Miozym

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU MIOZYME (MYOZYME®)

Skład:

substancja czynna: alglukozydaza alfa (alglucosidase alfa);

1 fiolka zawiera 50 mg alglukozydazy alfa;

po rozpuszczeniu w 1 ml roztworu będzie zawierać 5 mg alglukozydazy alfa;

po rozcieńczeniu stężenie roztworu waha się od 0,5 mg do 4 mg/ml;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), monohydrat fosforanu sodu wodorodwusodowego, fosforan sodu wodorodwusodowy heptahydrat, polisorbat 80.

Postać leku. Proszek do przygotowania stężonego roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: biały lub prawie biały liofilizat.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na układ trawienny i procesy metaboliczne. Enzymy. Kod ATC A16AB07.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Choroba Pompego

Choroba Pompego to rzadka, postępująca i śmiertelna miopatia metaboliczna, której częstość występowania na świecie szacuje się na 1 na 40 000 urodzeń. Inne nazwy choroby Pompego to: glikogenoza typu II (GSD-II), ogólnoustrojowy glikogenoza (AMD) oraz glikogenoza typu II. Choroba Pompego należy do chorób lizosomowych typu chorób gromadzenia, ponieważ powstaje w wyniku niedoboru naturalnego enzymu lizosomalnej hydrolazy – kwasowej alfa-glukozydazy (GAA – acid alpha-glucosidase), która rozkłada glikogen lizosomalny do glukozy. Niedobór tego enzymu prowadzi do gromadzenia się glikogenu w różnych tkankach organizmu, szczególnie w mięśniu sercowym, mięśniach oddechowych i mięśniach szkieletowych, co powoduje rozwój kardiomiopatii hipertroficznej oraz postępujące osłabienie mięśni, w tym pogorszenie funkcji oddechowej.

Obraz kliniczny choroby Pompego można opisać jako spektrum objawów w zakresie od szybko postępującej formy niemowlęcej (objawy choroby Pompego pojawiają się zazwyczaj w ciągu pierwszego roku życia, z bardzo krótkim oczekiwanym czasem przeżycia) do formy o późnym początku i wolniejszym postępie.

Forma niemowlęca choroby Pompego charakteryzuje się masową akumulacją glikogenu w mięśniu sercowym i mięśniach szkieletowych, prowadząc nieuchronnie do szybko postępującej kardiomiopatii, ogólnoustrojowego osłabienia mięśni i hipotonia. Rozwój motoryki często całkowicie się zatrzymuje lub, jeśli osiągnięto już pewne kamienie milowe rozwoju motorycznego, są one później tracone. Śmiertelny skutek zazwyczaj następuje z powodu niewydolności serca i/lub oddechowej przed ukończeniem przez dziecko jednego roku życia.

W retrospektywnym badaniu przebiegu choroby u pacjentów z niemowlęcą formą choroby Pompego (n = 168) mediana wieku początku objawów wynosiła 2 miesiące, a mediana wieku w momencie śmierci – 9 miesięcy. Odsetek przeżycia oszacowany metodą Kaplana-Meiera w wieku 12, 24 i 36 miesięcy życia wynosił odpowiednio 26 %, 9 % i 7 %.

Opisano nietypową, wolniej postępującą formę niemowlęcą choroby Pompego, charakteryzującą się łagodniejszą kardiomiopatią i, jako konsekwencja, dłuższym przeżyciem.

Choroba Pompego o późnym początku objawia się u noworodków, dzieci, nastolatków, a nawet u dorosłych i postępuje wolniej niż forma niemowlęca. Zazwyczaj forma ta charakteryzuje się wystarczającą resztkową aktywnością kwasowej GAA, co pozwala zapobiegać rozwojowi kardiomiopatii, jednak pewne uszkodzenie mięśnia sercowego obserwowano u około 4 % pacjentów z formą późnego początku choroby Pompego.

Pacjenci z formą późnego początku choroby Pompego zazwyczaj mają postępującą miopatię, głównie mięśni proksymalnych pasa miedniczego i barkowego, oraz uszkodzenie układu oddechowego różnego stopnia nasilenia, które ostatecznie postępuje do głębokiej niepełnosprawności pacjenta i/lub konieczności sztucznej wentylacji płuc. Dynamika postępu choroby jest niezwykle zmienna i nieprzewidywalna: u niektórych pacjentów rozwija się szybkie pogorszenie funkcji mięśni szkieletowych i oddechowych, prowadzące do utraty zdolności do poruszania się i niewydolności oddechowej, u innych pacjentów choroba postępuje wolniej, a u niektórych obserwuje się niespójność między postępem uszkodzenia mięśni szkieletowych a oddechowych.

Mechanizm działania

Uważa się, że Miozym przywraca aktywność lizosomalnej GAA, prowadząc do stabilizacji lub przywrócenia funkcji serca i mięśni szkieletowych (w tym mięśni oddechowych). Ze względu na barierę krew-mózg oraz rozmiar enzymu, przedostanie się alglukozydazy alfa do ośrodkowego układu nerwowego jest mało prawdopodobne.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Forma niemowlęca choroby Pompego; badanie kliniczne z udziałem pacjentów w wieku 6 miesięcy lub młodszych.

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Miozym oceniano w podstawowym, randomizowanym, otwartym, retrospektywnym (z historyczną kontrolą) badaniu klinicznym, w którym wzięło udział 18 pacjentów z niemowlęcą formą choroby, w wieku 6 miesięcy lub młodszych na początek leczenia, u których nie stosowano sztucznej wentylacji płuc. Grupa historyczna pacjentów, którzy nie byli leczeni, była porównywalna pod względem początkowych cech z populacją uczestników badania podstawowego i została wybrana z retrospektywnego badania przebiegu naturalnego choroby u pacjentów z niemowlęcą formą choroby Pompego (n = 42). Pacjenci zostali zrandomizowani do otrzymywania leku w dawce 20 mg/kg lub 40 mg/kg raz na 2 tygodnie przez 52 tygodnie. Po leczeniu trwającym co najmniej 52 tygodnie, 16 spośród 18 pacjentów zostało włączone do dodatkowej fazy badania, otrzymując dalej tę samą dawkę leku w ramach cyklu o łącznej długości do trzech lat (150 tygodni).

