Myozyme

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MIOZYM (MYOZYME®)

Composición:

Principio activo: alglucosidasa alfa (alglucosidase alfa);

1 vial contiene 50 mg de alglucosidasa alfa;

tras la disolución, en 1 ml de solución habrá 5 mg de alglucosidasa alfa;

tras la dilución del concentrado, la concentración de la solución varía entre 0,5 mg y 4 mg/ml;

Sustancias auxiliares: manitol (E 421), dihidrogenofosfato sódico monohidrato, hidrogenofosfato sódico heptahidrato, polisorbato 80.

Forma farmacéutica. Polvo para preparar un concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: polvo liofilizado de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que actúan sobre el sistema digestivo y sobre procesos metabólicos. Enzimas. Código ATC A16AB07.

Propiedades farmacodinámicas.

Enfermedad de Pompe

La enfermedad de Pompe es una miopatía metabólica rara, progresiva y letal, cuya frecuencia en el mundo se estima en 1 caso por cada 40 000 nacimientos. Otros nombres para la enfermedad de Pompe son enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo II (GSD-II), glucogenosis generalizada (AMD) y glucogenosis tipo II. La enfermedad de Pompe pertenece a las enfermedades lisosomales de almacenamiento, ya que se produce por el déficit del enzima natural lisosomal hidrolasa — la alfa-glucosidasa ácida (GAA), que descompone el glucógeno lisosomal en glucosa. La deficiencia de este enzima conduce a la acumulación de glucógeno en diversos tejidos del organismo, especialmente en el miocardio, los músculos respiratorios y el músculo esquelético, provocando el desarrollo de una miocardiopatía hipertrófica y debilidad muscular progresiva, incluyendo deterioro de la función respiratoria.

La presentación clínica de la enfermedad de Pompe puede describirse como un espectro de manifestaciones que van desde una forma infantil de progresión rápida (aparición de síntomas de la enfermedad de Pompe generalmente dentro del primer año de vida, con una esperanza de vida muy corta) hasta una forma de inicio tardío con progresión más lenta.

La forma infantil de la enfermedad de Pompe se caracteriza por una acumulación masiva de glucógeno en el miocardio y los músculos esqueléticos, conduciendo inexorablemente a una miocardiopatía de rápida progresión, debilidad muscular generalizada e hipotonía. El desarrollo motor a menudo se detiene completamente o, si se han alcanzado ciertos hitos del desarrollo motor, estos se pierden posteriormente. El resultado letal generalmente ocurre por insuficiencia cardíaca y/o respiratoria antes de que el niño alcance el año de edad.

En un estudio retrospectivo sobre la evolución natural de la enfermedad en pacientes con la forma infantil de la enfermedad de Pompe (n = 168), la mediana de edad al inicio de los síntomas fue de 2 meses, y la mediana de edad al fallecimiento fue de 9 meses. La tasa de supervivencia según el método de Kaplan-Meier a las edades de 12, 24 y 36 meses de vida fue del 26 %, 9 % y 7 %, respectivamente.

Se ha descrito una forma infantil atípica de la enfermedad de Pompe con progresión más lenta, caracterizada por una miocardiopatía menos grave y, como consecuencia, una supervivencia más prolongada.

La enfermedad de Pompe con inicio tardío se manifiesta en lactantes, niños, adolescentes e incluso en adultos, y progresa más lentamente que la forma infantil. Generalmente, esta forma de la enfermedad se asocia con una actividad residual suficiente de la GAA ácida, lo que permite prevenir el desarrollo de miocardiopatía, aunque se ha observado cierto grado de afectación miocárdica en aproximadamente el 4 % de los pacientes con forma de inicio tardío de la enfermedad de Pompe.

Los pacientes con la forma de inicio tardío de la enfermedad de Pompe suelen presentar una miopatía progresiva, principalmente en los músculos proximales de la cintura pélvica y escapular, y afectación respiratoria de diversa intensidad, que finalmente progresan hacia una discapacidad severa y/o la necesidad de ventilación mecánica. La evolución de la enfermedad es extremadamente variable e impredecible: en algunos pacientes se produce un deterioro rápido de la función de los músculos esqueléticos y respiratorios, lo que conduce a la pérdida de la capacidad de desplazamiento y a insuficiencia respiratoria; en otros pacientes la progresión es más lenta, y en algunos casos se observa una discrepancia entre la progresión del daño muscular esquelético y respiratorio.

Mecanismo de acción

Se considera que Myozyme restaura la actividad de la GAA lisosomal, conduciendo a la estabilización o recuperación de la función cardíaca y del músculo esquelético (incluyendo los músculos respiratorios). Debido a la barrera hematoencefálica y al tamaño del enzima, es poco probable que la alglucosidasa alfa alcance el sistema nervioso central.

Eficacia y seguridad clínicas

Forma infantil de la enfermedad de Pompe; estudio clínico con pacientes de 6 meses de edad o menores.

La seguridad y eficacia de Myozyme se evaluaron en un estudio clínico abierto, aleatorizado, retrospectivo (con control histórico) de referencia, en el que participaron 18 pacientes con la forma infantil de la enfermedad, de 6 meses de edad o menores al inicio del tratamiento, a quienes no se había aplicado ventilación mecánica. La cohorte histórica de pacientes no tratados era comparable en características basales con la población del estudio principal y se obtuvo de un estudio retrospectivo sobre la evolución natural de la enfermedad en pacientes con la forma infantil de la enfermedad de Pompe (n = 42). Los pacientes fueron aleatorizados para recibir el medicamento en dosis de 20 mg/kg o 40 mg/kg, una vez cada dos semanas durante 52 semanas. Tras un tratamiento mínimo de 52 semanas, 16 de los 18 pacientes fueron incluidos en una fase adicional del estudio, continuando con la misma dosis del medicamento durante un período total de hasta tres años (150 semanas).

El punto final primario fue la proporción de pacientes vivos que no requerían ventilación mecánica invasiva. Sin embargo, no se registró el número de pacientes vivos que no requerían ventilación mecánica invasiva en el grupo histórico no tratado, por lo que no es posible realizar una comparación respecto a este punto final. Tras 52 semanas de tratamiento, los 18 pacientes tratados con Myozyme estaban vivos, y 15 de estos 18 pacientes no requerían ventilación mecánica invasiva, mientras que entre los 42 pacientes del grupo histórico no tratado, solo 1 paciente seguía vivo a la edad de 18 meses. Dos pacientes fallecieron y no participaron en la fase adicional del estudio. Tras 104 semanas de tratamiento, los 16 pacientes incluidos en la fase adicional del estudio seguían vivos, y 10 de estos 16 pacientes no requerían ventilación mecánica invasiva. Al final del estudio (cuya duración del tratamiento varió entre 60 y 150 semanas; la duración media del período de observación fue de 119 semanas), 14 de los 16 pacientes estaban vivos, y 9 de los 16 pacientes no requerían ventilación mecánica invasiva. Un paciente falleció tras finalizar el estudio y otro tras su exclusión del mismo.

