Myozym

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO MIOZYM (MYOZYME®)

Composizione:

Principio attivo: alglucosidasi alfa (alglucosidase alfa);

1 flaconcino contiene 50 mg di alglucosidasi alfa;

dopo ricostituzione in 1 ml di soluzione, conterrà 5 mg di alglucosidasi alfa;

dopo diluizione del concentrato, la concentrazione della soluzione varia da 0,5 mg a 4 mg/ml;

Eccipienti: mannite (E 421), sodio diidrogenofosfato monoidrato, sodio idrogenofosfato eptaidrato, polisorbato 80.

Forma farmaceutica. Polvere per la preparazione di un concentrato per soluzione per infusione.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: polvere liofilizzata di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci che agiscono sul sistema digerente e sui processi metabolici. Enzimi. Codice ATC A16AB07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Malattia di Pompe

La malattia di Pompe è una miopatia metabolica rara, progressiva e letale, la cui incidenza mondiale è stimata intorno a 1 caso ogni 40.000 nati. Altri nomi con cui è nota la malattia di Pompe sono: malattia da accumulo di glicogeno di tipo II (GSD-II), glicogenosi generalizzata (AMD) e glicogenosi di tipo II. La malattia di Pompe appartiene alle malattie da accumulo lisosomiale poiché è causata dalla carenza del naturale enzima lisosomiale idrolasi, la glucosidasi acida alfa (GAA – acid alpha-glucosidase), che degrada il glicogeno lisosomiale in glucosio. La carenza di questo enzima porta all’accumulo di glicogeno in diversi tessuti dell’organismo, in particolare nel miocardio, nei muscoli respiratori e nello scheletro, causando lo sviluppo di una cardiomiopatia ipertrofica e un progressivo indebolimento muscolare, compreso il peggioramento della funzione respiratoria.

La presentazione clinica della malattia di Pompe può essere descritta come uno spettro di manifestazioni che va dalla forma infantile a rapida progressione (con insorgenza dei sintomi generalmente entro il primo anno di vita e una vita attesa molto breve) alla forma ad insorgenza tardiva, meno rapidamente progressiva.

La forma infantile della malattia di Pompe si caratterizza per un massivo accumulo di glicogeno nel miocardio e nei muscoli scheletrici, che inevitabilmente porta a una cardiomiopatia rapidamente progressiva, debolezza muscolare generalizzata e ipotonia. Lo sviluppo motorio spesso si arresta completamente oppure, se alcune tappe dello sviluppo motorio erano già state raggiunte, queste vengono perse successivamente. L’esito letale si verifica generalmente a causa di insufficienza cardiaca e/o respiratoria prima del compimento del primo anno di vita.

In uno studio retrospettivo sul decorso della malattia in pazienti con forma infantile della malattia di Pompe (n = 168), la mediana dell’età all’insorgenza dei sintomi era di 2 mesi, mentre la mediana dell’età al decesso era di 9 mesi. La sopravvivenza stimata con il metodo di Kaplan-Meier all’età di 12, 24 e 36 mesi era rispettivamente del 26 %, 9 % e 7 %.

È stata descritta una forma infantile atipica, con progressione più lenta, caratterizzata da una cardiomiopatia meno grave e, di conseguenza, da una sopravvivenza più prolungata.

La malattia di Pompe ad insorgenza tardiva si manifesta in neonati, bambini, adolescenti e persino in adulti ed ha un decorso più lento rispetto alla forma infantile. Questa forma della malattia è generalmente associata a una sufficiente attività residua della GAA acida, che permette di evitare lo sviluppo di cardiomiopatia, anche se un certo grado di coinvolgimento del miocardio è stato osservato in circa il 4 % dei pazienti con forma tardiva della malattia di Pompe.

I pazienti con forma tardiva della malattia di Pompe presentano generalmente una miopatia progressiva, prevalentemente a carico dei muscoli prossimali del cingolo pelvico e scapolare, e un coinvolgimento respiratorio di grado variabile, che alla fine progredisce verso una grave invalidità del paziente e/o la necessità di ventilazione meccanica. L’andamento della progressione della malattia è estremamente variabile e imprevedibile: in alcuni pazienti si verifica un rapido peggioramento della funzione dei muscoli scheletrici e respiratori, con conseguente perdita della capacità di deambulazione e insufficienza respiratoria, mentre in altri la progressione è più lenta; in alcuni pazienti si osserva una discrepanza tra il coinvolgimento dei muscoli scheletrici e quello respiratorio.

Meccanismo d’azione

Si ritiene che Myozym ripristini l’attività della GAA lisosomiale, portando alla stabilizzazione o al recupero della funzione cardiaca e dei muscoli scheletrici (compresi i muscoli respiratori). A causa della barriera ematoencefalica e delle dimensioni dell’enzima, l’ingresso della alglucosidasi alfa nel sistema nervoso centrale è altamente improbabile.

Efficacia e sicurezza clinica

Forma infantile della malattia di Pompe; studio clinico con partecipanti di età pari o inferiore a 6 mesi.

La sicurezza e l’efficacia del medicinale Myozym sono state valutate in uno studio clinico randomizzato, aperto, retrospettivo (con controllo storico), condotto su 18 pazienti con forma infantile della malattia, di età pari o inferiore a 6 mesi all’inizio del trattamento, ai quali non era stata applicata ventilazione meccanica. Il gruppo storico di pazienti non trattati era comparabile per caratteristiche iniziali alla popolazione dei partecipanti allo studio principale ed è stato ricavato da uno studio retrospettivo sul decorso naturale della malattia in pazienti con forma infantile della malattia di Pompe (n = 42). I pazienti sono stati randomizzati per ricevere il medicinale alla dose di 20 mg/kg o 40 mg/kg una volta ogni 2 settimane per 52 settimane. Dopo un trattamento di almeno 52 settimane, 16 dei 18 pazienti sono stati arruolati in una fase aggiuntiva dello studio, ricevendo la stessa dose del medicinale per un periodo totale di trattamento fino a tre anni (150 settimane).

Il criterio principale di valutazione era la quota di pazienti vivi che non richiedevano ventilazione meccanica invasiva. Tuttavia, nel gruppo storico non trattato non è stata registrata la quantità di pazienti sopravvissuti senza necessità di ventilazione meccanica invasiva, pertanto un confronto su questo criterio non è possibile. Dopo 52 settimane di trattamento, tutti e 18 i pazienti trattati con Myozym erano vivi e 15 di questi 18 non richiedevano ventilazione meccanica invasiva, mentre nel gruppo storico non trattato (n = 42) all’età di 18 mesi era rimasto vivo un solo paziente. Due pazienti sono deceduti e non sono entrati nella fase aggiuntiva dello studio. Dopo 104 settimane di trattamento, tutti e 16 i pazienti arruolati nella fase aggiuntiva dello studio erano vivi e 10 di questi 16 non richiedevano ventilazione meccanica invasiva. Alla fine dello studio (la cui durata del trattamento variava tra 60 e 150 settimane; la durata media del periodo di osservazione era di 119 settimane) 14 dei 16 pazienti erano ancora vivi e 9 dei 16 non richiedevano ventilazione meccanica invasiva. Un paziente è deceduto dopo la conclusione dello studio e un altro dopo l’esclusione dallo studio.

È stato effettuato un confronto tra le curve di sopravvivenza dal momento della diagnosi e i corrispondenti dati del gruppo storico non trattato, utilizzando un’analisi di regressione di Cox a rischi proporzionali. I pazienti trattati con Myozym hanno mostrato una sopravvivenza più prolungata rispetto ai pazienti del gruppo storico non trattato (vedi tabella 1).

Tabella 1

Risultati relativi al criterio di valutazione della sopravvivenza utilizzando il modello di regressione di Cox

Pazienti trattati	Gruppo storico di confronto	Endpoint	Rapporto dei rischi per l'effetto del trattamento	Intervallo di confidenza al 95 %	Valore p
N = 18	N = 42	Sopravvivenza	0,05	(0,015, 0,147)	< 0,0001
Nota. I risultati sono stati ottenuti mediante analisi di regressione di Cox per i rischi proporzionali, che include il trattamento come variabile covariata nel tempo, nonché l'età di insorgenza dei sintomi e l'età alla diagnosi. All'inizio del trattamento, i pazienti avevano un'età pari o inferiore a 6 mesi. I pazienti del gruppo storico non trattato sono nati nel 1993 o successivamente.

