской шкале инвалидизации (RHS) стабилизировался во время терапии препаратом Миозим (-0,02 балла/год; 95 % ДИ: -0,17, 0,13).

В целом в 5-летнем проспективном исследовании, проведённом в Нидерландах с участием 102 взрослых местных пациентов с болезнью Помпе с поздним началом, влияние терапии препаратом Миозим на повседневную жизнедеятельность определяли по шкале специфической активности при болезни Помпе на основе модели Раша (R-PACT). По сравнению с исходным уровнем, показатель R-PACT улучшился на 3,6 процентного пункта (p = 0,004) через 5 лет лечения, что указывает на пользу препарата Миозим для этих пациентов.

Реестр пациентов с болезнью Помпе

Медицинских работников и других специалистов в области здравоохранения просят регистрировать пациентов, у которых диагностирована болезнь Помпе, на веб-сайте www.registrynxt.com. В этом реестре анонимно собираются данные о пациентах. Целью «Реестра пациентов с болезнью Помпе» является улучшение понимания болезни Помпе, а также мониторинг пациентов и их ответной реакции на ферментозаместительную терапию в динамике с конечной целью улучшения клинических результатов для этих пациентов.

Фармакокинетика.

Инфантильная форма болезни Помпе

В ходе базового исследования с участием 18 пациентов фармакокинетику алглюкозидазы альфа оценивали у 15 пациентов с инфантильной формой болезни Помпе (все пациенты были в возрасте до 6 месяцев на начало лечения), которые получали алглюкозидазу альфа в дозах 20 мг/кг или 40 мг/кг в виде инфузий продолжительностью приблизительно по 4–6,5 часа соответственно.

Распределение и выведение

После первой и шестой инфузии препарата Миозим средние максимальные концентрации препарата в плазме крови (Cmax) находились в диапазоне от 178,2 до 263,7 мкг/мл в группах приёма препарата в дозах 20 мг/кг или 40 мг/кг соответственно. Средние значения площади под кривой зависимости концентрации препарата в плазме крови от времени (AUC∞) находились в диапазоне от 977,5 до 1872,5 мкг•ч/мл в группах приёма препарата в дозах 20 мг/кг или 40 мг/кг соответственно. Среднее значение клиренса из плазмы крови (CL) составляло 21,4 мл/ч/кг и среднее значение объёма распределения в равновесном состоянии (Vss) составляло 66,2 мл/кг в обеих группах дозирования с небольшой межиндивидуальной вариабельностью — 15 % и 11 % соответственно. Среднее значение периода полувыведения из плазмы крови (t½) составляло 2,75 часа в обеих группах дозирования.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика была пропорциональной дозе и не изменялась со временем.

Фармакокинетику алглюкозидазы альфа также оценивали в ходе отдельного исследования с участием 21 пациента с инфантильной формой болезни Помпе (все пациенты были в возрасте от 6 месяцев до 3,5 лет на начало лечения), которые получали алглюкозидазу альфа в дозе 20 мг/кг. У 12 пациентов, для которых были доступны соответствующие данные, уровни AUC∞ и Cmax были приблизительно эквивалентны этим показателям, наблюдавшимся в группе пациентов, получавших препарат в дозе 20 мг/кг в ходе базового исследования. Показатель t½ составлял приблизительно 2–3 часа и также был подобен соответствующему показателю у этой группы пациентов.

Болезнь Помпе с поздним началом

Фармакокинетику алглюкозидазы альфа также оценивали в ходе одного исследования с участием 5 пациентов в возрасте 6–15 лет с поздним началом болезни Помпе, которые получали 20 мг/кг алглюкозидазы альфа 1 раз в 2 недели. Не было выявлено никаких различий в фармакокинетическом профиле алглюкозидазы альфа у этих пациентов детского возраста с поздним началом болезни Помпе по сравнению с таковым у пациентов с инфантильной формой болезни.

Фармакокинетику алглюкозидазы альфа изучали в рамках популяционного анализа данных 32 пациентов в возрасте от 21 до 70 лет с поздним началом болезни Помпе, которые участвовали в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании и получали Миозим в дозе 20 мг/кг 1 раз в 2 недели. Показатели AUC∞ и Cmax были подобными по результатам оценки во время визитов на неделях 0, 12 и 52, демонстрируя, что фармакокинетика алглюкозидазы альфа является независимой от времени (таблица 4).