Se realizó una comparación de las curvas de supervivencia desde el momento del diagnóstico con los datos correspondientes del grupo histórico no tratado, utilizando un análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Los pacientes tratados con Myozyme mostraron una supervivencia más prolongada en comparación con los datos del grupo histórico no tratado (véase la tabla 1).

Tabla 1

Resultados del punto final de supervivencia utilizando el modelo de regresión de Cox

Los parámetros ecocardiográficos de la cardiomiopatía mejoraron como resultado de la reducción de la masa del ventrículo izquierdo (MVI). A las 52 semanas de tratamiento, la MVI disminuyó en comparación con los niveles iniciales en todos los 14 pacientes en los que se evaluó este parámetro, y se encontraba dentro de los límites normales en 3 de los 14 pacientes. Tras el primer año (de 64 a 130 semanas) de tratamiento, la MVI disminuyó adicionalmente en 8 pacientes. A las 104 semanas de tratamiento, los resultados de la evaluación de la MVI estaban disponibles para 8 pacientes, en 5 de los cuales la MVI se había reducido hasta valores normales.

Al medir según los percentiles de actividad motora correspondientes a la edad según la escala de motricidad infantil de Alberta (AIMS), 7 de 18 pacientes mostraron un desarrollo motor positivo durante el estudio y caminaban independientemente en la última evaluación del estudio (en ese momento, la duración del tratamiento variaba entre 52 y 130 semanas; la duración media del período de observación fue de 94 semanas). Otros 4 pacientes mostraron un desarrollo motor positivo durante el estudio y se sentaban independientemente en la última evaluación del estudio (en ese momento, la duración del tratamiento variaba entre 78 y 130 semanas; la duración media del período de observación fue de 110 semanas), aunque la función de las extremidades inferiores permanecía insatisfactoria. Otros 7 pacientes no mostraron mejoría clínicamente significativa en el desarrollo motor o no pudieron mantener los logros motores alcanzados y presentaban una motricidad muy limitada en la última evaluación del estudio (en ese momento, la duración del tratamiento variaba entre 52 y 142 semanas; la duración media del período de observación fue de 103 semanas).

A las 52 semanas de tratamiento, 14 de 18 pacientes (77,8 %) mantuvieron o mejoraron los percentiles de peso según la edad (por encima del percentil 3), 14 de 15 pacientes (93,3 %) tenían medidas de longitud corporal por encima del percentil 3, y 12 de 15 pacientes (80,0 %) tenían medidas de circunferencia cefálica por encima del percentil 3. Durante el segundo año de tratamiento, 15 de 17 pacientes mostraron una mejora adicional en los percentiles de peso según la edad (en el momento de la evaluación, la duración del tratamiento variaba entre 78 y 142 semanas; la duración media del período de observación fue de 111 semanas), 10 de 16 pacientes mostraron una mejora adicional en los percentiles de longitud corporal (en el momento de la evaluación, la duración del tratamiento variaba entre 90 y 130 semanas; la duración media del período de observación fue de 113 semanas), y 11 de 15 pacientes mostraron una mejora adicional en los percentiles de circunferencia cefálica (en el momento de la evaluación, la duración del tratamiento variaba entre 90 y 130 semanas; la duración media del período de observación fue de 110 semanas). A las 104 semanas de tratamiento, los 13 pacientes con datos disponibles mantuvieron o mejoraron los percentiles de peso según la edad (por encima del percentil 3), todos los 12 pacientes con datos disponibles tenían medidas de longitud corporal por encima del percentil 3, y todos los 12 pacientes con datos disponibles tenían medidas de circunferencia cefálica por encima del percentil 3.

El análisis de eficacia no reveló diferencias significativas entre los dos grupos de dosificación en cuanto a supervivencia, supervivencia sin necesidad de ventilación invasiva, supervivencia sin necesidad de cualquier tipo de ventilación asistida, reducción de la MVI, logros positivos en los parámetros de crecimiento ni en el logro de hitos del desarrollo motor. Considerando estos resultados, la dosis recomendada del medicamento es de 20 mg/kg una vez cada dos semanas.

Forma infantil de la enfermedad de Pompe; estudio clínico con pacientes de entre 6 meses y 3,5 años de edad.

Un segundo estudio clínico abierto, en el que también se evaluó la seguridad y eficacia de Myozyme en 21 pacientes con forma infantil predominantemente atípica de la enfermedad de Pompe, incluyó pacientes de entre 6 meses y 3,5 años de edad al inicio del tratamiento. Los pacientes recibieron Myozyme a una dosis de 20 mg/kg una vez cada dos semanas durante 52 semanas, excepto 8 pacientes que recibieron el medicamento a una dosis de 40 mg/kg tras al menos 26 semanas de tratamiento. A las 52 semanas de tratamiento, todos los pacientes continuaron con el tratamiento, con una duración total superior a 3 años (168 semanas, con una mediana de 121 semanas).

El punto final primario de este estudio inicial fue la proporción de pacientes que permanecieron vivos. A las 52 semanas de tratamiento, 16 de 21 pacientes (76,2 %) tratados con Myozyme seguían vivos. A las 104 semanas de tratamiento, 14 de 21 pacientes (66,7 %) seguían vivos, y 1 paciente estaba vivo pero abandonó el estudio. Estos niveles se mantuvieron hasta el final del estudio (la duración del tratamiento varió entre 1 y 168 semanas; la duración media del período de observación fue de 109 semanas). En un grupo histórico sin tratamiento, 5 de 47 pacientes (10,6 %), para los que había datos disponibles, seguían vivos a los 30 meses (2,5 años).

La tasa de supervivencia en los pacientes tratados se comparó con la de un grupo histórico similar sin tratamiento mediante un análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox (véase la tabla 2).

Tabla 2

Resultados del punto final de supervivencia utilizando el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox

Datos adicionales sobre la eficacia demostraron que de 16 pacientes que no recibían ventilación invasiva al inicio, en 7 de ellos aún no se había iniciado la ventilación invasiva tras 104 semanas de tratamiento. De los 9 pacientes restantes, algunos fallecieron (5 pacientes) o requirieron ventilación invasiva (4 pacientes). Los 5 pacientes que ya recibían ventilación invasiva al inicio continuaron necesitándola durante todo el estudio (4 pacientes sobrevivieron más de 104 semanas y 1 paciente falleció).

Tras 52 semanas de tratamiento, la MCO (masa cardíaca izquierda) disminuyó en comparación con el valor basal en todos los 12 pacientes en los que se evaluó este parámetro y se encontraba dentro del rango normal en 6 de los 12 pacientes. Tras el primer año (entre 58 y 168 semanas) de tratamiento, la MCO disminuyó adicionalmente en 9 de los 12 pacientes con datos disponibles. Tras 104 semanas de tratamiento, los resultados de la MCO se conocían en 10 pacientes, en 9 de los cuales la MCO se había normalizado.