Pierwotnym punktem końcowym była frakcja żywych pacjentów, którzy nie wymagali inwazyjnej wentylacji płuc. Jednak liczba pacjentów, którzy przeżyli i nie wymagali inwazyjnej wentylacji płuc, nie była rejestrowana w grupie historycznej, w której nie prowadzono leczenia, dlatego porównanie pod tym względem jest niemożliwe. Po 52 tygodniach leczenia wszystkie 18 pacjentów leczonych lekiem Miozym było żywe, a 15 spośród tych 18 pacjentów nie wymagało inwazyjnej wentylacji płuc, podczas gdy spośród 42 pacjentów z grupy historycznej, w której nie prowadzono leczenia, w wieku 18 miesięcy żywy pozostał 1 pacjent. Dwóch pacjentów zmarło i nie weszło do dodatkowej fazy badania. Po 104 tygodniach leczenia wszystkie 16 pacjentów włączonych do dodatkowej fazy badania było żywe, a 10 spośród tych 16 pacjentów nie wymagało inwazyjnej wentylacji płuc. Na koniec badania (w którym długość leczenia u poszczególnych pacjentów wynosiła od 60 do 150 tygodni; średnia długość okresu obserwacji wynosiła 119 tygodni) 14 spośród 16 pacjentów było żywe, a 9 spośród 16 pacjentów nie wymagało inwazyjnej wentylacji płuc. 1 pacjent zmarł po zakończeniu badania, a kolejny – po jego wykluczeniu z badania.

Porównanie krzywych przeżycia od czasu postawienia diagnozy z odpowiednimi wartościami w grupie historycznej, w której nie prowadzono leczenia, przeprowadzono za pomocą regresyjnej analizy proporcjonalnych ryzyk Coxa. Pacjenci leczeni lekiem Miozym wykazali dłuższe przeżycie w porównaniu z przeżyciem w grupie historycznej, w której nie prowadzono leczenia (patrz tabela 1).

Tabela 1

Wyniki pod względem punktu końcowego przeżycia z wykorzystaniem modelu regresji Coxa

Wskaźniki echokardiograficzne kardiomiopatii poprawiły się w wyniku zmniejszenia masy lewej komory (MLK). Po 52 tygodniach leczenia MLK zmniejszyła się w porównaniu z poziomem wyjściowym u wszystkich 14 pacjentów, u których ten parametr był oznaczany, i znajdowała się w granicach normy u 3 z 14 pacjentów. Po pierwszym roku (od 64 do 130 tygodni) leczenia MLK dodatkowo zmniejszyła się u 8 pacjentów. Po 104 tygodniach leczenia wyniki oznaczenia MLK były znane u 8 pacjentów, u 5 z nich MLK zmniejszyła się do normy.

Podczas pomiaru według wskaźników aktywności ruchowej odpowiadających wiekowi, według Alberta Infant Motor Scale (AIMS), 7 z 18 pacjentów wykazywało pozytywny rozwój motoryki w trakcie badania i chodziło niezależnie podczas ostatniej oceny w badaniu (w momencie, gdy czas trwania leczenia u poszczególnych pacjentów wynosił od 52 do 130 tygodni; średnia długość okresu obserwacji wynosiła 94 tygodnie). Kolejnych 4 pacjentów wykazywało pozytywny rozwój motoryki w trakcie badania i siedziało niezależnie podczas ostatniej oceny w badaniu (w momencie, gdy czas trwania leczenia u poszczególnych pacjentów wynosił od 78 do 130 tygodni; średnia długość okresu obserwacji wynosiła 110 tygodni), jednak funkcja kończyn dolnych u nich nadal była niezadowalająca. Pozostali 7 pacjentów nie wykazywali klinicznie istotnego pozytywnego rozwoju motoryki lub nie byli w stanie utrzymać osiągniętego poziomu rozwoju motoryki i mieli bardzo ograniczoną motorykę podczas ostatniej oceny w badaniu (w momencie, gdy czas trwania leczenia u poszczególnych pacjentów wynosił od 52 do 142 tygodni; średnia długość okresu obserwacji wynosiła 103 tygodnie).

Po 52 tygodniach leczenia 14 z 18 pacjentów (77,8%) utrzymywało na poziomie wyjściowym lub poprawiło centyle masy ciała według wieku (powyżej 3 centyla), 14 z 15 pacjentów (93,3%) miało wyniki długości ciała powyżej 3 centyla oraz 12 z 15 pacjentów (80,0%) miało wyniki obwodu głowy powyżej 3 centyla. W drugim roku leczenia 15 z 17 pacjentów wykazywało dalszą poprawę centyli masy ciała według wieku (w momencie oceny czas trwania leczenia u poszczególnych pacjentów wynosił od 78 do 142 tygodni; średnia długość okresu obserwacji wynosiła 111 tygodni), 10 z 16 pacjentów wykazywało dalszą poprawę centyli długości ciała według wieku (w momencie oceny czas trwania leczenia u poszczególnych pacjentów wynosił od 90 do 130 tygodni; średnia długość okresu obserwacji wynosiła 113 tygodni) oraz 11 z 15 pacjentów wykazywało dalszą poprawę centyli obwodu głowy według wieku (w momencie oceny czas trwania leczenia u poszczególnych pacjentów wynosił od 90 do 130 tygodni; średnia długość okresu obserwacji wynosiła 110 tygodni). Po 104 tygodniach leczenia wszyscy 13 pacjentów, dla których uzyskano odpowiednie dane, utrzymywali na poziomie wyjściowym lub poprawili centyle masy ciała według wieku (powyżej 3 centyla), wszyscy 12 pacjentów, dla których uzyskano odpowiednie dane, mieli wyniki długości ciała powyżej 3 centyla oraz wszyscy 12 pacjentów, dla których uzyskano odpowiednie dane, mieli wyniki obwodu głowy powyżej 3 centyla.