Распределение и выведение

Таблица 4

Фармакокинетика алглюкозидазы альфа после однократного применения дозы и через 12 недель и 52 недели терапии.

Существуют некоторые доказательства того, что антитела IgG к алглюкозидазе альфа влияют на её фармакокинетику. У 5 пациентов с положительной реакцией на подавление поглощения фермента клеткой наблюдались более высокий средний показатель клиренса, более низкий средний показатель AUC∞ и более низкий средний показатель Cmax. Однако явной связи между подавлением поглощения фермента клеткой и вторичными конечными точками эффективности обнаружено не было (см. раздел «Особенности применения»).

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при однократном и многократном введении, свидетельствуют об отсутствии каких-либо специфических рисков для человека. В исследованиях эмбриофетальных эффектов препарата на мышах и кроликах не наблюдалось никакого существенного неблагоприятного влияния препарата на развитие эмбриона/плода, а также не выявлено никакого существенного неблагоприятного влияния в исследовании влияния препарата на фертильность и раннее эмбриональное развитие у мышей. В ходе исследования влияния препарата на развитие эмбриона/плода у кроликов после применения препарата Миозим (10–40 мг/кг/сут) в сочетании с дифенгидрамином наблюдалось связанное с лечением увеличение частоты случаев выкидышей и преждевременных родов. Данный эффект частично был обусловлен токсичностью для организма матери, поскольку отмечалось значительное снижение потребления корма и уменьшение прироста массы тела.

Введение 40 мг/кг препарата Миозим внутривенно один раз в день через день взрослым мышам при одновременном введении дифенгидрамина приводило к увеличению смертности потомства, находившегося на грудном вскармливании, в период органогенеза. Другого влияния на оцениваемые параметры, включая клинические наблюдения и прирост массы тела у потомства поколения F1, не отмечалось. Кроме того, у мышей поколения F1 не наблюдалось влияния на половое созревание, развитие когнитивных функций или фертильность.

Клинические характеристики.

Показания.

Длительная ферментозаместительная терапия (ФЗТ) пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Помпе (дефицит кислой альфа-глюкозидазы).

Миозим назначают взрослым и детям любого возраста.

Противопоказания. Опасная для жизни повышенная чувствительность (анафилактическая реакция) к активному веществу или к любому из компонентов препарата, указанных в разделе «Состав», неудачное повторное введение препарата (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Формальных исследований взаимодействия алглюкозидазы альфа с другими лекарственными средствами не проводилось. Поскольку алглюкозидаза альфа является рекомбинантным белком человеческого происхождения, маловероятно, что она может вызывать опосредованные цитохромом P450 реакции с другими лекарственными средствами.

Особенности применения

Реакции гиперчувствительности/анафилактические реакции

При введении препарата Миозим сообщалось о серьезных и угрожающих жизни анафилактических реакциях, включая анафилактический шок, у пациентов с инфантильной формой и поздней формой заболевания (см. раздел «Побочные реакции»). В связи с возможностью развития тяжелых реакций, связанных с инфузией препарата, при применении Миозима должны быть легко доступны соответствующие средства оказания медицинской помощи, включая оборудование для сердечно-легочной реанимации. При возникновении тяжелых реакций гиперчувствительности или анафилактических реакций необходимо немедленно прекратить инфузию препарата Миозим и начать соответствующее лечение. Неотложную медицинскую помощь при анафилактических реакциях следует оказывать в соответствии с действующими медицинскими стандартами.

Реакции, связанные с инфузией

У приблизительно половины пациентов, лечившихся в ходе клинических исследований с применением препарата Миозим при инфантильной форме заболевания, и у 28 % пациентов, лечившихся в ходе клинического исследования с применением препарата Миозим при позднем начале заболевания, возникали реакции, связанные с инфузией препарата. Реакции, связанные с инфузией препарата, определяют как любые связанные с применением препарата побочные реакции, возникшие во время инфузии или в течение нескольких часов после нее. Некоторые реакции имели тяжелую степень (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с инфантильной формой заболевания при применении более высокой дозы (40 мг/кг) наблюдалась тенденция к большему количеству симптомов при развитии побочных реакций, связанных с инфузией препарата. Однако реакции, связанные с инфузией, возникали независимо от титров антител. Пациенты с инфантильной формой заболевания с высокими титрами IgG-антител имеют повышенный риск возникновения реакций, связанных с инфузией препарата. Пациенты с острым заболеванием (таким как пневмония, сепсис) в период проведения инфузий препарата Миозим имеют повышенный риск возникновения реакций, связанных с инфузией препарата. Необходимо тщательно оценить клиническое состояние пациента перед назначением препарата Миозим. Следует тщательно наблюдать за пациентами и сообщать владельцу регистрационного удостоверения обо всех случаях возникновения таких реакций, как реакции, связанные с инфузией препарата, реакции замедленного типа и возможные иммунологические реакции.