Tras 52 semanas de tratamiento, 3 de 8 pacientes, con datos disponibles, mostraron mejoría en sus funciones motoras en comparación con el valor basal según la evaluación mediante la escala AIMS, tanto sin ajuste por edad como en forma de equivalentes de edad. 6 de 11 pacientes, con datos disponibles, continuaron mejorando su motricidad tras las 52 semanas (en ese momento, la duración del tratamiento variaba entre 58 y 168 semanas; la duración media del periodo de observación fue de 121 semanas), de los cuales, en la última visita del estudio, 3 pacientes caminaban de forma independiente y 3 pacientes solo tenían habilidades funcionales para sentarse. Otros 5 pacientes no mostraron cambios significativos en el desarrollo motor tras 52 semanas (en ese momento, la duración del tratamiento variaba entre 104 y 168 semanas; la duración media del periodo de observación fue de 140 semanas), de los cuales, en la última visita del estudio, 4 pacientes no tenían habilidades motoras significativas en ninguna de las posiciones evaluadas y 1 paciente solo tenía habilidades funcionales para sentarse.

La gran mayoría de los pacientes con la forma infantil de la enfermedad de Pompe tratados con Myozyme muestran mejoría en la función cardíaca, así como estabilización o mejora en los parámetros de crecimiento. Sin embargo, la respuesta de la función motora y respiratoria al tratamiento fue más variable. Los pacientes con la forma infantil de la enfermedad de Pompe que mostraron mejoría en la función motora tenían un mayor grado de conservación de la motricidad y menor contenido de glucógeno en el músculo cuádriceps al inicio. Cabe destacar que entre los pacientes con mejores cambios en la motricidad, la estabilidad o mejoría en los parámetros de crecimiento (masa corporal) se observa con mayor frecuencia que en los pacientes con peores cambios en la motricidad, y la gran mayoría de los pacientes, independientemente de los cambios en la función motora o las características basales, muestran regresión de la cardiomiopatía según la evaluación del índice Z para la MCO.

El conjunto de estos datos demuestra que el diagnóstico temprano y el inicio del tratamiento en una etapa temprana de la enfermedad pueden ser críticos para lograr los mejores resultados en estos pacientes con la forma infantil de la enfermedad.

Inducción de la tolerancia inmune en pacientes con la forma infantil de la enfermedad de Pompe (FIEP)

La inducción de la tolerancia inmune (ITI) junto con alglucosidasa alfa fue evaluada en un estudio clínico y un análisis retrospectivo de historias clínicas de pacientes que no recibían terapia de reemplazo enzimático (TRE) al inicio del tratamiento, y en un estudio clínico de pacientes que ya recibían alglucosidasa alfa al inicio de la ITI.

Un análisis retrospectivo de historias clínicas en el Centro Duke identificó a 21 pacientes CRIM-negativos (material inmunológico reactivamente cruzado negativo; pacientes en los que no se detectó proteína GAA endógena mediante análisis Western blot) con FIEP, de los cuales 19 no recibían TRE al inicio de la ITI. De los 21 pacientes, 16 sobrevivieron hasta el final de este estudio, con un tiempo medio desde el inicio de la TRE hasta la última evaluación de 44,6 meses (rango: 5,7 a 105,47 meses); 5 pacientes fallecieron debido a insuficiencia respiratoria y progresión de la enfermedad, ninguno de ellos había recibido TRE antes del inicio del tratamiento con TRE + ITI. En pacientes más jóvenes, diagnosticados y tratados en una etapa temprana y que recibieron ITI simultáneamente con el inicio de la TRE, se observó una tendencia hacia una mejor supervivencia en comparación con pacientes que recibieron un tratamiento similar a una edad más avanzada. Los datos del estudio demostraron que la ITI profiláctica previene o reduce la producción de anticuerpos contra alglucosidasa alfa a lo largo del tiempo, lo que puede mantener el beneficio clínico de la TRE y mejorar la supervivencia en pacientes CRIM-negativos con FIEP.

Enfermedad de Pompe de inicio tardío; estudio clínico fundamental

La seguridad y eficacia de Myozyme se evaluaron en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en el que participaron 90 pacientes con la forma de inicio tardío de la enfermedad de Pompe, cuya edad oscilaba entre 10 y 70 años al inicio del tratamiento; todos estos pacientes no habían recibido previamente terapia de reemplazo enzimático. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir 20 mg/kg de Myozyme (n = 60) o placebo (n = 30) una vez cada 2 semanas durante 78 semanas (18 meses).

Los puntos finales co-primarios para evaluar la eficacia fueron la distancia que el paciente era capaz de caminar en 6 minutos (en metros) (prueba de caminata de 6 minutos, 6MWT) y la CVF (capacidad vital forzada), determinada como porcentaje (%) del valor predicho en posición sentada. Tras 78 semanas, los pacientes tratados con Myozyme mostraron mejoría en la distancia que podían caminar según la prueba 6MWT y estabilización de la función pulmonar según la CVF en % del valor predicho, en comparación con los pacientes que recibieron placebo. En los pacientes tratados con Myozyme se observó un aumento en la distancia recorrida en 6 minutos (la mediana del aumento fue de 15,0 m), mientras que en los pacientes que recibieron placebo esta distancia disminuyó (la mediana de la disminución fue de 7,5 m), lo que indica un efecto estadísticamente significativo de Myozyme en comparación con placebo (p = 0,0283). En los pacientes tratados con Myozyme, la mediana del cambio en la CVF en % del valor predicho fue del 0,0 %, mientras que en los pacientes que recibieron placebo la CVF en % del valor predicho disminuyó (la mediana de la disminución fue del 3 %), lo que indica un efecto estadísticamente significativo de Myozyme en comparación con placebo (p = 0,0026). Estos resultados se indican en la Tabla 3.

Tabla 3

Cambio desde el valor basal: resultados de eficacia obtenidos en el estudio controlado con placebo.

Enfermedad de Pompe de inicio tardío; otros estudios clínicos e investigaciones

Se realizaron cuatro estudios independientes, abiertos, sin grupos de comparación, iniciados por investigadores, para evaluar el medicamento Myozyme:

• Un estudio en los Países Bajos, en el que participaron 102 pacientes con inicio tardío de la enfermedad, con una duración media de seguimiento de 5 años (60 meses).
• Un estudio en Italia, en el que participaron 74 pacientes con inicio tardío de la enfermedad, con una duración de seguimiento de hasta 48 meses.
• Un estudio en Alemania, en el que participaron 38 pacientes con inicio tardío de la enfermedad, con una duración de seguimiento de 36 meses.
• Un estudio en los Países Bajos, en el que participaron 69 pacientes con inicio tardío de la enfermedad, con una mediana de duración de seguimiento de_23 meses.

Los resultados de estos cuatro estudios con Myozyme (duración del seguimiento) mostraron estabilización o mejora de la función motora y estabilización de la función pulmonar en el estudio realizado en los Países Bajos con 102 pacientes con inicio tardío de la enfermedad, que tuvo una duración mínima de 5 años.

En el estudio mencionado anteriormente, realizado en los Países Bajos, con 69 pacientes con inicio tardío de la enfermedad, Myozyme mostró mejora en la fuerza muscular. Sin embargo, la mejora en la función muscular se observó únicamente en pacientes que no utilizaban silla de ruedas para movilizarse y en aquellos con debilidad muscular menos pronunciada.