Analiza skuteczności nie wykazała istotnych różnic między dwiema grupami dawkowania pod względem przeżycia, przeżycia bez potrzeby stosowania inwazyjnej wentylacji mechanicznej, przeżycia bez potrzeby stosowania jakiejkolwiek wentylacji wspomaganej, zmniejszenia MLK, pozytywnych osiągnięć w zakresie wzrostu oraz osiągnięcia kamieni milowych rozwoju motoryki. Biorąc pod uwagę te wyniki, zalecana dawka leku wynosi 20 mg/kg co 2 tygodnie.

Postać niemowlęca choroby Pompego; badanie kliniczne u pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 3,5 roku.

Drugie otwarte badanie kliniczne, w którym oceniano również bezpieczeństwo i skuteczność leku Miozym u 21 pacjentów z przeważnie nietypową postacią niemowlęcą choroby Pompego, prowadzono u pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 3,5 roku na rozpoczęcie leczenia. Pacjenci otrzymywali Miozym w dawce 20 mg/kg co 2 tygodnie przez 52 tygodnie, z wyjątkiem 8 pacjentów, którzy po co najmniej 26 tygodniach leczenia otrzymywali lek w dawce 40 mg/kg. Po 52 tygodniach wszyscy pacjenci kontynuowali leczenie o łącznej długości ponad 3 lata (168 tygodni ze średnią 121 tygodni).

Pierwotnym punktem końcowym tego badania podstawowego była frakcja pacjentów, którzy byli żywi. Po 52 tygodniach leczenia żyło 16 z 21 pacjentów (76,2%), leczonych lekiem Miozym. Po 104 tygodniach leczenia żyło 14 z 21 pacjentów (66,7%), a 1 pacjent żył, ale wycofał się z badania. Te poziomy utrzymywały się do końca badania (czas trwania leczenia u poszczególnych pacjentów wynosił od 1 do 168 tygodni; średnia długość okresu obserwacji wynosiła 109 tygodni). W grupie historycznej, w której nie stosowano leczenia, 5 z 47 pacjentów (10,6%), dla których dostępne były odpowiednie dane, było żywcem w wieku 30 miesięcy (2,5 roku).

Wskaźnik przeżycia u pacjentów leczonych porównywano ze wskaźnikiem przeżycia u podobnej grupy historycznej pacjentów, u których nie stosowano leczenia, przy użyciu regresyjnej analizy proporcjonalnych ryzyka Coxa (patrz tabela 2).

Tabela 2

Wyniki punktu końcowego przeżycia z wykorzystaniem modelu regresji proporcjonalnych ryzyka Coxa

Dane dodatkowe dotyczące skuteczności wykazały, że spośród 16 pacjentów, u których na początku nie stosowano inwazyjnej wentylacji płuc, u 7 pacjentów nadal nie rozpoczęto jej stosowania po 104 tygodniach leczenia. Spośród pozostałych 9 pacjentów część zmarła (5 pacjentów), a część wymagała inwazyjnej wentylacji płuc (4 pacjentów). Wszyscy 5 pacjenci, u których na początku stosowano inwazyjną wentylację płuc, wymagali wentylacji przez cały okres badania (4 pacjentów przeżyło ponad 104 tygodnie, a 1 pacjent zmarł).

Po 52 tygodniach leczenia stężenie CK zmniejszyło się w porównaniu z poziomem wyjściowym u wszystkich 12 pacjentów, u których ten parametr był oznaczany, i znajdowało się w granicach normy u 6 z 12 pacjentów. Po pierwszym roku (od 58 do 168 tygodni) leczenia stężenie CK dodatkowo zmniejszyło się u 9 z 12 pacjentów, dla których dostępne były odpowiednie dane. Po 104 tygodniach leczenia wyniki oznaczenia CK były znane u 10 pacjentów, u których u 9 stężenie CK zmniejszyło się do normy.

Po 52 tygodniach leczenia 3 spośród 8 pacjentów, dla których dostępne były odpowiednie dane, wykazały poprawę funkcji motorycznych w porównaniu z poziomem wyjściowym w ocenie według skali AIMS zarówno bez korekty wiekowej, jak i w postaci równoważników wiekowych. 6 spośród 11 pacjentów, dla których dostępne były odpowiednie dane, nadal poprawiało funkcje motoryczne po 52 tygodniach (w tym czasie czas trwania leczenia u poszczególnych pacjentów wynosił od 58 do 168 tygodni; średnia długość okresu obserwacji wynosiła 121 tygodni), z czego na czas ostatniej wizyty w ramach badania 3 pacjentów chodziło samodzielnie, a 3 pacjentów posiadało jedynie funkcjonalne umiejętności siadania. Pozostali 5 pacjentów nie wykazali istotnych zmian w rozwoju funkcji motorycznych po 52 tygodniach (w tym czasie czas trwania leczenia u poszczególnych pacjentów wynosił od 104 do 168 tygodni; średnia długość okresu obserwacji wynosiła 140 tygodni), z czego na czas ostatniej wizyty w ramach badania 4 pacjentów nie posiadało żadnych istotnych umiejętności motorycznych w żadnej z ocenianych pozycji, a 1 pacjent posiadał jedynie funkcjonalne umiejętności siadania.

Większość pacjentów z niemowlęcą formą choroby Pompe leczonych lekiem Miozym wykazuje poprawę funkcji serca, a także stabilizację lub poprawę parametrów wzrostu. Odpowiedź funkcji motorycznej i funkcji oddechowej na leczenie była jednak bardziej zmienna. Pacjenci z niemowlęcą formą choroby Pompe, którzy wykazali poprawę funkcji motorycznych, mieli wyższy stopień zachowania funkcji motorycznych i niższy poziom glikogenu w mięśniu czworoboczym na początku leczenia. Należy zaznaczyć, że u pacjentów z lepszą odpowiedzią motoryczną stabilizacja lub poprawa parametrów wzrostu (masy ciała) występuje częściej niż u pacjentów z gorszą odpowiedzią motoryczną, a większość pacjentów niezależnie od zmian funkcji motorycznej czy cech wyjściowych wykazuje regres kardiomiopatii w oparciu o oznaczenie wskaźnika Z dla CK.