Следует соблюдать осторожность при повторном применении препарата Миозим пациентам, у которых ранее возникала реакция, связанная с инфузией препарата (особенно в случае анафилактических реакций) (см. разделы «Протипоказания» и «Побочные реакции»). При возникновении легких и транзиторных реакций специальное лечение или прекращение инфузии препарата может не потребоваться. Уменьшение скорости инфузии, временная пауза в проведении инфузий или проведение премедикации, обычно с помощью пероральных антигистаминных и/или жаропонижающих средств и/или кортикостероидов, позволяет эффективно преодолеть большинство реакций. Реакции, связанные с инфузией препарата, могут возникать в любое время во время проведения инфузии препарата Миозим, преимущественно в течение 2 часов после инфузии, и, вероятно, при высокой скорости инфузии.

У пациентов с болезнью Помпе на поздних стадиях могут возникать нарушения сердечной и респираторной функции, что, в свою очередь, может привести к повышенному риску развития тяжелых осложнений из-за реакций, связанных с инфузией. В связи с этим при применении препарата Миозим следует осуществлять более тщательный контроль за состоянием таких пациентов.

Иммуногенность

Влияние образования IgG-антител на безопасность и эффективность оценивалось в ходе клинических испытаний и после регистрации применения. В ходе клинических исследований у большинства пациентов IgG-антитела к алглюкозидазе альфа и сероконверсия обычно формировались в течение первых 3 месяцев лечения. Ожидается, что у большинства пациентов, принимающих лекарственный препарат Миозим, произойдет формирование антител IgG. В целом, не было выявлено корреляции между началом реакций, связанных с инфузией, и временем формирования антител IgG. Реакции, связанные с инфузией, могут возникать при любых титрах антител, однако была выявлена тенденция к увеличению частоты реакций, связанных с инфузией, при более высоких титрах антител IgG. Клиническое влияние на эффективность является многофакторным, однако развитие высоких и стойких титров IgG-антител является благоприятным фактором.

У пациентов с ИФХП при применении более высокой дозы (40 мг/кг) наблюдалась тенденция к формированию более высоких титров IgG-антител. Кроме того, было показано, что статус перекрестно-реактивного иммунологического материала (CRIM) связан с иммуногенностью и реакцией пациентов на ферментозаместительную терапию. Отрицательный статус CRIM, указывающий на отсутствие эндогенного фермента, является фактором риска развития высоких и стойких титров IgG-антител. Этот риск выше у пациентов с отрицательным CRIM по сравнению с пациентами с положительным CRIM и является фактором, приводящим к неблагоприятному исходу. Однако высокие и стабильные титры IgG-антител также были зарегистрированы у небольшого числа пациентов с положительным CRIM, обычно с очень низким уровнем эндогенного фермента.

Что касается пациентов с болезнью Помпе с поздним началом (БППН), у большинства из них со временем наблюдалась стабилизация или снижение титров антител. Формирование высоких и стабильных титров IgG-антител у пациентов с БППН происходит редко. Таким образом, влияние IgG-антител менее значимо для пациентов с БППН.

Титры IgG-антител следует контролировать в соответствии с клиническим фенотипом. Рекомендуется собирать образцы сыворотки до начала первой инфузии. Пациентам с БППН рекомендуется регулярный мониторинг в течение первого года лечения (например, каждые 3 месяца) и далее в зависимости от клинических результатов и уровня титров антител. У пациентов с БППН развитие антител следует оценивать в течение 6 месяцев, а дальнейший мониторинг следует проводить в зависимости от клинических показателей с целью контроля безопасности и эффективности.