Gli indici ecocardiografici della cardiomiopatia sono migliorati grazie alla riduzione della massa del ventricolo sinistro (MVS). Dopo 52 settimane di trattamento, la MVS si era ridotta rispetto ai livelli iniziali in tutti e 14 i pazienti in cui questo parametro era stato misurato, e risultava entro i limiti normali in 3 su 14 pazienti. Dopo il primo anno (da 64 a 130 settimane) di trattamento, la MVS si era ulteriormente ridotta in 8 pazienti. Dopo 104 settimane di trattamento, i dati sulla MVS erano disponibili per 8 pazienti, nei quali la MVS si era ridotta a livelli normali in 5 casi.

Valutando lo sviluppo motorio secondo i percentili di età equivalente mediante la scala di motricità del neonato di Alberta (AIMS), 7 su 18 pazienti hanno mostrato un progresso motorio positivo durante lo studio e camminavano autonomamente all'ultima valutazione (in cui la durata del trattamento variava da 52 a 130 settimane; la durata media del periodo di osservazione era di 94 settimane). Altri 4 pazienti hanno mostrato un progresso motorio positivo durante lo studio e sedevano autonomamente all'ultima valutazione (in cui la durata del trattamento variava da 78 a 130 settimane; la durata media del periodo di osservazione era di 110 settimane), ma la funzione degli arti inferiori rimaneva inadeguata. Gli altri 7 pazienti non hanno mostrato un miglioramento motorio clinicamente significativo o non sono stati in grado di mantenere i progressi raggiunti, mostrando una motricità estremamente limitata all'ultima valutazione (in cui la durata del trattamento variava da 52 a 142 settimane; la durata media del periodo di osservazione era di 103 settimane).

Dopo 52 settimane di trattamento, 14 su 18 pazienti (77,8%) hanno mantenuto o migliorato i percentili di peso rispetto all'età (superiori al 3° percentile), 14 su 15 pazienti (93,3%) avevano valori di lunghezza corporea superiori al 3° percentile e 12 su 15 pazienti (80,0%) avevano valori di circonferenza cranica superiori al 3° percentile. Nel secondo anno di trattamento, 15 su 17 pazienti hanno mostrato un ulteriore miglioramento dei percentili di peso rispetto all'età (al momento della valutazione, la durata del trattamento variava da 78 a 142 settimane; la durata media del periodo di osservazione era di 111 settimane), 10 su 16 pazienti hanno mostrato un ulteriore miglioramento dei percentili di lunghezza corporea (al momento della valutazione, la durata del trattamento variava da 90 a 130 settimane; la durata media del periodo di osservazione era di 113 settimane) e 11 su 15 pazienti hanno mostrato un ulteriore miglioramento dei percentili di circonferenza cranica (al momento della valutazione, la durata del trattamento variava da 90 a 130 settimane; la durata media del periodo di osservazione era di 110 settimane). Dopo 104 settimane di trattamento, tutti i 13 pazienti per i quali erano disponibili i dati pertinenti hanno mantenuto o migliorato i percentili di peso rispetto all'età (superiori al 3° percentile), tutti i 12 pazienti per i quali erano disponibili i dati pertinenti avevano valori di lunghezza corporea superiori al 3° percentile e tutti i 12 pazienti per i quali erano disponibili i dati pertinenti avevano valori di circonferenza cranica superiori al 3° percentile.

L'analisi dell'efficacia non ha rilevato differenze significative tra i due gruppi di dosaggio riguardo alla sopravvivenza, alla sopravvivenza senza necessità di ventilazione polmonare invasiva, alla sopravvivenza senza necessità di alcun tipo di ventilazione artificiale, alla riduzione della MVS, ai progressi positivi nella crescita e al raggiungimento delle tappe dello sviluppo motorio. Alla luce di questi risultati, la dose raccomandata del farmaco è di 20 mg/kg una volta ogni due settimane.

Forma infantile della malattia di Pompe; studio clinico con pazienti di età compresa tra 6 mesi e 3,5 anni.

Un secondo studio clinico aperto, volto anch'esso a valutare la sicurezza e l'efficacia di Myozym in 21 pazienti con forma infantile atipica della malattia di Pompe, è stato condotto su pazienti di età compresa tra 6 mesi e 3,5 anni all'inizio del trattamento. I pazienti hanno ricevuto Myozym alla dose di 20 mg/kg una volta ogni due settimane per 52 settimane, tranne 8 pazienti che hanno ricevuto il farmaco alla dose di 40 mg/kg dopo almeno 26 settimane di trattamento. Dopo 52 settimane, tutti i pazienti hanno continuato il trattamento con una durata complessiva superiore a 3 anni (168 settimane, con mediana di 121 settimane).

Il punto finale primario di questo studio di base era la frazione di pazienti ancora in vita. Dopo 52 settimane di trattamento, 16 su 21 pazienti (76,2%) trattati con Myozym erano ancora vivi. Dopo 104 settimane di trattamento, 14 su 21 pazienti (66,7%) erano ancora vivi, e 1 paziente era vivo ma si era ritirato dallo studio. Questi livelli sono stati mantenuti fino alla fine dello studio (con durata del trattamento variabile da 1 a 168 settimane; durata media del periodo di osservazione di 109 settimane). Nel gruppo storico non trattato, 5 su 47 pazienti (10,6%) con dati disponibili erano ancora vivi all'età di 30 mesi (2,5 anni).

Il tasso di sopravvivenza nei pazienti trattati è stato confrontato con quello di un gruppo storico simile non trattato mediante analisi di regressione dei rischi proporzionali di Cox (vedere tabella 2).

Tabella 2

Risultati relativi al punto finale della sopravvivenza utilizzando il modello di regressione dei rischi proporzionali di Cox

Pazienti trattati	Gruppo storico di confronto	Endpoint	Rapporto di rischio per l'effetto del trattamento	95 % intervallo di confidenza	valore p
N = 21	N = 48	Sopravvivenza	0,301	(0,112, 0,804)	0,0166
Nota. I risultati sono stati ottenuti mediante analisi di regressione di Cox per i rischi proporzionali, che include il trattamento come covariata dipendente dal tempo, nonché l'età di insorgenza dei sintomi e l'età alla diagnosi. Al momento dell'inizio del trattamento, l'età dei pazienti era compresa tra 6 mesi e 3,5 anni. I pazienti del gruppo storico non trattati sono nati nel 1995 o successivamente.

Dati aggiuntivi sull'efficacia hanno dimostrato che, tra i 16 pazienti che non ricevevano ventilazione invasiva all'inizio dello studio, dopo 104 settimane di trattamento 7 pazienti non avevano ancora iniziato la ventilazione invasiva. Dei restanti 9 pazienti, alcuni erano deceduti (5 pazienti) e altri avevano richiesto ventilazione invasiva (4 pazienti). Tutti e 5 i pazienti che ricevevano ventilazione invasiva all'inizio dello studio continuarono a necessitare di ventilazione per tutta la durata dello studio (4 pazienti sono sopravvissuti oltre le 104 settimane e 1 paziente è deceduto).

Dopo 52 settimane di trattamento, la massa del ventricolo sinistro (MVS) si era ridotta rispetto al valore iniziale in tutti i 12 pazienti nei quali questo parametro era stato misurato, e si trovava entro i limiti normali in 6 su 12 pazienti. Dopo il primo anno (da 58 a 168 settimane) di trattamento, la MVS si era ulteriormente ridotta in 9 dei 12 pazienti per i quali erano disponibili i dati. Dopo 104 settimane di trattamento, i risultati della MVS erano noti per 10 pazienti, nei quali in 9 casi la MVS si era normalizzata.