Zestawienie tych danych wykazuje, że wcześniejsza diagnoza i wczesne rozpoczęcie leczenia choroby na wczesnym etapie mogą mieć kluczowe znaczenie dla osiągnięcia najlepszych wyników u tych pacjentów z niemowlęcą formą choroby.

Indukcja tolerancji immunologicznej u pacjentów z niemowlęcą formą choroby Pompe (NFCP)

Zastosowanie indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) oraz alglukozydazy alfa oceniano w jednym badaniu klinicznym i retrospektywnym analizie dokumentacji medycznej pacjentów, którzy nie otrzymywali terapii zastępczej enzymem (TZE) na początku leczenia, oraz w jednym badaniu klinicznym pacjentów, którzy otrzymywali już alglukozydazę alfa w momencie rozpoczęcia ITI.

Retrospektywna analiza dokumentacji medycznej w Centrum Duke wykazała 21 pacjentów CRIM-ujemnych (materiał immunologicznie reaktywny krzyżowo [Cross Reactive Immunologic Material-negative], CRIM; pacjenci, u których nie wykryto endogennego białka GAA metodą blotowania zachodniego) z NFCP, z których 19 pacjentów nie otrzymywało TZE w momencie rozpoczęcia ITI. Spośród 21 pacjentów 16 przeżyło do końca tego badania ze średnią długością czasu od rozpoczęcia TZE do ostatniej oceny wynoszącą 44,6 miesiąca (zakres: od 5,7 do 105,47 miesiąca); 5 pacjentów zmarło z powodu niewydolności oddechowej i postępu choroby, żaden z nich nie otrzymywał TZE przed rozpoczęciem leczenia TZE + ITI. U młodszych pacjentów, u których choroba została zdiagnozowana i leczona we wczesnym etapie oraz którzy otrzymali ITI równocześnie z rozpoczęciem TZE, zaobserwowano tendencję do lepszej przeżywalności niż u pacjentów, którzy otrzymali podobne leczenie w późniejszym wieku. Dane badania wykazały, że profilaktyczna ITI zapobiega lub zmniejsza produkcję przeciwciał przeciwko alglukozydazie alfa w czasie, co może wspierać korzyści kliniczne TZE i poprawiać przeżywalność u pacjentów CRIM-ujemnych z NFCP.

Choroba Pompe z późnym początkiem; podstawowe badanie kliniczne

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Miozym oceniano w randomizowanym, podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym badaniu, w którym wzięło udział 90 pacjentów z formą późnego początku choroby Pompe, w wieku od 10 do 70 lat na początku leczenia; wszyscy ci pacjenci wcześniej nie otrzymywali terapii zastępczej enzymem. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do otrzymywania 20 mg/kg leku Miozym (n = 60) lub placebo (n = 30) raz na 2 tygodnie przez 78 tygodni (18 miesięcy).

Punktami końcowymi głównymi oceny skuteczności były odległość, jaką pacjent był w stanie przejść w ciągu 6 minut (w metrach) (test 6-minutowego chodzenia, 6MWT) oraz FVC (przydatność życiowa płuc), określana w procentach (%) wartości przewidywanej w pozycji siedzącej. Po 78 tygodniach pacjenci leczeni lekiem Miozym wykazali poprawę odległości, jaką mogli przejść, w teście 6MWT oraz stabilizację funkcji płuc w oparciu o oznaczenie FVC w % wartości przewidywanej, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. U pacjentów leczonych lekiem Miozym zaobserwowano wzrost odległości przebytej w ciągu 6 minut (mediana wzrostu wyniosła 15,0 m), podczas gdy u pacjentów otrzymujących placebo odległość ta zmniejszyła się (mediana zmniejszenia wyniosła 7,5 m), co wskazuje na istotny statystycznie efekt leku Miozym w porównaniu z placebo (p = 0,0283). U pacjentów leczonych lekiem Miozym mediana zmiany FVC w % wartości przewidywanej wyniosła 0,0 %, podczas gdy u pacjentów otrzymujących placebo FVC w % wartości przewidywanej zmniejszyła się (mediana zmniejszenia wyniosła 3 %), co wskazuje na istotny statystycznie efekt leku Miozym w porównaniu z placebo (p = 0,0026). Wyniki te przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

Zmiana od poziomu wyjściowego: wyniki dotyczące skuteczności leku uzyskane w badaniu placebo-kontrolowanym.

Choroba Pompe z późnym początkiem; inne badania kliniczne i analizy

Przeprowadzono cztery niezależne, otwarte, bez grup porównawczych, zainicjowane przez badaczy badania dotyczące leku Miozym:

• Jedno badanie w Holandii, w którym wzięło udział 102 pacjentów z późnym początkiem choroby, średnia długość dalszego obserwowania wynosiła 5 lat (60 miesięcy).
• Jedno badanie – we Włoszech, w którym wzięło udział 74 pacjentów z późnym początkiem choroby, z długością obserwacji do 48 miesięcy.
• Jedno badanie – w Niemczech, w którym wzięło udział 38 pacjentów z późnym początkiem choroby, z długością obserwacji 36 miesięcy.
• Jedno badanie – w Holandii, w którym wzięło udział 69 pacjentów z późnym początkiem choroby, z medianą długości obserwacji_23 miesiące.

Wyniki tych czterech badań dotyczące leku Miozym (długość obserwacji) wynosiła co najmniej 5 lat w badaniu przeprowadzonym w Holandii z udziałem 102 pacjentów z późnym początkiem choroby) wskazywały na stabilizację lub poprawę funkcji motorycznych oraz stabilizację funkcji płuc.

W powyższym badaniu przeprowadzonym w Holandii, w którym wzięło udział 69 pacjentów z późnym początkiem choroby, lek Miozym wykazał poprawę siły mięśniowej. Jednak funkcja mięśni poprawiła się jedynie u pacjentów, którzy nie korzystali z wózków inwalidzkich do poruszania się, oraz u pacjentów, u których osłabienie mięśniowe było mniej nasilone.

Poprawa siły mięśniowej w okresie do 5 lat została potwierdzona w badaniu przeprowadzanym w Holandii z udziałem 102 pacjentów z późnym początkiem choroby Pompe.