У пациентов, у которых возникла реакция гиперчувствительности, можно также выполнить анализ на наличие IgE-антител к алглюкозидазе альфа и других медиаторов анафилаксии. Пациенты, у которых образовались IgE-антитела к препарату Миозим, находятся в группе высокого риска возникновения реакций, связанных с инфузией препарата, при повторных инфузиях препарата Миозим (см. раздел «Побочные реакции»). В связи с этим при применении препарата Миозим следует осуществлять более тщательный контроль за состоянием таких пациентов. Некоторые IgE-позитивные пациенты успешно переносили повторные инфузии препарата Миозим, если они проводились с более медленной скоростью и при более низких начальных дозах, и продолжали получать препарат Миозим под тщательным клиническим наблюдением.

Иммунноопосредованные реакции

На фоне применения алглюкозидазы альфа сообщалось о тяжелых кожных реакциях, включая язвенные и некротизирующие поражения кожи, вероятно, иммунноопосредованных (см. раздел «Побочные реакции»). У нескольких пациентов с болезнью Помпе, получавших алглюкозидазу альфа и имевших высокие титры IgG-антител (≥ 102400), наблюдался нефротический синдром (см. раздел «Побочные реакции»). Биопсия почек у этих пациентов подтвердила отложение иммунных комплексов. После прекращения лечения состояние пациентов улучшилось. В связи с этим у пациентов с высокими титрами IgG-антител рекомендуется проводить периодические анализы мочи.

Во время применения алглюкозидазы альфа следует постоянно наблюдать за пациентами на предмет появления признаков и симптомов системных иммунноопосредованных реакций со стороны кожи и других органов. При возникновении иммунноопосредованных реакций следует рассмотреть целесообразность отмены алглюкозидазы альфа и начать соответствующее лечение. После иммунноопосредованной реакции необходимо оценить риски и пользу дальнейшего назначения алглюкозидазы альфа. Некоторые пациенты успешно продолжили лечение и получали алглюкозидазу альфа под тщательным клиническим наблюдением.

Иммуномодуляция

Данные об иммуногенности, полученные в клинических исследованиях и опубликованные данные по CRIM-отрицательным пациентам с ИФХП, позволяют предположить, что применение режима индукции иммунной толерантности (ИИТ) пациентам, ранее не принимавшим алглюкозидазу альфа (профилактическая ИИТ), может быть эффективным для предотвращения развития высоких стойких титров антител (ВСТА) к алглюкозидазе альфа или их снижения. Данные, полученные от небольшого числа пациентов с ВСТА, с ингибирующей активностью или без нее, продемонстрировали ограниченный эффект лечения с помощью ИИТ. Лучшие ответы на лечение наблюдались у пациентов более молодого возраста с менее выраженным заболеванием, которые получали профилактическую ИИТ до развития ВСТА. Это свидетельствует о том, что раннее начало ИИТ может способствовать улучшению клинических результатов. Режимы ИИТ, возможно, следует применять с учетом потребностей каждого отдельного пациента (см. раздел «Фармакодинамика»).

Из-за прогрессирующего влияния заболевания на дыхательную мускулатуру у пациентов с болезнью Помпе наблюдается повышенный риск возникновения респираторных инфекций. У некоторых из этих пациентов наблюдались летальные или угрожающие жизни респираторные инфекции. Таким образом, лечение пациентов с болезнью Помпе иммуносупрессивными средствами может дополнительно увеличить риск развития тяжелых респираторных инфекций, поэтому в таких случаях рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами.

Мониторинг

С целью улучшения отслеживания биологических лекарственных средств название и номер вводимого препарата следует четко записывать.

Информация о вспомогательных веществах.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Данные о применении алглюкозидазы альфа у беременных женщин ограничены. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Миозим не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения алглюкозидазой альфа.

Период лактации

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что алглюкозидаза альфа проникает в грудное молоко в очень низких концентрациях. У младенцев, находящихся на грудном вскармливании, клинического эффекта не ожидается из-за низкой экскреции в грудное молоко и низкой биодоступности. Поэтому во время лечения Миозимом можно рассмотреть возможность грудного вскармливания. В качестве меры предосторожности можно рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания в течение первых 24 часов после проведения инфузии.