Dopo 52 settimane di trattamento, 3 dei 8 pazienti per i quali erano disponibili i dati hanno mostrato un miglioramento delle funzioni motorie rispetto al valore iniziale, valutato mediante la scala AIMS sia senza correzione per l'età che in termini di equivalente d'età. 6 dei 11 pazienti per i quali erano disponibili i dati hanno continuato a mostrare un miglioramento motorio dopo le 52 settimane (in questo momento la durata del trattamento variava da 58 a 168 settimane; la durata media del periodo di osservazione era di 121 settimane), di cui al momento dell'ultima visita dello studio 3 pazienti camminavano autonomamente e 3 avevano solo capacità funzionali di seduta. Altri 5 pazienti non hanno mostrato cambiamenti significativi nello sviluppo motorio dopo le 52 settimane (in questo momento la durata del trattamento variava da 104 a 168 settimane; la durata media del periodo di osservazione era di 140 settimane), di cui al momento dell'ultima visita dello studio 4 pazienti non avevano abilità motorie significative in nessuna delle posizioni valutate e 1 paziente aveva solo capacità funzionali di seduta.

La maggior parte dei pazienti con la forma infantile della malattia di Pompe trattati con Myozym ha mostrato un miglioramento della funzione cardiaca e una stabilizzazione o un miglioramento dei parametri di crescita. Tuttavia, la risposta della funzione motoria e respiratoria al trattamento è risultata più variabile. I pazienti con la forma infantile della malattia di Pompe che hanno mostrato un miglioramento della funzione motoria avevano un grado maggiore di conservazione della funzione motoria e un contenuto minore di glicogeno nel muscolo quadricipite all'inizio dello studio. È importante notare che tra i pazienti con un miglioramento motorio si osserva più frequentemente una stabilizzazione o un miglioramento dei parametri di crescita (massa corporea) rispetto ai pazienti con un peggioramento della funzione motoria, e la maggior parte dei pazienti, indipendentemente dai cambiamenti della funzione motoria o dalle caratteristiche iniziali, mostra una regressione della cardiomiopatia in base alla valutazione dell'indice Z per la MVS.

L'insieme di questi dati dimostra che una diagnosi precoce e l'inizio del trattamento in una fase iniziale della malattia possono essere critici per ottenere i migliori risultati in questi pazienti con la forma infantile della malattia.

Induzione della tolleranza immunitaria nei pazienti con forma infantile della malattia di Pompe (FIMP)

L'induzione della tolleranza immunitaria (ITI) in combinazione con alglucosidasi alfa è stata valutata in uno studio clinico e in un'analisi retrospettiva delle cartelle cliniche di pazienti che non avevano ricevuto terapia enzimatica sostitutiva (TES) all'inizio del trattamento, e in uno studio clinico di pazienti che avevano già ricevuto alglucosidasi alfa al momento dell'inizio dell'ITI.

Un'analisi retrospettiva delle cartelle cliniche presso il Centro Duke ha identificato 21 pazienti CRIM-negativi (materiale immunologico reattivo incrociato [Cross Reactive Immunologic Material-negative], CRIM; pazienti nei quali non è stato rilevato il GAA endogeno mediante analisi Western blot) con FIMP, di cui 19 non avevano ricevuto TES al momento dell'inizio dell'ITI. Tra i 21 pazienti, 16 sono sopravvissuti fino alla fine dello studio con un tempo medio dall'inizio della TES all'ultima valutazione di 44,6 mesi (intervallo: da 5,7 a 105,47 mesi); 5 pazienti sono deceduti a causa di insufficienza respiratoria e progressione della malattia, nessuno dei quali aveva ricevuto TES prima dell'inizio del trattamento con TES + ITI. Nei pazienti più giovani, nei quali la malattia era stata diagnosticata e trattata precocemente e che avevano ricevuto ITI contemporaneamente all'inizio della TES, si è osservata una tendenza a una sopravvivenza migliore rispetto ai pazienti trattati in età più avanzata. I dati dello studio hanno dimostrato che l'ITI profilattica previene o riduce la produzione di anticorpi contro alglucosidasi alfa nel tempo, sostenendo il beneficio clinico della TES e migliorando la sopravvivenza nei pazienti CRIM-negativi con FIMP.

Malattia di Pompe con insorgenza tardiva; studio clinico principale

La sicurezza e l'efficacia di Myozym sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha coinvolto 90 pazienti con forma tardiva della malattia di Pompe, di età compresa tra 10 e 70 anni all'inizio del trattamento; tutti questi pazienti non avevano ricevuto in precedenza terapia enzimatica sostitutiva. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 e hanno ricevuto 20 mg/kg di Myozym (n = 60) o placebo (n = 30) una volta ogni due settimane per 78 settimane (18 mesi).

I punti finali primari co-primari per la valutazione dell'efficacia erano la distanza percorsa in 6 minuti (in metri) (test del cammino in 6 minuti, 6MWT) e la CVF (capacità vitale forzata), misurata come percentuale (%) del valore predetto in posizione seduta. Dopo 78 settimane, i pazienti trattati con Myozym hanno mostrato un miglioramento nella distanza percorsa nel test del cammino in 6 minuti e una stabilizzazione della funzione polmonare misurata come CVF in % del valore predetto, rispetto ai pazienti che avevano ricevuto placebo. Nei pazienti trattati con Myozym si è osservato un aumento della distanza percorsa in 6 minuti (mediana dell'aumento: 15,0 m), mentre nei pazienti trattati con placebo tale distanza è diminuita (mediana della diminuzione: 7,5 m), indicando un effetto statisticamente significativo di Myozym rispetto al placebo (p = 0,0283). Nei pazienti trattati con Myozym, la mediana del cambiamento della CVF in % del valore predetto è stata 0,0%, mentre nei pazienti trattati con placebo la CVF in % del valore predetto è diminuita (mediana della diminuzione: 3%), indicando un effetto statisticamente significativo di Myozym rispetto al placebo (p = 0,0026). Questi risultati sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3

Cambiamento rispetto al valore iniziale: risultati sull'efficacia ottenuti nello studio controllato con placebo.

		Myozym (N = 60)	Placebo (N = 30)
Distanza percorsa nel test del cammino di 6 minuti (metri)
Livello iniziale pre-trattamento	Media ± deviazione standard Mediana	332,20 ± 126,69 360,0	317,93 ± 132,29 339,0
Settimana 78/ultima valutazione	Media ± deviazione standard Mediana	357,85 ± 141,32 367,5	313,07 ± 144,69 307,0
Variazione dal livello iniziale alla settimana 78/ultima valutazione *	Media ± deviazione standard Mediana	26,08 ± 64,41 15,0	-4,87 ± 45,24 -7,5
Test di Wilcoxon-Mann-Whitney	valore p	0,0283
Capacità vitale forzata (percentuale del valore normale previsto)
Livello iniziale pre-trattamento	Media ± deviazione standard Mediana	55,43 ± 14,44 53,5	53,00 ± 15,66 49,0
Settimana 78/ultima valutazione	Media ± deviazione standard Mediana	56,67 ± 16,17 55,5	50,70 ± 14,88 49,0
Variazione dal livello iniziale alla settimana 78/ultima valutazione*	Media ± deviazione standard Mediana	1,25 ± 5,55 0,0	-2,3 ± 4,33 -3,0
Test di Wilcoxon-Mann-Whitney	valore p	0,0026
* Un paziente per il quale non sono stati ottenuti dati dopo la valutazione del livello iniziale è stato escluso da queste analisi.

Malattia di Pompe ad esordio tardivo; ulteriori studi clinici e analisi

Sono stati condotti quattro studi indipendenti, aperti, senza gruppi di confronto, promossi da ricercatori per valutare il medicinale Myozym:

• Uno studio nei Paesi Bassi, che ha coinvolto 102 pazienti con esordio tardivo della malattia, con una durata media del follow-up di 5 anni (60 mesi).
• Uno studio in Italia, che ha coinvolto 74 pazienti con esordio tardivo della malattia, con una durata del follow-up fino a 48 mesi.
• Uno studio in Germania, che ha coinvolto 38 pazienti con esordio tardivo della malattia, con una durata del follow-up di 36 mesi.
• Uno studio nei Paesi Bassi, che ha coinvolto 69 pazienti con esordio tardivo della malattia, con una mediana della durata del follow-up di 23 mesi.