W dwóch dodatkowych otwartych badaniach klinicznych dotyczących leku Miozym, w których długość obserwacji pacjentów wynosiła 24 miesiące, u 10 pacjentów z ciężkim przebiegiem choroby Pompe z późnym początkiem (umiarkowane lub ciężkie zaburzenia motoryki i konieczność stosowania sztucznej wentylacji płuc) zaobserwowano zmienną odpowiedź wskaźników funkcji motorycznej i oddechowej, głównie w postaci umiarkowanej poprawy (AGLU03105 oraz AGLU04107).

W trakcie jednego otwartego badania klinicznego oceniano bezpieczeństwo i skuteczność leku Miozym u 5 pacjentów z późnym początkiem choroby Pompe (w wieku od 5 do 15 lat na początku leczenia). Pacjenci otrzymywali lek Miozym w dawce 20 mg/kg raz na 2 tygodnie przez 26 tygodni. Wszyscy pacjenci chodzili samodzielnie i wszyscy oprócz jednego nie wymagali stosowania jakiejkolwiek formy sztucznej wentylacji płuc (1 pacjent wymagał nocnej nieinwazyjnej wentylacji płuc). Z 3 pacjentów z istotnym uszkodzeniem płuc przy skriningu/na poziomie wyjściowym (wskaźnik FEV1 płuc w procentach od przewidywanej wartości w pozycji siedzącej znajdował się w zakresie od 58% do 67%) 2 pacjentów wykazało klinicznie istotną poprawę FEV1 (+11,5% i +16,0%) w pozycji siedzącej po 26 tygodniach. Ocena funkcji motorycznej wykazała różne wyniki.

10 pacjentów w wieku 9–54 lat z późnym początkiem choroby Pompe, którzy znajdowali się w zaawansowanych stadiach choroby (10/10 byli przykuci do wózka inwalidzkiego i 9/10 wymagali sztucznej wentylacji płuc), leczono w ramach programów rozszerzonego dostępu z zastosowaniem alglukozydazy alfa w dawkach 20–40 mg/kg raz na 2 tygodnie przez różne okresy czasu (od 6 miesięcy do 2,5 roku). U pacjentów zaobserwowano poprawę funkcji płuc, która objawiała się klinicznie istotną poprawą FEV1 o 35% u 1 pacjenta oraz istotnym zmniejszeniem liczby godzin sztucznej wentylacji płuc u 2 pacjentów. U niektórych pacjentów zaobserwowano poprawę funkcji motorycznej, w tym odzyskanie utraconych umiejętności motorycznych. Jednakże tylko jeden pacjent zaczął poruszać się bez użycia wózka inwalidzkiego. W tej grupie pacjentów zaobserwowano również różnorodną odpowiedź na leczenie ze strony funkcji motorycznej.

Choroba Pompe z późnym początkiem; wyniki leczenia według oceny pacjenta

W badaniu choroby Pompe przeprowadzonym przez Międzynarodowe Stowarzyszenie Choroby Pompe (IPA)/Medycznym Centrum Uniwersytetu im. Erasmusa w Rotterdamie (Holandia), badano wyniki leczenia lekiem Miozym według oceny pacjentów, dane dotyczące których zbierane są corocznie.

• Lek Miozym istotnie zmniejszył potencjalną zależność od wózka inwalidzkiego: w dowolnym momencie dalszego obserwowania zależność od wózka inwalidzkiego u pacjentów z chorobą Pompe z późnym początkiem, którzy otrzymywali terapię, była mniej prawdopodobna niż u pacjentów w grupie kontrolnej, którzy nie otrzymywali terapii (stosunek ryzyka: 0,36; 95% CI: 0,17, 0,75 w badaniu 198 pacjentów spełniających kryteria włączenia, ze średnią długością dalszego obserwowania 5 lat). W tym badaniu nie wykazano żadnego wpływu na funkcję oddechową.
• Po 3 latach terapii lekiem Miozym u 163 dorosłych pacjentów średnia ocena według Skali Ciężkości Znużenia (FSS) istotnie poprawiła się – o 0,13 punktu rocznie (p < 0,001), co wskazuje, że leczenie pomogło zmniejszyć zmęczenie. Przed leczeniem lekiem Miozym (średnia długość obserwowania 4 lata) średnia wartość według skali FSS była stabilna i wynosiła około 5,3 punktu.
• W badaniu z udziałem 174 dorosłych pacjentów ze średnią długością obserwowania 4 lata (zakres 0,5–8 lat) Miozym zapewniał poprawę i stabilizację jakości życia związanego ze zdrowiem zarówno przed rozpoczęciem badania, jak i podczas obserwacji.
• Po spadku przed rozpoczęciem leczenia (-0,73 punktu rocznie (punkt/rok); 95% CI: -1,07, -0,39) wskaźnik zdrowia fizycznego według kwestionariusza SF36 poprawił się w pierwszych 2 latach terapii lekiem Miozym (1,49 punktu/rok; CI: 0,76, 2,21) i następnie pozostał stabilny.
• Po spadku przed rozpoczęciem leczenia (-0,49 punktu/rok; 95% CI: -0,64, -0,34) wskaźnik według Rotterdamskiej Skali Niepełnosprawności (RHS) ustabilizował się podczas terapii lekiem Miozym (-0,02 punktu/rok; 95% CI: -0,17, 0,13).

Ogólnie w 5-letnim badaniu prospektywnym przeprowadzonym w Holandii z udziałem 102 dorosłych lokalnych pacjentów z chorobą Pompe z późnym początkiem, wpływ terapii lekiem Miozym na codzienne czynności życiowe oceniano według Skali Specyficznej Aktywności w Chorobie Pompe na podstawie modelu Rascha (R-PACT). W porównaniu z poziomem wyjściowym, wskaźnik R-PACT poprawił się o 3,6 punktu procentowego (p = 0,004) po 5 latach leczenia, co wskazuje na korzyści leku Miozym dla tych pacjentów.