Фертильность

Клинических данных о влиянии алглюкозидазы альфа на фертильность слишком мало, чтобы оценить ее влияние. Доклинические данные не выявили никаких значимых побочных явлений (см. раздел «Фармакологические свойства. Доклинические данные о безопасности»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по способности управлять автомобилем и пользоваться техникой не проводилось. Считается, что головокружение, сонливость, тремор и гипотензия — это реакции, связанные с инфузией, и поэтому могут повлиять на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами в день проведения инфузии.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Міозим следует проводить под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт лечения пациентов с болезнью Помпе или другими наследственными метаболическими или нейромышечными заболеваниями.

Дозы

Рекомендуемая схема применения алглюкозидазы альфа составляет 20 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели.

Необходимо постоянно оценивать реакцию пациентов на лечение, учитывая всестороннюю оценку всех клинических проявлений заболевания.

Дозы для применения детям и взрослым пациентам

Нет специальных рекомендаций по применению препарата Міозим детям, подросткам, взрослым и пациентам пожилого возраста.

Дозы для применения пациентам с почечной или печеночной недостаточностью

Безопасность и эффективность применения препарата Міозим пациентам с почечной или печеночной недостаточностью не оценивались, поэтому нет специальных рекомендаций по режиму дозирования для этих пациентов.

Инструкции по применению

Міозим следует применять в виде внутривенной инфузии.

Инфузии следует проводить с постепенным увеличением скорости введения препарата. Рекомендуется начинать инфузии со стартовой скорости введения 1 мг/кг/ч. При отсутствии признаков побочных реакций, связанных с инфузией препарата, постепенно увеличивать скорость на 2 мг/кг/ч каждые 30 минут, пока не будет достигнута максимальная скорость — 7 мг/кг/ч. Реакции, связанные с инфузией, описаны в разделе «Побочные реакции».

Міозим необходимо растворить в воде для инъекций, затем развести в 9 мг/мл (0,9 %) растворе хлорида натрия и после этого применять для внутривенных инфузий. Растворение и разведение следует проводить в соответствии с нормами клинической практики, особенно с соблюдением асептических условий.

Из-за белковой природы препарата Міозим в растворенном препарате и в инфузионных пакетах могут образовываться белковые частицы. Поэтому при применении препарата следует использовать встроенный фильтр с размером пор 0,2 мкм с низкой связывающей способностью к белку. Было показано, что использование встроенного фильтра 0,2 мкм устраняет видимые частицы и не приводит к очевидной потере белков или их активности.

Следует определить необходимое количество флаконов, учитывая индивидуальную схему дозирования пациента (мг/кг), и извлечь их из холодильника, чтобы они нагрелись до комнатной температуры (примерно за 30 минут). Каждый флакон препарата предназначен только для одноразового использования.

Приготовление инфузионного раствора с соблюдением требований асептики

Растворение

Растворите порошок каждого флакона препарата Міозим по 50 мг в 10,3 мл воды для инъекций. Добавляйте воду для инъекций медленно, по каплям, чтобы она стекала по стенке флакона, а не непосредственно на лиофилизат. Аккуратно покачайте флакон из стороны в сторону и прокрутите между ладонями (в вертикальном положении). Не переворачивайте флакон вверх дном, не встряхивайте и не взбалтывайте его. Полученный раствор объемом 10,5 мл содержит препарат в концентрации 5 мг/мл и представляет собой прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета, который может содержать частицы в виде тонких белых нитей или прозрачных волокон. Немедленно проверьте содержимое флакона на наличие твердых частиц и изменение цвета. Если при проверке обнаружены посторонние частицы, отличные от описанных выше, или если раствор изменил цвет, его использовать нельзя. рН полученного раствора — около 6,2.

После растворения рекомендуется быстро развести содержимое флаконов (см. ниже).

Разведение

После выполнения вышеуказанной процедуры растворения полученный раствор содержит 5 мг алглюкозидазы альфа в 1 мл. Полученный объем позволяет точно отобрать 10,0 мл (что соответствует 50 мг) из каждого флакона.

Далее раствор следует развести следующим образом.