I risultati di questi quattro studi con il medicinale Myozym (durata del follow-up) hanno indicato una stabilizzazione o un miglioramento delle funzioni motorie e una stabilizzazione della funzione polmonare nello studio condotto nei Paesi Bassi con 102 pazienti con esordio tardivo della malattia, della durata di almeno 5 anni.

Nello studio sopra menzionato condotto nei Paesi Bassi, che ha coinvolto 69 pazienti con esordio tardivo della malattia, il medicinale Myozym ha dimostrato un miglioramento della forza muscolare. Tuttavia, il miglioramento della forza muscolare si è verificato solo nei pazienti che non utilizzavano una sedia a rotelle per la mobilità e nei pazienti con una debolezza muscolare meno grave.

Il miglioramento della forza muscolare nel periodo fino a 5 anni è stato confermato nello studio condotto nei Paesi Bassi con 102 pazienti con esordio tardivo della malattia di Pompe.

In due ulteriori studi clinici aperti con il medicinale Myozym, con una durata del follow-up di 24 mesi, 10 pazienti con malattia di Pompe ad esordio tardivo con decorso grave (compromissione motoria moderata o grave e necessità di ventilazione meccanica) hanno mostrato una risposta variabile nei parametri di funzione motoria e respiratoria, prevalentemente con un miglioramento moderato (AGLU03105 e AGLU04107).

In uno studio clinico aperto è stata valutata la sicurezza e l'efficacia del medicinale Myozym in 5 pazienti con esordio tardivo della malattia di Pompe (età compresa tra 5 e 15 anni all'inizio del trattamento). I pazienti hanno ricevuto il medicinale Myozym alla dose di 20 mg/kg una volta ogni 2 settimane per 26 settimane. Tutti i pazienti erano in grado di camminare autonomamente e tutti, tranne uno, non avevano bisogno di alcun tipo di ventilazione meccanica (un paziente necessitava di ventilazione non invasiva notturna). Su 3 pazienti con un significativo coinvolgimento polmonare allo screening/iniziale (valore del VEMS percentuale previsto nella posizione seduta compreso tra il 58% e il 67%), 2 pazienti hanno mostrato un miglioramento clinicamente significativo del VEMS (+11,5% e +16,0%) nella posizione seduta dopo 26 settimane. La valutazione della funzione motoria ha mostrato risultati variabili.

Dieci pazienti di età compresa tra 9 e 54 anni con esordio tardivo della malattia di Pompe, in stadio avanzato della malattia (10/10 erano confinati alla sedia a rotelle e 9/10 necessitavano di ventilazione meccanica), sono stati trattati nell'ambito di programmi di accesso esteso con alglucosidasi alfa alle dosi di 20-40 mg/kg una volta ogni 2 settimane per periodi variabili (da 6 mesi a 2,5 anni). Nei pazienti è stato osservato un miglioramento della funzione polmonare, manifestatosi come un miglioramento clinicamente significativo del VEMS del 35% in un paziente e una riduzione significativa delle ore di ventilazione meccanica in 2 pazienti. In alcuni pazienti si è osservato un miglioramento della funzione motoria, inclusa la riabilitazione di abilità motorie perse. Tuttavia, solo un paziente ha iniziato a camminare senza l'uso della sedia a rotelle. In questo gruppo di pazienti è stata osservata anche una risposta variabile alla terapia per quanto riguarda la funzione motoria.

Malattia di Pompe ad esordio tardivo; risultati del trattamento secondo la valutazione del paziente

In uno studio sulla malattia di Pompe condotto dall'International Pompe Association (IPA)/Erasmus Medical Center (Paesi Bassi), sono stati esaminati i risultati del trattamento con il medicinale Myozym secondo la valutazione del paziente, con dati raccolti annualmente.

• Il medicinale Myozym ha significativamente ridotto la potenziale dipendenza dalla sedia a rotelle: in qualsiasi momento del follow-up, la dipendenza dalla sedia a rotelle nei pazienti con malattia di Pompe ad esordio tardivo in trattamento era meno probabile rispetto ai pazienti del gruppo di controllo non in trattamento (rapporto di rischio: 0,36; IC 95%: 0,17, 0,75 in uno studio con 198 pazienti idonei, con una durata media del follow-up di 5 anni). In questo studio non è stato dimostrato alcun effetto sulla funzione respiratoria.
• Dopo 3 anni di terapia con il medicinale Myozym, in 163 pazienti adulti, il punteggio medio sulla scala di gravità della fatica (FSS) è migliorato significativamente di 0,13 punti all'anno (p < 0,001), indicando che il trattamento ha aiutato a ridurre la fatica. Prima del trattamento con il medicinale Myozym (durata media del follow-up di 4 anni), il punteggio medio sulla scala FSS era stabile e pari a circa 5,3 punti.
• In uno studio con 174 pazienti adulti con un periodo medio di osservazione di 4 anni (intervallo 0,5–8 anni), Myozym ha garantito un miglioramento e una stabilizzazione della qualità di vita correlata alla salute sia prima dell'inizio dello studio che durante l'osservazione.
• Dopo un declino precedente al trattamento (-0,73 punti all'anno (punti/anno); IC 95%: -1,07, -0,39), il punteggio dell'indice di salute fisica del questionario SF36 è migliorato nei primi 2 anni di terapia con il medicinale Myozym (1,49 punti/anno; IC: 0,76, 2,21) e successivamente è rimasto stabile.
• Dopo un declino precedente al trattamento (-0,49 punti/anno; IC 95%: -0,64, -0,34), il punteggio sulla Rotterdam Handicap Scale (RHS) si è stabilizzato durante la terapia con il medicinale Myozym (-0,02 punti/anno; IC 95%: -0,17, 0,13).

Nel complesso, in uno studio prospettico di 5 anni condotto nei Paesi Bassi con 102 pazienti adulti locali con malattia di Pompe ad esordio tardivo, l'impatto della terapia con il medicinale Myozym sull'attività quotidiana è stato valutato mediante la scala Pompe-specific Activity (R-PACT) basata sul modello di Rasch. Rispetto al basale, il punteggio R-PACT è migliorato di 3,6 punti percentuali (p = 0,004) dopo 5 anni di trattamento, indicando il beneficio del medicinale Myozym per questi pazienti.

Registro dei pazienti con malattia di Pompe

Si chiede ai professionisti sanitari e ad altri operatori del settore sanitario di registrare i pazienti con diagnosi di malattia di Pompe sul sito web www.registrynxt.com. In questo registro vengono raccolti in forma anonima dati sui pazienti. Lo scopo del "Registro dei pazienti con malattia di Pompe" è migliorare la comprensione della malattia di Pompe e monitorare i pazienti e la loro risposta alla terapia sostitutiva enzimatica nel tempo, con l'obiettivo finale di migliorare i risultati clinici per questi pazienti.

Farmacocinetica.

Forma infantile della malattia di Pompe

Nello studio di base con 18 pazienti, la farmacocinetica dell'alglucosidasi alfa è stata valutata in 15 pazienti con forma infantile della malattia di Pompe (tutti i pazienti avevano meno di 6 mesi all'inizio del trattamento), che hanno ricevuto alglucosidasi alfa alle dosi di 20 mg/kg o 40 mg/kg sotto forma di infusioni della durata di circa 4-6,5 ore rispettivamente.

Distribuzione ed eliminazione

Dopo la prima e la sesta infusione del medicinale Myozym, le concentrazioni massime medie del farmaco nel plasma (Cmax) erano comprese tra 178,2 e 263,7 mcg/ml nei gruppi che ricevevano il farmaco alle dosi di 20 mg/kg o 40 mg/kg rispettivamente. I valori medi dell'area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma (AUC∞) erano compresi tra 977,5 e 1872,5 mcg•h/ml nei gruppi che ricevevano il farmaco alle dosi di 20 mg/kg o 40 mg/kg rispettivamente. Il valore medio della clearance dal plasma (CL) era di 21,4 ml/h/kg e il valore medio del volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) era di 66,2 ml/kg in entrambi i gruppi di dosaggio, con una bassa variabilità interindividuale del 15% e dell'11% rispettivamente. Il valore medio del tempo di dimezzamento dal plasma (t½) era di 2,75 ore in entrambi i gruppi di dosaggio.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica era proporzionale alla dose e non cambiava nel tempo.