Rejestr pacjentów z chorobą Pompe

Personel medyczny oraz inni pracownicy opieki zdrowotnej są proszeni o rejestrację pacjentów zdiagnozowanych z chorobą Pompe na stronie internetowej www.registrynxt.com. W tym rejestrze anonimowo gromadzone są dane pacjentów. Celem „Rejestru pacjentów z chorobą Pompe” jest poprawa zrozumienia choroby Pompe, a także monitorowanie pacjentów i ich odpowiedzi na terapię zastępczą enzymem w dynamiczny sposób w celu ostatecznego poprawienia wyników klinicznych dla tych pacjentów.

Farmakokinetyka.

Postać niemowlęca choroby Pompe

W trakcie podstawowego badania z udziałem 18 pacjentów farmakokinetykę alglukozydazy alfa oceniano u 15 pacjentów z niemowlęcą formą choroby Pompe (wszyscy pacjenci byli w wieku do 6 miesięcy na początku leczenia), którzy otrzymywali alglukozydazę alfa w dawkach 20 mg/kg lub 40 mg/kg w postaci infuzji trwających odpowiednio około 4–6,5 godziny.

Rozkład i eliminacja

Po pierwszej i szóstej infuzji leku Miozym średnie maksymalne stężenia leku w osoczu krwi (Cmax) znajdowały się w zakresie od 178,2 do 263,7 µg/ml w grupach przyjmujących lek w dawkach 20 mg/kg lub 40 mg/kg odpowiednio. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu krwi od czasu (AUC∞) znajdowały się w zakresie od 977,5 do 1872,5 µg•godz/ml w grupach przyjmujących lek w dawkach 20 mg/kg lub 40 mg/kg odpowiednio. Średnia wartość klirensu z osocza krwi (CL) wynosiła 21,4 ml/godz/kg, a średnia wartość objętości rozkładu w stanie równowagi (Vss) wynosiła 66,2 ml/kg w obu grupach dawkowania z niewielką międzyosobniczą zmiennością – 15% i 11% odpowiednio. Średnia wartość okresu półtrwania z osocza krwi (t½) wynosiła 2,75 godziny w obu grupach dawkowania.

Liniowość/nieliniowość

Farmakokinetyka była proporcjonalna do dawki i nie zmieniała się w czasie.

Farmakokinetykę alglukozydazy alfa oceniano również w trakcie oddzielnego badania z udziałem 21 pacjentów z niemowlęcą formą choroby Pompe (wszyscy pacjenci byli w wieku od 6 miesięcy do 3,5 roku na początku leczenia), którzy otrzymywali alglukozydazę alfa w dawce 20 mg/kg. U 12 pacjentów, dla których dostępne były odpowiednie dane, wartości AUC∞ i Cmax były przybliżone do wartości obserwowanych w grupie pacjentów, którzy otrzymywali lek w dawce 20 mg/kg w trakcie podstawowego badania. Wskaźnik t½ wynosił około 2–3 godziny i był również podobny do odpowiedniego wskaźnika w tej grupie pacjentów.

Choroba Pompe z późnym początkiem

Farmakokinetykę alglukozydazy alfa oceniano również w trakcie jednego badania z udziałem 5 pacjentów w wieku 6–15 lat z późnym początkiem choroby Pompe, którzy otrzymywali 20 mg/kg alglukozydazy alfa raz na 2 tygodnie. Nie stwierdzono żadnych różnic w profilu farmakokinetycznym alglukozydazy alfa u tych pacjentów dziecięcych z późnym początkiem choroby Pompe w porównaniu z pacjentami z formą niemowlęcą choroby.

Farmakokinetykę alglukozydazy alfa badano w ramach analizy populacyjnej danych 32 pacjentów w wieku od 21 do 70 lat z późnym początkiem choroby Pompe, którzy brali udział w randomizowanym, podwójnym ślepego, kontrolowanym placebo badaniu i otrzymywali Miozym w dawce 20 mg/kg raz na 2 tygodnie. Wskaźniki AUC∞ i Cmax były podobne w wynikach oceny podczas wizyt w tygodniach 0, 12 i 52, co pokazuje, że farmakokinetyka alglukozydazy alfa jest niezależna od czasu (tabela 4).

Rozkład i eliminacja

Tabela 4

Farmakokinetyka alglukozydazy alfa po pojedynczym podaniu dawki oraz po 12 tygodniach i 52 tygodniach terapii.

Istnieją pewne dowody, że przeciwciała IgG przeciwko alfa-glukozydazie wpływają na jej farmakokinetykę. U 5 pacjentów z pozytywną reakcją na hamowanie wychwytu enzymu przez komórkę obserwowano wyższy średni klirens, niższe średnie wartości AUC∞ oraz niższe średnie wartości Cmax. Jednak nie stwierdzono wyraźnej zależności między hamowaniem wychwytu enzymu przez komórkę a wtórnymi punktami końcowymi skuteczności (patrz sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Dane przedkliniczne uzyskane w ramach standardowych badań farmakologicznej bezpieczeństwa, toksyczności po jednorazowym i wielokrotnym podaniu leku nie wskazują na żadne specyficzne ryzyko dla człowieka. W badaniach embrionalnych i fetowych przeprowadzonych na myszach i królikach nie zaobserwowano istotnego niekorzystnego wpływu leku na rozwój embrionu/pleta. Również w badaniu wpływu leku na płodność i wczesny rozwój embrionalny u myszy nie zaobserwowano istotnego niekorzystnego wpływu. W badaniu wpływu leku na rozwój embrionu/pleta u królików po podaniu Miozym (10–40 mg/kg/dzień) w połączeniu z difenhydraminą zaobserwowano związaną z leczeniem częstsze występowanie poronień i przedwczesnych porodów. Efekt ten był częściowo spowodowany toksycznością dla organizmu matki, ponieważ zaobserwowano istotne zmniejszenie spożycia paszy oraz spadek przyrostu masy ciała.

Podawanie 40 mg/kg leku Miozym dożylnie raz na dobę co drugi dzień dorosłym myszom wraz z jednoczesnym podawaniem difenhydraminy prowadziło do zwiększonej śmiertelności młodych karmionych piersią w okresie organogenezy. Nie zaobserwowano żadnego innego wpływu na żaden oceniany parametr, w tym obserwacje kliniczne oraz przyrost masy ciała u potomstwa pokolenia F1. Ponadto u myszy pokolenia F1 nie zaobserwowano wpływu na dojrzewanie płciowe, rozwój funkcji poznawczych ani płodność.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Długoterminowa terapia zastępcza enzymatyczna (ERT) u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Pompe (niedobór kwasowej alfa-glukozydazy).