Медленно отберите полученный раствор из каждого флакона для получения необходимой дозы для пациента. Рекомендуемая конечная концентрация алглюкозидазы в инфузионных пакетах составляет от 0,5 до 4 мг/мл. Удалите воздух из инфузионного пакета. Также удалите из пакета соответствующий объем раствора хлорида натрия для инъекций концентрацией 9 мг/мл (0,9 %), который будет замещен растворенным препаратом Міозим. Медленно введите растворенный Міозим непосредственно в раствор 9 мг/мл (0,9 %) хлорида натрия. Аккуратно переворачивайте или сминайте инфузионный пакет для смешивания разбавленного раствора. Не встряхивайте и не слишком сильно взбалтывайте пакет.

Готовый инфузионный раствор следует применять как можно скорее после приготовления.

Все неиспользованные остатки лекарственного средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Инфузионная терапия в домашних условиях

Инфузия лекарственного средства Міозим в домашних условиях может рассматриваться для пациентов, которые хорошо переносят свои инфузии и не имеют в анамнезе умеренных или тяжелых побочных реакций в течение нескольких месяцев. Решение о переводе пациента на домашний режим введения инфузий следует принимать после оценки и по рекомендации лечащего врача.

Необходимо создать соответствующую инфраструктуру для проведения инфузий дома, обеспечить ресурсы и процедуры, а также обучение медицинских работников. Домашнюю инфузию должен сопровождать медицинский работник, который должен присутствовать постоянно во время инфузии и в течение определенного периода после нее.

Доза и скорость инфузии должны оставаться постоянными и не изменяться без наблюдения медицинского работника.

Если во время домашней инфузии у пациента возникают побочные реакции, процесс инфузии следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение (см. раздел «Особенности применения»). Последующие инфузии, возможно, придется проводить в больнице или в соответствующих условиях амбулатории, пока побочная реакция не исчезнет.

Дети.

Препарат можно применять в педиатрической практике.

Передозировка.

В клинических исследованиях применяли дозы до 40 мг/кг массы тела. Реакции, связанные с инфузией, с большей вероятностью наблюдаются при превышении рекомендованной дозы или скорости инфузии (см. раздел «Особенности применения»).

Симптомы

Сообщаемые реакции, связанные с инфузией, включали:

• цианоз, тахикардию, учащенное сердцебиение;
• гипоксию, одышку, кашель;
• головокружение, головную боль, дисгевзию;
• артериальную гипертензию, приливы;
• отек языка, рвоту, диарею, тошноту;
• боль в груди, дискомфорт в груди, ощущение сдавления в горле, лихорадку, озноб, ощущение простуды, эритему в месте инфузии;
• миалгию;
• эритему.

Лечение

При передозировке следует уменьшить скорость инфузии или временно прервать инфузию. Специфический антидот алглюкозидазы альфа неизвестен. Следует контролировать состояние пациентов на предмет возникновения признаков и симптомов побочных реакций и при необходимости немедленно начать симптоматическое лечение.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Инфантильная форма болезни Помпе

В ходе клинических исследований 39 пациентов с инфантильной формой болезни Помпе получали лечение препаратом Миозим в течение более чем трёх лет (168 недель с медианой 121 неделя; см. раздел «Фармакодинамика»). Побочные реакции, о которых сообщалось как минимум у 2 пациентов, приведены в таблице 5 по категориям «Система-Орган-Класс». Побочные реакции в большинстве случаев были лёгкой или средней степени тяжести, и почти все они возникали во время инфузии или в течение 2 часов после её завершения (реакции, связанные с инфузией). О повышении серьёзных реакций, связанных с инфузией, сообщалось следующее: крапивница, стридор, тахикардия, снижение оксигенации крови, бронхоспазм, тахипноэ, периорбитальный отёк и артериальная гипертензия.

Болезнь Помпе с поздним началом

В ходе плацебо-контролируемого исследования, продолжавшегося 78 недель, 90 пациентов с формой болезни Помпе с поздним началом (в возрасте от 10 до 70 лет) получали лечение препаратом Миозим или плацебо в соотношении рандомизации 2:1 (см. раздел «Фармакодинамика»). В целом количество пациентов, у которых возникли побочные реакции, и количество пациентов с серьёзными побочными реакциями были сопоставимы в обеих группах. Наиболее часто наблюдались побочные реакции, связанные с инфузией препарата. В группе, получавшей Миозим, несколько больше пациентов испытывали реакции, связанные с инфузией препарата, по сравнению с группой, получавшей плацебо (28 % против 23 %). Большинство из этих реакций были несерьёзными, лёгкой или средней степени тяжести и проходили самостоятельно. Побочные реакции, о которых сообщалось как минимум у двух пациентов, приведены в таблице 5. Серьёзные побочные реакции, о которых сообщалось у 4 пациентов, получавших Миозим, включали: ангионевротический отёк, ощущение дискомфорта в груди, ощущение сдавления в горле, некардиалгия и наджелудочковую тахикардию. Реакции, возникшие у 2 из этих пациентов, были IgE-опосредованными реакциями гиперчувствительности.