La farmacocinetica dell'alglucosidasi alfa è stata valutata anche in uno studio separato con 21 pazienti con forma infantile della malattia di Pompe (tutti i pazienti avevano un'età compresa tra 6 mesi e 3,5 anni all'inizio del trattamento), che hanno ricevuto alglucosidasi alfa alla dose di 20 mg/kg. In 12 pazienti, per i quali erano disponibili dati adeguati, i livelli di AUC∞ e Cmax erano approssimativamente equivalenti a quelli osservati nel gruppo di pazienti che ricevevano il farmaco alla dose di 20 mg/kg nello studio di base. Il valore di t½ era di circa 2-3 ore ed era simile al valore corrispondente in questo gruppo di pazienti.

Malattia di Pompe ad esordio tardivo

La farmacocinetica dell'alglucosidasi alfa è stata valutata anche in uno studio con 5 pazienti di età compresa tra 6 e 15 anni con esordio tardivo della malattia di Pompe, che hanno ricevuto 20 mg/kg di alglucosidasi alfa una volta ogni 2 settimane. Non sono state riscontrate differenze nel profilo farmacocinetico dell'alglucosidasi alfa in questi pazienti pediatrici con esordio tardivo della malattia di Pompe rispetto a quello nei pazienti con forma infantile della malattia.

La farmacocinetica dell'alglucosidasi alfa è stata studiata nell'ambito di un'analisi di popolazione dei dati di 32 pazienti di età compresa tra 21 e 70 anni con esordio tardivo della malattia di Pompe, che hanno partecipato a uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e hanno ricevuto Myozym alla dose di 20 mg/kg una volta ogni 2 settimane. I parametri AUC∞ e Cmax erano simili nelle valutazioni effettuate alle visite delle settimane 0, 12 e 52, dimostrando che la farmacocinetica dell'alglucosidasi alfa è indipendente dal tempo (tabella 4).

Distribuzione ed eliminazione

Tabella 4

Farmacocinetica dell'alglucosidasi alfa dopo una singola dose e dopo 12 e 52 settimane di terapia.

Parametro	Settimana 0	Settimana 12	Settimana 52
Cmax (μg/ml)	385 ± 106	349 ± 79	370 ± 88
AUC∞ (μg·h/ml)	2672 ± 1140	2387 ± 555	2700 ± 1000
CL (ml/h/kg)	8,1 ± 1,8	8,9 ± 2,3	8,2 ± 2,4
Vss (ml/kg)	904 ± 1158	919 ± 1154	896 ± 1154
Emivita effettiva (h)	2,4 ± 0,4	2,4 ± 0,3	2,5 ± 0,4

Esistono alcune evidenze che gli anticorpi IgG contro l'alfa-glucosidasi influenzino la farmacocinetica di quest'ultima. In 5 pazienti con risposta positiva all'inibizione dell'assorbimento enzimatico cellulare sono stati osservati un valore medio di clearance più elevato, un valore medio di AUC∞ inferiore e un valore medio di Cmax inferiore. Tuttavia, non è stata riscontrata una correlazione chiara tra l'inibizione dell'assorbimento enzimatico cellulare e gli endpoint secondari di efficacia (vedere paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»).

Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici ottenuti negli studi standard di tossicità acuta e cronica, tossicità dopo somministrazione ripetuta e farmacologia della sicurezza non indicano rischi particolari per l'uomo. Negli studi sugli effetti embrio-fetali del farmaco su topi e conigli non è stato osservato alcun effetto avverso significativo sullo sviluppo dell'embrione/feto. Inoltre, negli studi sull'effetto del farmaco sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nei topi non è stato osservato alcun effetto avverso significativo. Tuttavia, in uno studio sugli effetti sullo sviluppo dell'embrione/feto nei conigli, dopo somministrazione del farmaco Myozym (10-40 mg/kg/giorno) in associazione con difenidramina, si è osservato un aumento del trattamento correlato di aborti spontanei e parti pretermine. Tale effetto è stato in parte attribuito alla tossicità materna, poiché è stata osservata una marcata riduzione nell'assunzione di cibo e una riduzione del guadagno ponderale.

L'amministrazione endovenosa di 40 mg/kg di Myozym una volta al giorno ogni due giorni ad adulti topi, in concomitanza con difenidramina, ha causato un aumento della mortalità della prole allattata durante il periodo di organogenesi. Non è stato osservato alcun altro effetto su alcun parametro valutato, inclusi i parametri clinici e l'aumento di peso corporeo nei cuccioli della generazione F1. Inoltre, nei topi della generazione F1 non è stato osservato alcun effetto sulla maturazione sessuale, sullo sviluppo delle funzioni cognitive o sulla fertilità.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia enzimatica sostitutiva (ERT) a lungo termine per pazienti con diagnosi confermata di malattia di Pompe (deficit di alfa-glucosidasi acida).

Myozym è indicato per adulti e bambini di qualsiasi età.

Controindicazioni. Ipersensibilità pericolosa per la vita (reazione anafilattica) al principio attivo o a qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione», fallimento del tentativo di reinfusione del medicinale (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Effetti indesiderati»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi formali sull'interazione tra alglucosidasi alfa e altri medicinali. Poiché alglucosidasi alfa è una proteina ricombinante di origine umana, è poco probabile che causi reazioni mediate dal citocromo P450 con altri farmaci.

Caratteristiche particolari di utilizzo

Reazioni di ipersensibilità/anafilattiche

Sono state riportate gravi e potenzialmente letali reazioni anafilattiche, compreso lo shock anafilattico, in pazienti con forma infantile e forma a insorgenza tardiva della malattia durante l'infusione di Myozym (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). A causa della possibilità di reazioni gravi correlate all'infusione, durante il trattamento con Myozym devono essere immediatamente disponibili le attrezzature e le risorse mediche adeguate, compresi strumenti per la rianimazione cardio-polmonare. In caso di reazioni gravi di ipersensibilità o reazioni anafilattiche, l'infusione di Myozym deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato un trattamento appropriato. Le cure mediche di emergenza in caso di reazioni anafilattiche devono essere somministrate in conformità con gli standard medici vigenti.

Reazioni correlate all'infusione

Circa la metà dei pazienti trattati con Myozym durante studi clinici per la forma infantile della malattia e il 28% dei pazienti trattati nello studio clinico per la forma a insorgenza tardiva hanno manifestato reazioni correlate all'infusione. Le reazioni correlate all'infusione sono definite come qualsiasi effetto indesiderato correlato all'assunzione del farmaco che si verifica durante o nelle ore successive all'infusione. Alcune reazioni sono state di gravità significativa (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con forma infantile della malattia, l'uso di una dose più elevata (40 mg/kg) ha mostrato una tendenza a un maggior numero di sintomi associati a effetti indesiderati correlati all'infusione. Tuttavia, le reazioni correlate all'infusione si verificano indipendentemente dai titoli di anticorpi. I pazienti con forma infantile della malattia e titoli elevati di anticorpi IgG presentano un rischio maggiore di sviluppare reazioni correlate all'infusione. I pazienti con malattia acuta (come polmonite o sepsi) al momento dell'infusione di Myozym hanno un rischio aumentato di reazioni correlate all'infusione. Lo stato clinico del paziente deve essere attentamente valutato prima di iniziare il trattamento con Myozym. I pazienti devono essere monitorati attentamente e qualsiasi caso di reazione correlata all'infusione, reazione ritardata o possibile reazione immunologica deve essere segnalato al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Si raccomanda cautela nel ripetere l'infusione di Myozym in pazienti che hanno già manifestato una reazione correlata all'infusione (in particolare in caso di reazioni anafilattiche) (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»). In caso di reazioni lievi e transitorie, potrebbe non essere necessario un trattamento specifico o l'interruzione dell'infusione. La riduzione della velocità di infusione, una pausa temporanea o la somministrazione di una premedicazione, generalmente con antistaminici orali e/o antipiretici e/o corticosteroidi, permette di gestire efficacemente la maggior parte delle reazioni. Le reazioni correlate all'infusione possono verificarsi in qualsiasi momento durante l'infusione di Myozym, prevalentemente entro 2 ore dall'infusione, e sono più probabili con velocità di infusione elevate.