La mejora en la fuerza muscular durante un período de hasta 5 años fue confirmada en el estudio realizado en los Países Bajos con 102 pacientes con inicio tardío de la enfermedad de Pompe.

En dos estudios clínicos abiertos adicionales con Myozyme, con una duración de seguimiento de 24 meses, se observó una respuesta variable en los parámetros de función motora y respiratoria en 10 pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío y curso grave (deterioro motor moderado o grave y necesidad de ventilación mecánica), principalmente con mejoría moderada (AGLU03105 y AGLU04107).

En un estudio clínico abierto se evaluó la seguridad y eficacia de Myozyme en 5 pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío (de 5 a 15 años de edad al inicio del tratamiento). Los pacientes recibieron Myozyme en una dosis de 20 mg/kg cada 2 semanas durante 26 semanas. Todos los pacientes caminaban de forma independiente y todos, excepto uno, no requerían ningún tipo de ventilación mecánica (un paciente requería ventilación no invasiva nocturna). De los 3 pacientes con afectación pulmonar significativa en la evaluación basal (el valor del VEF1 en porcentaje del predicho en posición sentada estaba entre el 58 % y el 67 %), 2 mostraron una mejora clínicamente significativa del VEF1 (+11,5 % y +16,0 %) en posición sentada a las 26 semanas. La evaluación de la función motora mostró resultados variables.

Diez pacientes con edades entre 9 y 54 años con enfermedad de Pompe de inicio tardío, en estadios avanzados de la enfermedad (10/10 estaban confinados a silla de ruedas y 9/10 requerían ventilación mecánica), fueron tratados en programas de acceso ampliado con alglucosidasa alfa en dosis de 20-40 mg/kg cada 2 semanas durante diferentes períodos (de 6 meses a 2,5 años). En estos pacientes se observó mejora de la función pulmonar, manifestada como una mejora clínicamente significativa del VEF1 del 35 % en un paciente y una reducción significativa en las horas de ventilación mecánica en dos pacientes. Algunos pacientes mostraron mejora en la función motora, incluyendo recuperación de habilidades motoras perdidas. Solo un paciente comenzó a desplazarse sin silla de ruedas. En este grupo de pacientes también se observó una respuesta variable al tratamiento en cuanto a la función motora.

Enfermedad de Pompe de inicio tardío; resultados del tratamiento según la valoración del paciente

En un estudio de la enfermedad de Pompe llevado a cabo por la Asociación Internacional de la Enfermedad de Pompe (IPA)/Centro Médico de la Universidad Erasmus de Róterdam (Países Bajos), se evaluaron los resultados del tratamiento con Myozyme según la valoración del paciente, cuyos datos se recopilan anualmente.

• Myozyme redujo significativamente la dependencia potencial de la silla de ruedas: en cualquier momento del seguimiento, la dependencia de la silla de ruedas fue menos probable en pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío que recibieron tratamiento en comparación con pacientes del grupo control no tratados (razón de riesgo: 0,36; IC del 95 %: 0,17, 0,75 en un estudio con 198 pacientes que cumplían los criterios de inclusión, con una duración media de seguimiento de 5 años). En este estudio no se demostró ningún efecto sobre la función respiratoria.
• Tras 3 años de tratamiento con Myozyme en 163 pacientes adultos, la puntuación media en la escala de severidad de fatiga (FSS) mejoró significativamente en 0,13 puntos por año (p < 0,001), lo que indica que el tratamiento ayudó a reducir la fatiga. Antes del tratamiento con Myozyme (con una duración media de seguimiento de 4 años), la puntuación media en la escala FSS fue estable, de aproximadamente 5,3 puntos.
• En un estudio con 174 pacientes adultos con un período medio de seguimiento de 4 años (rango de 0,5 a 8 años), Myozyme proporcionó mejoría y estabilización de la calidad de vida relacionada con la salud, tanto antes del inicio del estudio como durante el seguimiento.
• Tras una disminución previa al tratamiento (-0,73 puntos por año (puntos/año); IC del 95 %: -1,07, -0,39), el índice de salud física del cuestionario SF36 mejoró durante los primeros 2 años de tratamiento con Myozyme (1,49 puntos/año; IC: 0,76, 2,21) y posteriormente se mantuvo estable.
• Tras una disminución previa al tratamiento (-0,49 puntos/año; IC del 95 %: -0,64, -0,34), la puntuación en la escala Rotterdam de discapacidad (RHS) se estabilizó durante el tratamiento con Myozyme (-0,02 puntos/año; IC del 95 %: -0,17, 0,13).

En general, en un estudio prospectivo de 5 años realizado en los Países Bajos con 102 pacientes adultos locales con enfermedad de Pompe de inicio tardío, el impacto del tratamiento con Myozyme sobre la actividad diaria se evaluó mediante la escala de actividad específica para la enfermedad de Pompe basada en el modelo de Rasch (R-PACT). En comparación con el valor basal, la puntuación R-PACT mejoró en 3,6 puntos porcentuales (p = 0,004) tras 5 años de tratamiento, lo que indica un beneficio del medicamento Myozyme para estos pacientes.

Registro de pacientes con enfermedad de Pompe

Se solicita a los profesionales médicos y otros profesionales de la salud que registren a los pacientes con diagnóstico de enfermedad de Pompe en el sitio web www.registrynxt.com. En este registro se recopilan datos de forma anónima. El objetivo del «Registro de pacientes con enfermedad de Pompe» es mejorar la comprensión de la enfermedad de Pompe, así como monitorear a los pacientes y su respuesta a la terapia de reemplazo enzimático a lo largo del tiempo, con el fin último de mejorar los resultados clínicos para estos pacientes.

Farmacocinética.

Forma infantil de la enfermedad de Pompe

En el estudio fundamental con 18 pacientes, la farmacocinética de la alglucosidasa alfa se evaluó en 15 pacientes con forma infantil de la enfermedad de Pompe (todos los pacientes tenían menos de 6 meses de edad al inicio del tratamiento), que recibieron alglucosidasa alfa en dosis de 20 mg/kg o 40 mg/kg mediante infusiones de aproximadamente 4-6,5 horas de duración, respectivamente.

Distribución y eliminación

Tras la primera y sexta infusión de Myozyme, las concentraciones plasmáticas máximas medias del fármaco (Cmáx) oscilaron entre 178,2 y 263,7 mcg/ml en los grupos que recibieron 20 mg/kg o 40 mg/kg, respectivamente. Los valores medios del área bajo la curva de la concentración plasmática en función del tiempo (AUC∞) oscilaron entre 977,5 y 1872,5 mcg•h/ml en los grupos que recibieron 20 mg/kg o 40 mg/kg, respectivamente. El valor medio del aclaramiento plasmático (CL) fue de 21,4 ml/h/kg y el valor medio del volumen de distribución en estado de equilibrio (Vss) fue de 66,2 ml/kg en ambos grupos de dosificación, con una baja variabilidad interindividual del 15 % y 11 %, respectivamente. El valor medio del período de semivida plasmática (t½) fue de 2,75 horas en ambos grupos de dosificación.

Linealidad/no linealidad

La farmacocinética fue proporcional a la dosis y no cambió con el tiempo.