Табличный перечень побочных реакций

Побочные реакции (зарегистрированные как минимум у 2 пациентов), а также побочные реакции, выявленные в период после регистрации, в рамках программ расширенного доступа и в неконтролируемых клинических исследованиях, представлены по группам «Система-Орган-Класс» с использованием следующих категорий частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000) или неизвестной частоты (частота не может быть оценена по имеющимся данным). Из-за небольшого размера исследуемой популяции пациентов нежелательная реакция, зарегистрированная у 2 пациентов, классифицировалась как «частая». В пределах каждой группы нежелательных реакций по частоте они представлены в порядке убывания тяжести (см. таблицу 5).

Таблица 5

1 Реакции, о которых сообщалось у 39 пациентов с инфантильной формой болезни в ходе 2 клинических исследований.

2 Реакции, о которых сообщалось у 60 пациентов с поздним началом болезни в одном плацебо-контролируемом клиническом исследовании.

3 Реакции, о которых сообщалось чаще в группе, получавшей плацебо, чем в группе с применением препарата Миозим, у пациентов с поздним началом болезни.

4 Дополнительные побочные реакции, выявленные в период после регистрации, в рамках программ расширенного доступа и в неконтролируемых клинических исследованиях.

Описание отдельных побочных реакций

У небольшого количества пациентов (< 1 %) в ходе клинических исследований и в рамках коммерческого применения препарата возникали анафилактический шок и/или остановка сердца во время инфузии препарата Миозим, что требовало принятия мер по поддержанию жизнедеятельности. Реакции, как правило, возникали сразу же после начала инфузии. У пациентов отмечались различные признаки и симптомы, в основном респираторные, сердечно-сосудистые, отёчные и/или кожные (см. раздел «Особенности применения»).

У некоторых пациентов, получавших алглюкозидазу альфа, наблюдались повторяющиеся реакции, проявлявшиеся в виде гриппоподобного недомогания или сочетания таких явлений, как повышение температуры тела, озноб, миалгия, артралгия, боль или повышенная утомляемость, возникающих после инфузии препарата и сохранявшихся обычно в течение нескольких дней. Большинству таких пациентов алглюкозидазу альфа успешно назначали повторно, используя меньшие дозы препарата и/или премедикацию противовоспалительными лекарственными средствами и/или кортикостероидами, и продолжали у них лечение препаратом под тщательным клиническим наблюдением.

У пациентов с реакциями, связанными с инфузией, варьирующимися от умеренных до тяжёлых, оценивали наличие специфических IgE-антител к алглюкозидазе альфа; некоторые пациенты дали положительный ответ, включая некоторых из тех, у кого возникла анафилактическая реакция.

На фоне применения алглюкозидазы альфа сообщалось о нефротическом синдроме и тяжёлых кожных реакциях, включая язвенные и некротизирующие поражения кожи, вероятно, иммуноопосредованных (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

После растворения и разведения содержимого флакона

Рекомендуется применять препарат сразу же после разведения. Однако стабильность химических и физических показателей при применении была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °C при хранении в защищённом от света месте.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить в холодильнике (при температуре 2–8 °С).

Несовместимость. Поскольку исследования на несовместимость не проводились, Миозим не следует смешивать с какими-либо другими лекарственными средствами.

Упаковка. По 50 мг порошка в стеклянном флаконе, закрытом резиновой пробкой и алюминиевой крышкой с пластиковой крышечкой (flip-off). По 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производители.

Джензайм Айрленд Лимитед, Ирландия / Genzyme Ireland Limited, Ireland.

Местонахождение производителей и адрес места осуществления их деятельности.

IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland /
IDA Промышленный парк, Старая улица Килмиден, Уотерфорд, Ирландия.

Заявитель.

Санофи Б.В., Нидерланды / Sanofi B.V., The Netherlands.