Nei pazienti con malattia di Pompe in stadio avanzato, possono verificarsi alterazioni della funzione cardiaca e respiratoria, che possono aumentare il rischio di complicanze gravi legate alle reazioni correlate all'infusione. Pertanto, durante il trattamento con Myozym, questi pazienti devono essere monitorati con maggiore attenzione.

Immunogenicità

L'impatto della formazione di anticorpi IgG sulla sicurezza e l'efficacia è stato valutato durante studi clinici e nell'uso post-commercializzazione. Negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti ha sviluppato anticorpi IgG contro l'alglucosidasi alfa e sieroconversione entro i primi 3 mesi di trattamento. Si prevede che la maggior parte dei pazienti trattati con Myozym sviluppi anticorpi IgG. In generale, non è stata osservata una correlazione tra l'insorgenza delle reazioni correlate all'infusione e il momento della formazione degli anticorpi IgG. Tali reazioni possono verificarsi a qualsiasi livello di titolo anticorpale, tuttavia si è osservata una tendenza a una maggiore frequenza di reazioni correlate all'infusione con titoli IgG più elevati. L'impatto clinico sull'efficacia è multifattoriale, ma lo sviluppo di titoli IgG elevati e persistenti rappresenta un fattore sfavorevole.

Nei pazienti con forma infantile della malattia di Pompe (FIMP), l'uso di una dose più elevata (40 mg/kg) ha mostrato una tendenza a titoli IgG più elevati. Inoltre, è stato dimostrato che lo stato di materiale immunoreattivo cross-reattivo (CRIM) è correlato all'immunogenicità e alla risposta del paziente alla terapia enzimatica sostitutiva. Lo stato CRIM-negativo, che indica l'assenza di enzima endogeno, rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo di titoli IgG elevati e persistenti. Questo rischio è maggiore nei pazienti CRIM-negativi rispetto a quelli CRIM-positivi ed è un fattore associato a esiti sfavorevoli. Tuttavia, titoli IgG elevati e stabili sono stati osservati anche in un numero limitato di pazienti CRIM-positivi, generalmente con livelli endogeni di enzima molto bassi.

Per quanto riguarda i pazienti con malattia di Pompe a insorgenza tardiva (MIPIT), nella maggior parte dei casi si è osservata nel tempo una stabilizzazione o una riduzione dei titoli anticorpali. La formazione di titoli IgG elevati e stabili nei pazienti con MIPIT è rara. Pertanto, l'impatto degli anticorpi IgG è meno significativo in questi pazienti.

I titoli di anticorpi IgG devono essere monitorati in base al fenotipo clinico. Si raccomanda di raccogliere campioni di siero prima della prima infusione. Ai pazienti con MIPIT si raccomanda un monitoraggio regolare durante il primo anno di trattamento (ad esempio ogni 3 mesi) e successivamente in base ai risultati clinici e ai livelli di anticorpi. Nei pazienti con MIPIT, lo sviluppo di anticorpi deve essere valutato entro i primi 6 mesi, e il monitoraggio successivo deve essere effettuato in base agli indicatori clinici per garantire sicurezza ed efficacia.

Nei pazienti che sviluppano una reazione di ipersensibilità, può essere utile eseguire un'analisi per la ricerca di anticorpi IgE contro l'alglucosidasi alfa e altri mediatori dell'anafilassi. I pazienti che sviluppano anticorpi IgE contro Myozym sono a rischio elevato di reazioni correlate all'infusione durante infusioni successive (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Pertanto, durante il trattamento con Myozym, questi pazienti devono essere monitorati con maggiore attenzione. Alcuni pazienti IgE-positivi hanno tollerato con successo infusioni ripetute di Myozym quando somministrate a velocità più lenta e con dosi iniziali più basse, proseguendo il trattamento sotto stretto controllo clinico.

Reazioni immunomediate

Sono state riportate gravi reazioni cutanee, inclusi danni ulcerativi e necrotizzanti, probabilmente immunomediate, durante il trattamento con alglucosidasi alfa (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). In alcuni pazienti con malattia di Pompe in trattamento con alglucosidasi alfa e con titoli elevati di anticorpi IgG (≥ 102400) è stato osservato sindrome nefrotica (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). La biopsia renale in questi pazienti ha confermato il deposito di complessi immuni. La condizione clinica si è migliorata dopo l'interruzione del trattamento. Per questo motivo, nei pazienti con titoli elevati di anticorpi IgG si raccomandano analisi urinarie periodiche.

Durante il trattamento con alglucosidasi alfa, i pazienti devono essere monitorati attentamente per la comparsa di segni e sintomi di reazioni immunomediate sistemiche a carico della cute e di altri organi. In caso di reazioni immunomediate, si deve valutare l'opportunità di interrompere il trattamento con alglucosidasi alfa e iniziare un trattamento specifico. Dopo una reazione immunomediata, devono essere valutati attentamente i rischi e i benefici di un ulteriore trattamento con alglucosidasi alfa. Alcuni pazienti hanno proseguito con successo il trattamento con alglucosidasi alfa sotto stretto monitoraggio clinico.

Immunomodulazione

I dati sull'immunogenicità ottenuti da studi clinici e pubblicazioni su pazienti CRIM-negativi con FIMP suggeriscono che l'adozione di un regime di induzione della tolleranza immunologica (ITI) in pazienti mai trattati precedentemente con alglucosidasi alfa (ITI profilattica) può essere efficace nel prevenire o ridurre lo sviluppo di titoli elevati e stabili di anticorpi (HSAT) contro l'alglucosidasi alfa. I dati disponibili da un numero limitato di pazienti con HSAT, con o senza attività inibitoria, hanno mostrato un effetto limitato del trattamento con ITI. Le migliori risposte al trattamento sono state osservate in pazienti più giovani con malattia meno avanzata, trattati con ITI profilattica prima dello sviluppo di HSAT. Ciò suggerisce che un inizio precoce dell'ITI possa favorire un miglioramento degli esiti clinici. I regimi di ITI potrebbero dover essere adattati alle esigenze individuali di ciascun paziente (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

A causa dell'effetto progressivo della malattia sulla muscolatura respiratoria nei pazienti con malattia di Pompe, è aumentato il rischio di infezioni respiratorie. In alcuni di questi pazienti sono state osservate infezioni respiratorie letali o potenzialmente letali. Pertanto, il trattamento di pazienti con malattia di Pompe con agenti immunosoppressori potrebbe ulteriormente aumentare il rischio di infezioni respiratorie gravi, e in tali casi si raccomanda un monitoraggio clinico attento.

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero del prodotto somministrato devono essere registrati chiaramente.

Informazioni sugli eccipienti.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente senza sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso di alglucosidasi alfa in donne in gravidanza sono limitati. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Myozym non deve essere somministrato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui lo stato clinico della paziente richieda il trattamento con alglucosidasi alfa.

Allattamento

Dati limitati indicano che l'alglucosidasi alfa passa nel latte materno in concentrazioni molto basse. Negli neonati allattati al seno non è previsto alcun effetto clinico a causa della bassa escrezione nel latte materno e della bassa biodisponibilità. Pertanto, durante il trattamento con Myozym, l’allattamento al seno può essere preso in considerazione. Come misura precauzionale, si può prendere in considerazione l’interruzione dell’allattamento per le prime 24 ore dopo l’infusione.

Fertilità

I dati clinici sull'effetto di alglucosidasi alfa sulla fertilità sono insufficienti per valutarne l'impatto. I dati preclinici non hanno evidenziato effetti avversi significativi (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche. Dati preclinici sulla sicurezza»).

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Si ritiene che capogiri, sonnolenza, tremore e ipotensione siano reazioni correlate all'infusione e pertanto potrebbero influire sulla capacità di guidare veicoli o lavorare con macchinari nel giorno dell'infusione.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il trattamento con il medicinale Myozym deve essere effettuato sotto il controllo di un medico qualificato con esperienza nel trattamento di pazienti affetti da malattia di Pompe o da altre malattie metaboliche ereditarie o neuromuscolari.