La farmacocinética de la alglucosidasa alfa también se evaluó en un estudio independiente con 21 pacientes con forma infantil de la enfermedad de Pompe (todos los pacientes tenían entre 6 meses y 3,5 años al inicio del tratamiento), que recibieron alglucosidasa alfa en una dosis de 20 mg/kg. En 12 pacientes con datos disponibles, los niveles de AUC∞ y Cmáx fueron aproximadamente equivalentes a los observados en el grupo que recibió 20 mg/kg en el estudio fundamental. El valor de t½ fue de aproximadamente 2-3 horas y también fue similar al de ese grupo de pacientes.

Enfermedad de Pompe de inicio tardío

La farmacocinética de la alglucosidasa alfa también se evaluó en un estudio con 5 pacientes de 6 a 15 años con enfermedad de Pompe de inicio tardío, que recibieron 20 mg/kg de alglucosidasa alfa cada 2 semanas. No se encontraron diferencias en el perfil farmacocinético de la alglucosidasa alfa en estos pacientes pediátricos con inicio tardío de la enfermedad en comparación con los pacientes con forma infantil de la enfermedad.

La farmacocinética de la alglucosidasa alfa se estudió mediante un análisis poblacional de datos de 32 pacientes de 21 a 70 años con enfermedad de Pompe de inicio tardío, que participaron en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, y que recibieron Myozyme en una dosis de 20 mg/kg cada 2 semanas. Los parámetros AUC∞ y Cmáx fueron similares en las evaluaciones realizadas en las semanas 0, 12 y 52, demostrando que la farmacocinética de la alglucosidasa alfa es independiente del tiempo (tabla 4).

Distribución y eliminación

Tabla 4

Farmacocinética de la alglucosidasa alfa tras una dosis única y tras 12 y 52 semanas de tratamiento.

Existen algunas evidencias de que los anticuerpos IgG contra la alfa-glucosidasa afectan su farmacocinética. En 5 pacientes con respuesta positiva a la inhibición de la absorción del enzima por la célula, se observaron un índice medio de aclaramiento más alto, un índice medio de AUC∞ más bajo y un índice medio de Cmax más bajo. Sin embargo, no se observó una relación clara entre la inhibición de la absorción del enzima por la célula y los criterios de eficacia secundarios (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos obtenidos en estudios estándar de seguridad farmacológica, toxicidad tras administración única y múltiple, no indican riesgos específicos para el ser humano. No se observó ningún efecto adverso significativo del fármaco sobre el desarrollo embrionario/fetal en estudios sobre efectos embriofetales del fármaco en ratones y conejos, ni ningún efecto adverso significativo en el estudio sobre el efecto del fármaco en la fertilidad y en el desarrollo embrionario temprano en ratones. En un estudio sobre el efecto del fármaco en el desarrollo embrionario/fetal en conejos, tras la administración de Miocyme (10-40 mg/kg/día) junto con difenhidramina, se observó un aumento relacionado con el tratamiento en la frecuencia de abortos espontáneos y partos prematuros. Este efecto fue parcialmente causado por la toxicidad para el organismo materno, ya que se observó una reducción significativa en el consumo de alimento y una disminución en la ganancia de peso corporal.

La administración intravenosa de 40 mg/kg de Miocyme una vez al día cada dos días en ratones adultos, junto con la administración simultánea de difenhidramina, provocó un aumento en la mortalidad de la descendencia en período de lactancia durante el período de organogénesis. No se observó ningún otro efecto sobre ningún parámetro evaluado, incluidos los hallazgos clínicos ni el aumento de peso corporal en las crías de la generación F1. Además, en las crías de la generación F1 no se observó ningún efecto sobre la maduración sexual, el desarrollo de funciones cognitivas ni la fertilidad.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de reemplazo enzimático (ERT) a largo plazo en pacientes con diagnóstico confirmado de enfermedad de Pompe (deficiencia de alfa-glucosidasa ácida).

Myozyme está indicado en adultos y niños de cualquier edad.

Contraindicaciones. Hipersensibilidad potencialmente mortal (reacción anafiláctica) al principio activo o a cualquiera de los componentes del medicamento enumerados en la sección «Composición», fracaso tras la readministración del medicamento (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios formales sobre la interacción de alglucosidasa alfa con otros medicamentos. Dado que alglucosidasa alfa es una proteína recombinante de origen humano, es poco probable que cause reacciones mediadas por el citocromo P450 con otros medicamentos.

Características de uso

Reacciones de hipersensibilidad/Reacciones anafilácticas

Se han notificado reacciones anafilácticas graves y potencialmente mortales, incluyendo shock anafiláctico, en pacientes con la forma infantil y la forma de inicio tardío de la enfermedad durante la administración de infusiones del medicamento Miózim (véase la sección «Reacciones adversas»). Debido al riesgo de reacciones graves relacionadas con la infusión, deben estar disponibles de inmediato los recursos médicos adecuados durante la administración de Miózim, incluyendo equipos para reanimación cardiopulmonar. En caso de reacciones graves de hipersensibilidad o reacciones anafilácticas, se debe interrumpir inmediatamente la infusión de Miózim e iniciar el tratamiento adecuado. La asistencia médica de emergencia ante reacciones anafilácticas debe proporcionarse de acuerdo con los estándares médicos vigentes.

Reacciones relacionadas con la infusión

Aproximadamente la mitad de los pacientes tratados con Miózim en estudios clínicos para la forma infantil de la enfermedad y el 28 % de los pacientes tratados en estudios clínicos para la forma de inicio tardío de la enfermedad experimentaron reacciones relacionadas con la infusión. Las reacciones relacionadas con la infusión se definen como cualquier reacción adversa asociada al medicamento que ocurre durante o en las horas posteriores a la infusión. Algunas de estas reacciones fueron de gravedad considerable (véase la sección «Reacciones adversas»). En pacientes con la forma infantil de la enfermedad, el uso de una dosis más alta (40 mg/kg) mostró una tendencia a un mayor número de síntomas asociados con reacciones adversas relacionadas con la infusión. Sin embargo, las reacciones relacionadas con la infusión ocurrieron independientemente de los títulos de anticuerpos. Los pacientes con la forma infantil de la enfermedad que presentan títulos elevados de anticuerpos IgG tienen un mayor riesgo de desarrollar reacciones relacionadas con la infusión. Los pacientes con enfermedad aguda (como neumonía o sepsis) durante el momento de la infusión de Miózim también tienen un mayor riesgo de presentar reacciones relacionadas con la infusión. Se debe evaluar cuidadosamente el estado clínico del paciente antes de iniciar el tratamiento con Miózim. Es necesario realizar un monitoreo riguroso de los pacientes y notificar al titular del registro cualquier caso de reacciones relacionadas con la infusión, reacciones de tipo retardado y posibles reacciones inmunológicas.