Miozym stosuje się u dorosłych i dzieci w każdym wieku.

Przeciwwskazania. Życiowo niebezpieczna nadwrażliwość (reakcja anafilaktyczna) na substancję czynną lub którykolwiek z pozostałych składników leku wymienionych w sekcji „Skład”, niepowodzenie po ponownym podaniu leku (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Niedzielne działania”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji alglukozydazy alfa z innymi lekami. Ze względu na to, że alglukozydaza alfa jest rekombinowanym białkiem ludzkim, mało prawdopodobne jest, że wywołuje reakcje pośredniczone przez cytochrom P450 z innymi lekami.

Szczególne środki ostrożności

Reakcje nadwrażliwości/anafilaktyczne

Podczas przeprowadzania infuzji leku Miozym donoszono o poważnych i zagrożeniach dla życia reakcjach anafilaktycznych, w tym szoku anafilaktycznym, u pacjentów z formą niemowlęcą i późnym początkiem choroby (patrz dział «Działania niepożądane»). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich reakcji związanych z infuzją, podczas stosowania leku Miozym należy mieć natychmiastową dostępność odpowiednich środków medycznych, w tym sprzętu do resuscytacji krążeniowo-oddechowej. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości lub reakcji anafilaktycznych należy natychmiast przerwać infuzję leku Miozym i rozpocząć odpowiednie leczenie. Nagłą pomoc medyczną w przypadku reakcji anafilaktycznych należy udzielać zgodnie z obowiązującymi standardami medycznymi.

Reakcje związane z infuzją

Reakcje związane z infuzją wystąpiły u około połowy pacjentów leczonych w badaniach klinicznych lekiem Miozym z powodu formy niemowlęcej choroby oraz u 28 % pacjentów leczonych w badaniu klinicznym lekiem Miozym z powodu późnego początku choroby. Reakcje związane z infuzją definiuje się jako wszystkie związane z podaniem leku działania niepożądane, które wystąpiły podczas infuzji lub w ciągu kilku godzin po jej zakończeniu. Niektóre z tych reakcji miały ciężki przebieg (patrz dział «Działania niepożądane»). U pacjentów z formą niemowlęcą choroby przy stosowaniu wyższej dawki (40 mg/kg) obserwowano tendencję do większej liczby objawów związanych z działaniami niepożądanymi związanymi z infuzją. Reakcje związane z infuzją występowały niezależnie od miana przeciwciał. Pacjenci z formą niemowlęcą choroby z wysokimi mianami przeciwciał IgG mają większe ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją. Pacjenci z ostrym stanem chorobowym (np. zapalenie płuc, sepsa) w czasie przeprowadzania infuzji leku Miozym mają większe ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją. Przed przepisaniem leku Miozym należy dokładnie ocenić stan kliniczny pacjenta. Należy dokładnie monitorować pacjentów i powiadamiać właściciela pozwolenia na dopuszczenie do obrotu o wszystkich przypadkach wystąpienia takich reakcji jak reakcje związane z infuzją, reakcje opóźnione oraz możliwe reakcje immunologiczne.

Należy zachować ostrożność przy ponownym stosowaniu leku Miozym pacjentom, u których wystąpiła reakcja związana z infuzją (szczególnie w przypadku reakcji anafilaktycznych) (patrz działy «Przeciwwskazania» i «Działania niepożądane»). W przypadku łagodnych i przemijających reakcji specjalne leczenie lub przerwanie infuzji może nie być konieczne. Zmniejszenie szybkości infuzji, tymczasowa przerwa w przeprowadzaniu infuzji lub podanie leków przedlekowych, zazwyczaj doustnych leków przeciwhistaminowych i/lub przeciwgorączkowych oraz/lub kortykosteroidów, pozwala skutecznie przezwyciężyć większość reakcji. Reakcje związane z infuzją mogą wystąpić w dowolnym czasie podczas przeprowadzania infuzji leku Miozym, najczęściej w ciągu 2 godzin po infuzji, a ich prawdopodobieństwo może wzrosnąć przy wysokiej szybkości infuzji.

U pacjentów z chorobą Pompe w zaawansowanym stadium mogą występować zaburzenia funkcji serca i układu oddechowego, co z kolei może prowadzić do większego ryzyka wystąpienia ciężkich powikłań związanych z reakcjami związanymi z infuzją. Z tego powodu podczas stosowania leku Miozym należy dokładnie monitorować stan takich pacjentów.

Imunogenność

Wpływ tworzenia się przeciwciał IgG na bezpieczeństwo i skuteczność oceniano podczas badań klinicznych i po rejestracji. W trakcie badań klinicznych u większości pacjentów przeciwciała IgG przeciwko alglukozydazie alfa i serokonwersja tworzyły się zazwyczaj w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. Oczekuje się, że u większości pacjentów przyjmujących lek Miozym dojdzie do powstawania przeciwciał IgG. Ogólnie nie stwierdzono korelacji między początkiem reakcji związanych z infuzją a czasem powstawania przeciwciał IgG. Reakcje związane z infuzją mogą występować przy dowolnych mianach przeciwciał, jednak zaobserwowano tendencję do częstszego występowania reakcji związanych z infuzją przy wyższych mianach przeciwciał IgG. Kliniczny wpływ na skuteczność jest wieloczynnikowy, jednak rozwój wysokich i trwałych mian przeciwciał IgG jest czynnikiem sprzyjającym.