Posologia

La dose raccomandata di alglucosidasi alfa è di 20 mg/kg di peso corporeo, somministrata una volta ogni due settimane.

La risposta del paziente al trattamento deve essere valutata costantemente, tenendo conto di una valutazione completa di tutti i sintomi clinici della malattia.

Posologia per bambini, adolescenti, adulti e pazienti anziani

Non vi sono raccomandazioni specifiche per l'uso di Myozym in bambini, adolescenti, adulti o pazienti anziani.

Posologia per pazienti con insufficienza renale o epatica

La sicurezza e l'efficacia di Myozym nei pazienti con insufficienza renale o epatica non sono state valutate; pertanto non esistono raccomandazioni specifiche riguardo al regime posologico per questi pazienti.

Istruzioni per l'uso

Myozym deve essere somministrato come infusione endovenosa.

Le infusioni devono essere effettuate aumentando gradualmente la velocità di somministrazione del medicinale. Si raccomanda di iniziare l'infusione con una velocità iniziale di 1 mg/kg/ora. In assenza di reazioni avverse correlate all'infusione, aumentare gradualmente la velocità di 2 mg/kg/ora ogni 30 minuti, fino a raggiungere la velocità massima di 7 mg/kg/ora. Le reazioni correlate all'infusione sono descritte nella sezione «Effetti indesiderati».

Myozym deve essere disciolto in acqua per preparazioni iniettabili, quindi diluito in soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) e successivamente somministrato per infusione endovenosa. La ricostituzione e la diluizione devono essere effettuate secondo le norme della pratica clinica, prestando particolare attenzione al rispetto delle condizioni asettiche.

A causa della natura proteica del medicinale Myozym, nel prodotto ricostituito e nei sacchetti per infusione possono formarsi particelle proteiche. Pertanto, durante la somministrazione del medicinale si deve utilizzare un filtro integrato da 0,2 micron con bassa capacità di legame proteico. È stato dimostrato che l'uso di un filtro integrato da 0,2 micron elimina le particelle visibili e non determina una perdita significativa di proteine o della loro attività.

È necessario determinare il numero di fiale richiesto in base al regime posologico individuale del paziente (mg/kg) e portarle fuori dal frigorifero in modo che raggiungano la temperatura ambiente (circa 30 minuti). Ogni fiala è destinata a un solo uso.

Preparazione della soluzione per infusione nel rispetto delle norme di asepsi

Ricostituzione

Ricostituire la polvere di ciascuna fiala di Myozym da 50 mg con 10,3 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Aggiungere l'acqua per preparazioni iniettabili lentamente, goccia a goccia, facendola scorrere lungo la parete della fiala e non direttamente sul liofilizzato. Agitare delicatamente da un lato all'altro e ruotare tra i palmi delle mani (in posizione verticale) ogni fiala. Non capovolgere la fiala né agitarla o scuoterla vigorosamente. La soluzione ottenuta, con un volume di 10,5 ml, contiene il principio attivo alla concentrazione di 5 mg/ml ed è una soluzione limpida, incolore o leggermente giallastra, che può contenere particelle sotto forma di sottili filamenti bianchi o fibre trasparenti. Verificare immediatamente il contenuto della fiala per la presenza di particelle solide o cambiamenti di colore. Se durante il controllo vengono rilevate particelle estranee, diverse da quelle sopra descritte, o se la soluzione ha cambiato colore, non deve essere utilizzata. Il pH della soluzione ottenuta è di circa 6,2.

Dopo la ricostituzione si raccomanda di diluire rapidamente il contenuto delle fiale (vedere sotto).

Diluizione

Dopo aver effettuato la procedura di ricostituzione sopra descritta, la soluzione ottenuta contiene 5 mg di alglucosidasi alfa in 1 ml. Il volume ottenuto consente di prelevare con precisione 10,0 ml (pari a 50 mg) da ciascuna fiala.

Procedere quindi alla diluizione come segue.

Prelevare lentamente la soluzione ottenuta da ciascuna fiala per ottenere la dose richiesta dal paziente. La concentrazione finale raccomandata di alglucosidasi nei sacchetti per infusione varia da 0,5 a 4 mg/ml. Rimuovere l'aria dal sacchetto per infusione. Rimuovere dal sacchetto un volume corrispondente di soluzione di sodio cloruro per iniezioni 9 mg/ml (0,9%) che verrà sostituito dalla soluzione di Myozym ricostituita. Introdurre lentamente la soluzione di Myozym ricostituita direttamente nella soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Mescolare delicatamente il sacchetto per infusione capovolgendolo o premendolo leggermente. Non agitare né scuotere vigorosamente il sacchetto per infusione.

La soluzione per infusione pronta all'uso deve essere somministrata il più rapidamente possibile dopo la preparazione.

Tutti i residui non utilizzati del medicinale o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Terapia per infusione a domicilio

L'infusione del medicinale Myozym a domicilio può essere considerata per pazienti che tollerano bene le infusioni e che non hanno avuto reazioni avverse di moderata o grave entità nei mesi precedenti. La decisione di passare alla somministrazione domiciliare deve essere presa dal medico curante dopo una valutazione e su sua raccomandazione.

È necessario predisporre un'adeguata infrastruttura per effettuare le infusioni a casa, garantire le risorse e le procedure necessarie e formare il personale medico. L'infusione domiciliare deve essere accompagnata da personale medico, che deve essere presente in modo continuo durante l'infusione e per un periodo definito dopo di essa.

La dose e la velocità di infusione devono rimanere costanti e non devono essere modificate senza la supervisione del personale medico.

Se durante l'infusione a domicilio il paziente manifesta reazioni avverse, l'infusione deve essere interrotta immediatamente e deve essere avviato il trattamento appropriato (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Le infusioni successive potrebbero dover essere effettuate in ospedale o in un ambiente ambulatoriale adeguato finché la reazione avversa non sia scomparsa.

Bambini.

Il medicinale può essere utilizzato nella pratica pediatrica.

Sovradosaggio.

In studi clinici sono state somministrate dosi fino a 40 mg/kg di peso corporeo. Le reazioni correlate all'infusione si verificano con maggiore probabilità in caso di superamento della dose raccomandata o della velocità di infusione (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Sintomi

Le reazioni riportate correlate all'infusione comprendevano:

• cianosi, tachicardia, palpitazioni;
• ipossia, dispnea, tosse;
• capogiri, cefalea, disgeusia;
• ipertensione arteriosa, vampate di calore;
• edema della lingua, vomito, diarrea, nausea;
• dolore toracico, malessere toracico, sensazione di costrizione alla gola, febbre, brividi, sensazione di freddo, eritema nel sito di infusione;
• mialgia;
• eritema.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, si deve ridurre la velocità di infusione o interrompere temporaneamente l'infusione. Non esiste un antidoto specifico per l'alglucosidasi alfa. Si deve monitorare attentamente il paziente per la comparsa di segni e sintomi di reazioni avverse e, se necessario, avviare immediatamente un trattamento sintomatico.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Forma infantile della malattia di Pompe

Durante gli studi clinici, 39 pazienti con forma infantile della malattia di Pompe sono stati trattati con il medicinale Myozym per un periodo superiore a tre anni (168 settimane con mediana di 121 settimane; vedere il paragrafo «Farmacodinamica»). Gli effetti indesiderati riportati in almeno 2 pazienti sono elencati nella tabella 5 per categorie di Classe di Sistema-Organo. La maggior parte degli effetti indesiderati erano di intensità lieve o moderata e si sono verificati prevalentemente durante o entro 2 ore dal termine dell'infusione (reazioni correlate all'infusione). Sono state riportate le seguenti reazioni gravi correlate all'infusione: orticaria, sibilanza, tachicardia, riduzione dell'ossigenazione del sangue, broncospasmo, tachipnea, edema periorbitale e ipertensione arteriosa.