Debe tenerse precaución al reanudar el tratamiento con Miózim en pacientes que hayan presentado previamente una reacción relacionada con la infusión (especialmente en caso de reacciones anafilácticas) (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Reacciones adversas»). En caso de reacciones leves y transitorias, puede no ser necesario tratamiento específico ni interrumpir la infusión. La reducción de la velocidad de infusión, pausas temporales en la infusión o la administración de premedicación, generalmente con antihistamínicos orales y/o agentes antipiréticos y/o corticosteroides, permite controlar eficazmente la mayoría de las reacciones. Las reacciones relacionadas con la infusión pueden ocurrir en cualquier momento durante la infusión de Miózim, principalmente dentro de las 2 horas posteriores a la infusión, y son más probables con una velocidad de infusión alta.

En pacientes con enfermedad de Pompe en etapas avanzadas, pueden presentarse alteraciones en la función cardíaca y respiratoria, lo que a su vez puede aumentar el riesgo de complicaciones graves derivadas de reacciones relacionadas con la infusión. Por ello, durante la administración de Miózim, debe realizarse un control más estricto del estado de estos pacientes.

Inmunogenicidad

El impacto de la formación de anticuerpos IgG sobre la seguridad y eficacia se evaluó durante ensayos clínicos y tras la comercialización. Durante los estudios clínicos, en la mayoría de los pacientes se formaron anticuerpos IgG contra alglucosidasa alfa y se produjo una seroconversión generalmente dentro de los primeros 3 meses de tratamiento. Se espera que la mayoría de los pacientes tratados con Miózim desarrollen anticuerpos IgG. En general, no se observó correlación entre el inicio de las reacciones relacionadas con la infusión y el momento de formación de anticuerpos IgG. Las reacciones relacionadas con la infusión pueden ocurrir a cualquier título de anticuerpos, aunque se ha observado una tendencia a mayor frecuencia de estas reacciones con títulos más altos de anticuerpos IgG. El impacto clínico sobre la eficacia es multifactorial, pero el desarrollo de títulos altos y persistentes de anticuerpos IgG es un factor desfavorable.

En pacientes con la forma infantil de la enfermedad de Pompe (FIEP), el uso de una dosis más alta (40 mg/kg) mostró una tendencia a la formación de títulos más elevados de anticuerpos IgG. Además, se ha demostrado que el estado del material inmunorreactivo cruzado (CRIM) está relacionado con la inmunogenicidad y la respuesta del paciente a la terapia de reemplazo enzimático. La condición CRIM negativo, que indica ausencia de enzima endógena, es un factor de riesgo para el desarrollo de títulos altos y persistentes de anticuerpos IgG. Este riesgo es mayor en pacientes CRIM negativos en comparación con pacientes CRIM positivos y representa un factor asociado a peores resultados. Sin embargo, títulos altos y estables de anticuerpos IgG también se han observado en un pequeño número de pacientes CRIM positivos, generalmente con niveles endógenos de enzima muy bajos.

En pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío (EPI), en la mayoría de ellos se observó con el tiempo una estabilización o disminución de los títulos de anticuerpos. La formación de títulos altos y estables de anticuerpos IgG es rara en pacientes con EPI. Por lo tanto, el impacto de los anticuerpos IgG es menos significativo en estos pacientes.

Los títulos de anticuerpos IgG deben monitorizarse según el fenotipo clínico. Se recomienda recoger muestras de suero antes de la primera infusión. En pacientes con EPI, se recomienda un monitoreo regular durante el primer año de tratamiento (por ejemplo, cada 3 meses) y posteriormente según los resultados clínicos y los niveles de títulos de anticuerpos. En pacientes con EPI, el desarrollo de anticuerpos debe evaluarse durante los primeros 6 meses, y el monitoreo posterior debe realizarse según los indicadores clínicos con el fin de controlar la seguridad y eficacia.

En pacientes que hayan presentado una reacción de hipersensibilidad, también puede realizarse un análisis para detectar la presencia de anticuerpos IgE contra alglucosidasa alfa y otros mediadores de anafilaxia. Los pacientes que desarrollan anticuerpos IgE contra Miózim tienen un alto riesgo de reacciones relacionadas con la infusión durante infusiones posteriores (véase la sección «Reacciones adversas»). Por ello, durante la administración de Miózim, debe realizarse un control más riguroso de estos pacientes. Algunos pacientes IgE positivos toleraron con éxito infusiones posteriores de Miózim cuando estas se realizaron con una velocidad más lenta y dosis iniciales más bajas, y continuaron recibiendo Miózim bajo supervisión clínica estricta.

Reacciones inmuno-mediadas

Se han notificado reacciones cutáneas graves, incluyendo lesiones ulcerosas y necrotizantes, probablemente inmuno-mediadas, durante el tratamiento con alglucosidasa alfa (véase la sección «Reacciones adversas»). En varios pacientes con enfermedad de Pompe que recibieron alglucosidasa alfa y que tenían títulos elevados de anticuerpos IgG (≥ 102400), se observó síndrome nefrótico (véase la sección «Reacciones adversas»). La biopsia renal en estos pacientes confirmó la deposición de complejos inmunes. Tras la interrupción del tratamiento, el estado de los pacientes mejoró. Por ello, en pacientes con títulos elevados de anticuerpos IgG, se recomienda realizar análisis periódicos de orina.

Durante el tratamiento con alglucosidasa alfa, se debe observar continuamente a los pacientes en busca de signos y síntomas de reacciones inmuno-mediadas sistémicas en la piel y otros órganos. En caso de presentarse una reacción inmuno-mediada, se debe considerar la conveniencia de suspender el tratamiento con alglucosidasa alfa e iniciar el tratamiento adecuado. Tras una reacción inmuno-mediada, debe evaluarse cuidadosamente el balance entre riesgos y beneficios de continuar con alglucosidasa alfa. Algunos pacientes continuaron con éxito el tratamiento y recibieron alglucosidasa alfa bajo supervisión clínica estricta.

Inmunomodulación

Los datos sobre inmunogenicidad obtenidos en estudios clínicos y publicaciones sobre pacientes CRIM-negativos con FIEP sugieren que la aplicación de un régimen de inducción de tolerancia inmunológica (ITI) en pacientes que no han recibido previamente alglucosidasa alfa (ITI profiláctica) puede ser eficaz para prevenir o reducir el desarrollo de títulos altos y persistentes de anticuerpos (TAP) contra alglucosidasa alfa. Los datos obtenidos de un número reducido de pacientes con TAP, con o sin actividad inhibitoria, mostraron un efecto limitado del tratamiento con ITI. Las mejores respuestas al tratamiento se observaron en pacientes más jóvenes con enfermedad menos avanzada que recibieron ITI profiláctica antes del desarrollo de TAP. Esto sugiere que un inicio temprano de ITI puede favorecer mejores resultados clínicos. Los regímenes de ITI deben aplicarse considerando las necesidades individuales de cada paciente (véase la sección «Farmacodinámica»).

Debido al deterioro progresivo de la musculatura respiratoria en pacientes con enfermedad de Pompe, existe un riesgo aumentado de infecciones respiratorias. En algunos de estos pacientes se han observado infecciones respiratorias fatales o potencialmente mortales. Por lo tanto, el tratamiento de pacientes con enfermedad de Pompe con agentes inmunosupresores puede aumentar adicionalmente el riesgo de infecciones respiratorias graves, por lo que se recomienda una supervisión cuidadosa en estos casos.

Seguimiento

Con el fin de mejorar el seguimiento de medicamentos biológicos, se debe registrar claramente el nombre y número del medicamento administrado.

Información sobre excipientes.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Los datos sobre el uso de alglucosidasa alfa en mujeres embarazadas son limitados. Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Miózim no debe administrarse durante el embarazo, salvo que el estado clínico de la mujer requiera tratamiento con alglucosidasa alfa.

Lactancia

Datos limitados indican que alglucosidasa alfa pasa a la leche materna en concentraciones muy bajas. No se espera efecto clínico en lactantes amamantados debido a la baja excreción en la leche materna y a la baja biodisponibilidad. Por lo tanto, durante el tratamiento con Miózim puede considerarse la posibilidad de continuar con la lactancia. Como medida de precaución, puede considerarse la interrupción temporal de la lactancia durante las primeras 24 horas tras la infusión.

Fertilidad

Hay insuficientes datos clínicos sobre el efecto de alglucosidasa alfa en la fertilidad para evaluar su impacto. Los datos preclínicos no revelaron efectos adversos significativos (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Datos preclínicos de seguridad»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir o utilizar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria. Se considera que mareo, somnolencia, temblor e hipotensión son reacciones relacionadas con la infusión y, por lo tanto, podrían afectar la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria el día de la infusión.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con Myozyme debe realizarse bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Pompe u otras enfermedades metabólicas hereditarias o enfermedades neuromusculares.

Dosis

La pauta recomendada de alglucosidasa alfa es de 20 mg/kg de peso corporal, una vez cada dos semanas.

Debe evaluarse continuamente la respuesta del paciente al tratamiento, considerando una evaluación integral de todas las manifestaciones clínicas de la enfermedad.

Dosis para pacientes pediátricos y adultos

No existen recomendaciones especiales para el uso de Myozyme en niños, adolescentes, adultos o pacientes de edad avanzada.

Dosis para pacientes con insuficiencia renal o hepática

La seguridad y eficacia de Myozyme en pacientes con insuficiencia renal o hepática no han sido evaluadas, por lo tanto no existen recomendaciones específicas sobre el régimen de dosificación para estos pacientes.

Instrucciones para la administración

Myozyme debe administrarse mediante infusión intravenosa.

Las infusiones deben realizarse aumentando progresivamente la velocidad de administración del fármaco. Se recomienda comenzar la infusión con una velocidad inicial de 1 mg/kg/h. En ausencia de signos de reacciones adversas relacionadas con la infusión, aumentar progresivamente la velocidad en 2 mg/kg/h cada 30 minutos, hasta alcanzar la velocidad máxima de 7 mg/kg/h. Las reacciones relacionadas con la infusión se describen en la sección «Reacciones adversas».

Myozyme debe disolverse en agua para inyección y luego diluirse en solución de cloruro de sodio al 9 mg/ml (0,9 %) antes de su administración mediante infusión intravenosa. La disolución y dilución deben realizarse de acuerdo con las normas de la práctica clínica, prestando especial atención al cumplimiento de condiciones asépticas.

Debido a la naturaleza proteica de Myozyme, pueden formarse partículas proteicas en el fármaco disuelto y en las bolsas de infusión. Por lo tanto, durante la administración del fármaco debe utilizarse un filtro integrado de 0,2 micrones con baja unión a proteínas. Se ha demostrado que el uso de un filtro integrado de 0,2 micrones elimina las partículas visibles y no provoca una pérdida significativa de proteínas ni de su actividad.

Debe determinarse el número necesario de viales según el régimen de dosificación individual del paciente (mg/kg) y retirarlos del refrigerador para que alcancen la temperatura ambiente (aproximadamente en 30 minutos). Cada vial está destinado únicamente para uso único.

Preparación de la solución para infusión cumpliendo con los requisitos de asepsia

Disolución

Disuelva el polvo de cada vial de Myozyme (50 mg) en 10,3 ml de agua para inyección. Añada el agua para inyección lentamente, gota a gota, por la pared del vial, sin dirigirla directamente sobre el liofilizado. Agite suavemente de lado a lado y gire entre las palmas de las manos (en posición vertical) cada vial. No invierta el vial, no agite ni agite vigorosamente. La solución resultante, con un volumen de 10,5 ml, contiene el fármaco a una concentración de 5 mg/ml y es un líquido transparente, incoloro o ligeramente amarillento, que puede contener partículas en forma de finos hilos blancos o fibras transparentes. Inmediatamente después de la disolución, inspeccione visualmente el contenido del vial para detectar partículas extrañas o cambios de color. Si durante la inspección se observan partículas distintas a las descritas anteriormente o si la solución ha cambiado de color, no debe utilizarse. El pH de la solución obtenida es aproximadamente 6,2.

Después de la disolución, se recomienda diluir rápidamente el contenido de los viales (ver más abajo).

Dilución

Tras completar el procedimiento de disolución descrito anteriormente, la solución obtenida contiene 5 mg de alglucosidasa alfa por 1 ml. El volumen obtenido permite extraer con precisión 10,0 ml (equivalente a 50 mg) de cada vial.

A continuación, diluya la solución de la siguiente manera.

Extraiga lentamente la solución obtenida de cada vial para obtener la dosis necesaria para el paciente. La concentración final recomendada de alglucosidasa en las bolsas de infusión oscila entre 0,5 y 4 mg/ml. Elimine el aire de la bolsa de infusión. Asimismo, retire del recipiente el volumen correspondiente de solución inyectable de cloruro de sodio al 9 mg/ml (0,9 %), que será reemplazado por el Myozyme disuelto. Introduzca lentamente el Myozyme disuelto directamente en la solución de cloruro de sodio al 9 mg/ml (0,9 %). Mezcle suavemente invirtiendo o amasando la bolsa de infusión. No agite ni agite vigorosamente la bolsa de infusión.

La solución para infusión preparada debe administrarse tan pronto como sea posible tras su preparación.

Todos los restos no utilizados del medicamento o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Terapia de infusión en el hogar

La infusión del medicamento Myozyme en el hogar puede considerarse para pacientes que toleran bien sus infusiones y que no han tenido reacciones adversas moderadas o graves durante varios meses. La decisión de trasladar al paciente a un régimen de infusión domiciliario debe tomarse tras una evaluación y por recomendación del médico responsable.

Debe establecerse la infraestructura adecuada para realizar infusiones en el hogar, proporcionar recursos y procedimientos, así como formación para el personal sanitario. La infusión domiciliaria debe estar supervisada por personal sanitario, que debe estar presente continuamente durante la infusión y durante un período determinado después de esta.

La dosis y la velocidad de infusión deben mantenerse constantes y no modificarse sin supervisión médica.

Si durante la infusión domiciliaria el paciente presenta reacciones adversas, la infusión debe interrumpirse inmediatamente y debe iniciarse el tratamiento adecuado (ver sección «Precauciones de uso»). Las infusiones posteriores podrían tener que realizarse en el hospital o en condiciones ambulatorias adecuadas hasta que la reacción adversa haya desaparecido.

Niños.

El medicamento puede utilizarse en la práctica pediátrica.