Malattia di Pompe ad insorgenza tardiva

In uno studio controllato con placebo della durata di 78 settimane, 90 pazienti con malattia di Pompe ad insorgenza tardiva (di età compresa tra 10 e 70 anni) sono stati trattati con Myozym o con placebo in un rapporto di randomizzazione 2:1 (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»). Nel complesso, il numero di pazienti nei quali si sono verificati effetti indesiderati e quelli con effetti indesiderati gravi è risultato comparabile nei due gruppi. Gli effetti indesiderati più comuni osservati sono stati quelli correlati all'infusione del medicinale. Nel gruppo trattato con Myozym si è verificato un numero leggermente maggiore di pazienti con reazioni correlate all'infusione rispetto al gruppo trattato con placebo (28% contro 23%). La maggior parte di queste reazioni era non grave, di intensità lieve o moderata e si risolveva spontaneamente. Gli effetti indesiderati riportati in almeno due pazienti sono riportati nella tabella 5. Gli effetti indesiderati gravi riportati in 4 pazienti trattati con Myozym sono stati: edema angioneurotico, sensazione di disagio toracico, sensazione di costrizione alla gola, dolore toracico di natura non cardiaca e tachicardia sopraventricolare. Le reazioni verificatesi in 2 di questi pazienti erano reazioni di ipersensibilità di tipo IgE-mediato.

Elenco tabulato degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati (registrati in almeno 2 pazienti) e quelli identificati nel periodo post-commercializzazione, nei programmi di accesso esteso e negli studi clinici non controllati, sono elencati per categorie di Classe di Sistema-Organo utilizzando le seguenti categorie di frequenza: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequenti (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), rari (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto rari (< 1/10.000) o di frequenza non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). A causa delle ridotte dimensioni della popolazione studiata, una reazione avversa osservata in 2 pazienti è stata classificata come «frequente». All'interno di ciascuna categoria di effetti indesiderati per frequenza, essi sono elencati in ordine decrescente di gravità (vedere tabella 5).

Tabella 5

Classe di Sistema-Organo	Frequenza	Reazioni avverse (preferiti livelli di termini)		Reazioni avverse aggiuntive4
		Forma infantile della malattia di Pompe1	Malattia di Pompe con insorgenza tardiva2	Forma infantile della malattia di Pompe e malattia di Pompe con insorgenza tardiva
Dal sistema immunitario	frequente		ipersensibilità
Dal sistema psichico	frequente	eccitazione
	frequenza sconosciuta			eccitazione, irrequietezza
Dal sistema nervoso	frequente	tremore	capogiro, parestesia, dolore cefalico3
	frequenza sconosciuta			tremore, dolore cefalico, sonnolenza, sincope, sensazione di bruciore
Dagli organi della vista	frequenza sconosciuta			congiuntivite
Dal cuore	molto frequente	tachicardia
	frequente	cianosi
	frequenza sconosciuta			arresto cardiaco, bradicardia, tachicardia, cianosi, accelerazione del battito cardiaco
Dai vasi sanguigni	molto frequente	afflussi di sangue al viso (vasodilatazione)
	frequente	ipertensione arteriosa, pallore	afflussi di sangue al viso (vasodilatazione)
	frequenza sconosciuta			ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, restringimento dei vasi, pallore
Dal sistema respiratorio, dagli organi del torace e dal mediastino	molto frequente	tachipnea, tosse
	frequente		sensazione di costrizione alla gola
	frequenza sconosciuta			arresto della respirazione, apnea, distress respiratorio, asma bronchiale, broncospasmo, sibili, edema della faringe, dispnea, tachipnea, sensazione di costrizione alla gola, irritazione della gola, stridore, tosse, ipossia
Dal tratto gastrointestinale	molto frequente	vomito
	frequente	eruttazione, nausea	diarrea, vomito, nausea3
	frequenza sconosciuta			dolore addominale, eruttazione, dispepsia, disfagia
Dalla cute e dal tessuto sottocutaneo	molto frequente	orticaria, eruzioni cutanee
	frequente	eritema, eruzioni maculopapulari, eruzioni maculari, eruzioni papulari, prurito	orticaria, eruzione papulare, prurito, iperidrosi
	frequenza sconosciuta			edema periorbitale, livedo reticolare, aumento della lacrimazione, eruzione cutanea, eritema, iperidrosi, eritema delle palme, decolorazione temporanea della pelle, vesciche
Dall'apparato muscoloscheletrico e dai tessuti connettivi	frequente		crampi muscolari, contrazioni muscolari, mialgia
	frequenza sconosciuta			artralgia
Dai reni e dal tratto urinario	frequenza sconosciuta			sindrome nefrotica, proteinuria
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione	molto frequente	piressia
	frequente	irritabilità, brividi	piressia, disagio al torace, edema periferico, gonfiore locale, affaticamento3, sensazione di calore
	frequenza sconosciuta			dolore al torace, edema del viso, sensazione di calore, piressia, brividi, disagio al torace, irritabilità, sensazione di freddo agli arti, astenia, malessere, sensazione di freddo, dolore nel sito di infusione, reazione nel sito di infusione, edema nel sito di infusione, indurimento nel sito di infusione, ematoma nel sito di infusione, eritema nel sito di infusione, orticaria nel sito di infusione, prurito nel sito di infusione
Risultati degli esami	molto frequente	riduzione dell'ossigenazione del sangue
	frequente	aumento della frequenza cardiaca, aumento della pressione arteriosa, aumento della temperatura corporea	aumento della pressione arteriosa
	frequenza sconosciuta			riduzione dell'ossigenazione del sangue, aumento della frequenza cardiaca, riduzione della pressione arteriosa

1 Reazioni riportate in 39 pazienti con forma infantile della malattia durante 2 studi clinici.

2 Reazioni riportate in 60 pazienti con insorgenza tardiva della malattia in uno studio clinico controllato con placebo.

3 Reazioni riportate più frequentemente nel gruppo trattato con placebo rispetto al gruppo trattato con il medicinale Myozym nei pazienti con insorgenza tardiva della malattia.

4 Ulteriori reazioni avverse osservate durante il periodo post-commercializzazione, nei programmi di accesso esteso e in studi clinici non controllati.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

In un numero ridotto di pazienti (< 1%) durante studi clinici e nell’impiego commerciale del medicinale si sono verificati shock anafilattico e/o arresto cardiaco durante l’infusione di Myozym, richiedenti interventi di supporto vitale. Tali reazioni si sono verificate generalmente immediatamente dopo l’inizio dell’infusione. I pazienti hanno manifestato diversi segni e sintomi, principalmente respiratori, cardiovascolari, di edema e/o cutanei (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

In alcuni pazienti trattati con alglucosidasi alfa si sono osservate reazioni ricorrenti caratterizzate da sintomi simil-influenzali o da una combinazione di febbre, brividi, mialgia, artralgia, dolore o affaticamento, che si presentavano dopo l’infusione del medicinale e si protraevano generalmente per alcuni giorni. La maggior parte di questi pazienti ha ricevuto con successo ulteriori infusioni di alglucosidasi alfa, utilizzando dosi ridotte e/o una premédicazione con farmaci antinfiammatori e/o corticosteroidi, proseguendo il trattamento sotto stretto monitoraggio clinico.

In pazienti con reazioni correlate all’infusione, di gravità variabile da moderata a grave, è stata valutata la presenza di anticorpi IgE specifici contro l’alglucosidasi alfa; alcuni pazienti hanno mostrato una risposta positiva, compresi alcuni che avevano manifestato una reazione anafilattica.

Durante il trattamento con alglucosidasi alfa sono stati riportati sindrome nefrotica e gravi reazioni cutanee, comprese lesioni ulcerative e necrotizzanti della cute, probabilmente di natura immunomediata (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro legali rappresentanti, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Post diluizione e ricostituzione del contenuto del flacone

Si raccomanda di utilizzare il medicinale immediatamente dopo la ricostituzione. Tuttavia, la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, se conservato al riparo dalla luce.

Condizioni di conservazione. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Conservare in frigorifero (a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C).

Incompatibilità. Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, Myozym non deve essere miscelato con altri medicinali.

Confezione. 50 mg di polvere in un flacone di vetro chiuso con tappo di gomma e capsula di alluminio con tappo in plastica (flip-off). Un flacone per confezione di cartone.

Categoria di fornitura. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttori.

Genzyme Ireland Limited, Irlanda / Genzyme Ireland Limited, Ireland.

Sede dei produttori e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irlanda / IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Sanofi B.V., Paesi Bassi / Sanofi B.V., The Netherlands.