Sobredosis.

En estudios clínicos se han administrado dosis de hasta 40 mg/kg de peso corporal. Las reacciones relacionadas con la infusión son más probables cuando se supera la dosis recomendada o la velocidad de infusión (ver sección «Precauciones de uso»).

Síntomas

Las reacciones relacionadas con la infusión notificadas incluyen:

• cianosis, taquicardia, palpitaciones;
• hipoxia, disnea, tos;
• mareo, cefalea, disgeusia;
• hipertensión arterial, sofocos;
• edema de lengua, vómitos, diarrea, náuseas;
• dolor en el pecho, molestias en el pecho, sensación de opresión en la garganta, fiebre, escalofríos, sensación de resfriado, eritema en el lugar de la infusión;
• mialgia;
• eritema.

Tratamiento

En caso de sobredosis, debe reducirse la velocidad de infusión o interrumpirse temporalmente. No existe un antídoto específico para la alglucosidasa alfa. Debe vigilarse estrechamente al paciente en busca de signos y síntomas de reacciones adversas y, si es necesario, debe iniciarse inmediatamente un tratamiento sintomático.

Reacciones adversas.

Perfil resumido de seguridad

Forma infantil de la enfermedad de Pompe

En estudios clínicos, 39 pacientes con la forma infantil de la enfermedad de Pompe fueron tratados con Myozyme durante más de tres años (168 semanas con una mediana de 121 semanas; véase la sección «Farmacodinámica»). Las reacciones adversas notificadas en al menos 2 pacientes se muestran en la tabla 5, clasificadas por categorías de «Clase de Sistema-Organo». La mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve o moderada, y casi todas ocurrieron durante la infusión o dentro de las 2 horas posteriores a la finalización de la misma (reacciones relacionadas con la infusión). Se notificaron las siguientes reacciones graves relacionadas con la infusión: urticaria, sibilancias, taquicardia, disminución de la oxigenación sanguínea, broncoespasmo, taquipnea, edema periorbitario e hipertensión arterial.

Enfermedad de Pompe de inicio tardío

En un estudio controlado con placebo que duró 78 semanas, 90 pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío (entre 10 y 70 años de edad) fueron tratados con Myozyme o placebo, con una aleatorización en una proporción de 2:1 (véase la sección «Farmacodinámica»). En general, el número de pacientes con reacciones adversas y con reacciones adversas graves fue comparable en ambos grupos. Las reacciones adversas más frecuentes fueron las relacionadas con la infusión del medicamento. Hubo un número ligeramente mayor de pacientes en el grupo tratado con Myozyme que experimentaron reacciones relacionadas con la infusión en comparación con el grupo tratado con placebo (28 % frente a 23 %). La mayoría de estas reacciones fueron no graves, de intensidad leve o moderada, y desaparecieron espontáneamente. Las reacciones adversas notificadas en al menos dos pacientes se muestran en la tabla 5. Las reacciones adversas graves notificadas en 4 pacientes tratados con Myozyme fueron: edema angioneurótico, sensación de malestar en el pecho, sensación de opresión en la garganta, dolor torácico no cardiaco y taquicardia supraventricular. Las reacciones en 2 de estos pacientes fueron reacciones de hipersensibilidad mediadas por IgE.

Relación tabulada de reacciones adversas

Las reacciones adversas (notificadas en al menos 2 pacientes) y las reacciones adversas identificadas durante el periodo poscomercialización, en programas de acceso expandido y en estudios clínicos no controlados, se presentan clasificadas por «Clase de Sistema-Organo» utilizando las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) o de frecuencia desconocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Debido al pequeño tamaño de la población estudiada, una reacción adversa notificada en 2 pacientes se clasificó como «frecuente». Dentro de cada grupo de reacciones adversas por frecuencia, se presentan en orden decreciente de gravedad (véase la tabla 5).

Tabla 5

1 Reacciones notificadas en 39 pacientes con la forma infantil de la enfermedad durante 2 estudios clínicos.

2 Reacciones notificadas en 60 pacientes con inicio tardío de la enfermedad en un estudio clínico controlado con placebo.

3 Reacciones notificadas con mayor frecuencia en el grupo que recibió placebo que en el grupo tratado con el medicamento Miозim en pacientes con inicio tardío de la enfermedad.

4 Reacciones adversas adicionales identificadas durante el período poscomercialización, en programas de acceso expandido y en estudios clínicos no controlados.

Descripción de reacciones adversas individuales

En un pequeño número de pacientes (< 1 %), durante los estudios clínicos y en el uso comercial del medicamento, se produjeron shock anafiláctico y/o paro cardíaco durante la infusión de Miозim, lo que requirió medidas de soporte vital. Las reacciones generalmente ocurrieron inmediatamente después del inicio de la infusión. Los pacientes presentaron diversos signos y síntomas, principalmente respiratorios, cardiovasculares, edema y/o cutáneos (ver sección «Instrucciones de uso»).

En algunos pacientes que recibieron alglucosidasa alfa, se observaron reacciones recurrentes que se manifestaron como malestar tipo gripal o una combinación de fenómenos tales como fiebre, escalofríos, mialgia, artralgia, dolor o fatiga excesiva, que aparecieron tras la infusión del medicamento y que generalmente persistieron durante varios días. A la mayoría de estos pacientes se les recetó nuevamente alglucosidasa alfa con éxito, utilizando dosis más bajas del medicamento y/o premedicación con antiinflamatorios y/o corticosteroides, y continuaron el tratamiento bajo estricta vigilancia clínica.

En pacientes con reacciones relacionadas con la infusión, que variaron desde moderadas hasta graves, se evaluó la presencia de anticuerpos IgE específicos contra alglucosidasa alfa; algunos pacientes dieron una respuesta positiva, incluyendo algunos de aquellos que experimentaron una reacción anafiláctica.

Durante el tratamiento con alglucosidasa alfa se han notificado casos de síndrome nefrótico y reacciones cutáneas graves, incluyendo lesiones ulcerosas y necrotizantes de la piel, probablemente mediadas por mecanismos inmunológicos (ver sección «Instrucciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con la vigilancia del balance beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Después de la reconstitución y dilución del contenido del frasco

Se recomienda administrar el medicamento inmediatamente después de la dilución. Sin embargo, se ha demostrado estabilidad química y física durante 24 horas a una temperatura de entre 2 y 8 °C cuando se almacena en un lugar protegido de la luz.

Condiciones de almacenamiento. Mantener fuera del alcance de los niños.

Conservar en nevera (a una temperatura de 2–8 °C).

Incompatibilidades. Dado que no se han realizado estudios de compatibilidad, Miозim no debe mezclarse con otros medicamentos.

Envase. 50 mg de polvo en un frasco de vidrio, cerrado con tapón de goma y cubierta de aluminio con tapa de plástico (flip-off). 1 frasco por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricantes.

Genzyme Ireland Limited, Irlanda / Genzyme Ireland Limited, Ireland.

Domicilio social de los fabricantes y dirección del lugar de actividad.

IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irlanda / IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland.

Titular del registro.

Sanofi B.V., Países Bajos / Sanofi B.V., The Netherlands.