U pacjentów z IFCHP przy stosowaniu wyższej dawki (40 mg/kg) obserwowano tendencję do tworzenia się wyższych mian przeciwciał IgG. Ponadto wykazano, że status immunologicznego materiału reaktywnego krzyżowo (CRIM) jest związany z imunogennością i reakcją pacjentów na terapię zastępczą enzymem. Negatywny status CRIM, wskazujący na brak endogennego enzymu, jest czynnikiem ryzyka rozwoju wysokich i trwałych mian przeciwciał IgG. Ryzyko to jest większe u pacjentów z negatywnym CRIM w porównaniu do pacjentów z pozytywnym CRIM i jest czynnikiem prowadzącym do złych wyników. Jednak wysokie i stabilne miana przeciwciał IgG odnotowano również u niewielkiej liczby pacjentów z pozytywnym CRIM, zazwyczaj z bardzo niskim poziomem endogennego enzymu.

W przypadku pacjentów z chorobą Pompe z późnym początkiem (CPP), u większości z czasem obserwowano stabilizację lub obniżenie mian przeciwciał. Powstawanie wysokich i stabilnych mian przeciwciał IgG u pacjentów z CPP występuje rzadko. W związku z tym wpływ przeciwciał IgG jest mniejszy u pacjentów z CPP.

Miana przeciwciał IgG należy monitorować zgodnie z klinicznym fenotypem. Zaleca się pobieranie próbek surowicy przed rozpoczęciem pierwszej infuzji. Pacjentom z CPP zaleca się regularne monitorowanie w pierwszym roku leczenia (np. co 3 miesiące), a następnie w zależności od wyników klinicznych i poziomu mian przeciwciał. U pacjentów z CPP rozwój przeciwciał należy ocenić w ciągu 6 miesięcy, a dalsze monitorowanie należy prowadzić w zależności od wskaźników klinicznych w celu kontroli bezpieczeństwa i skuteczności.

U pacjentów, u których wystąpiła reakcja nadwrażliwości, można również wykonać analizę obecności przeciwciał IgE przeciwko alglukozydazie alfa oraz innych mediatorów anafilaksji. Pacjenci, u których wytworzyły się przeciwciała IgE przeciwko lekowi Miozym, należą do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia reakcji związanych z infuzją przy kolejnych infuzjach leku Miozym (patrz dział «Działania niepożądane»). Z tego powodu podczas stosowania leku Miozym należy dokładnie monitorować stan takich pacjentów. Niektórzy pacjenci IgE-pozysywni skutecznie tolerowali kolejne infuzje leku Miozym, jeśli były one przeprowadzane wolniejszą szybkością i przy niższych dawkach początkowych, i kontynuowali leczenie lekiem Miozym pod ścisłym nadzorem klinicznym.

Reakcje immunomedowane

Podczas stosowania alglukozydazy alfa donoszono o ciężkich reakcjach skórnych, w tym wrzodach i martwiczych zmianach skóry, prawdopodobnie immunomedowanych (patrz dział «Działania niepożądane»). U kilku pacjentów z chorobą Pompe, którzy otrzymywali alglukozydazę alfa i mieli wysokie miana przeciwciał IgG (≥ 102400), obserwowano zespół nerczycowy (patrz dział «Działania niepożądane»). Biopsja nerek u tych pacjentów potwierdziła odkładanie się kompleksów immunologicznych. Po przerwaniu leczenia stan pacjentów się poprawił. Z tego powodu u pacjentów z wysokimi mianami przeciwciał IgG zaleca się okresowe badania moczu.

Podczas stosowania alglukozydazy alfa należy stale obserwować pacjentów pod kątem objawów i objawów systemowych reakcji immunomedowanych ze strony skóry i innych narządów. W przypadku wystąpienia reakcji immunomedowanych należy rozważyć możliwość odstawienia alglukozydazy alfa i rozpocząć odpowiednie leczenie. Po reakcji immunomedowanej należy ocenić ryzyko i korzyści związane z dalszym stosowaniem alglukozydazy alfa. Niektórzy pacjenci skutecznie kontynuowali leczenie i otrzymywali alglukozydazę alfa pod ścisłym nadzorem klinicznym.

Imunomodulacja

Dane dotyczące imunogenności uzyskane w badaniach klinicznych i publikacjach dotyczące pacjentów CRIM-negatywnych z IFCHP pozwalają przypuszczać, że zastosowanie schematu indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) u pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali alglukozydazy alfa (profilaktyczna ITI), może być skuteczne w zapobieganiu rozwojowi wysokich trwałych mian przeciwciał (HSAT) przeciwko alglukozydazie alfa lub ich zmniejszeniu. Dane uzyskane od niewielkiej liczby pacjentów z HSAT, z lub bez aktywności hamującej, wykazały ograniczony efekt leczenia ITI. Lepsze odpowiedzi na leczenie obserwowano u młodszych pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą, którzy otrzymywali profilaktyczną ITI przed rozwojem HSAT. Wskazuje to, że wcześniejsze rozpoczęcie ITI może sprzyjać poprawie wyników klinicznych. Schematy ITI mogą wymagać dostosowania do indywidualnych potrzeb każdego pacjenta (patrz dział «Farmakodynamika»).

Ze względu na postępujący wpływ choroby na mięśnie oddechowe u pacjentów z chorobą Pompe występuje zwiększony ryzyko infekcji dróg oddechowych. U niektórych z tych pacjentów obserwowano śmiertelne lub zagrożone dla życia infekcje dróg oddechowych. W związku z tym leczenie pacjentów z chorobą Pompe lekami immunosupresyjnymi może dodatkowo zwiększyć ryzyko rozwoju ciężkich infekcji dróg oddechowych, dlatego w takich przypadkach zaleca się ścisły nadzór nad pacjentami.

Śledzenie

W celu poprawy śledzenia leków biologicznych nazwę i numer stosowanego leku należy dokładnie dokumentować.

Informacja o substancjach pomocniczych.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania alglukozydazy alfa u ciężarnych kobiet są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną (patrz dział «Właściwości farmakologiczne»). Miozym nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy stan kliniczny kobiety wymaga leczenia alglukozydazą alfa.

Karmienie piersią

Ograniczone dane wskazują, że alglukozydaza alfa przenika do mleka matki w bardzo niskich stężeniach. U noworodków karmionych piersią klinicznego działania się nie oczekuje ze względu na niską ekspozycję w mleko matki i niską biodostępność. W związku z tym podczas leczenia Miozymem można rozważyć możliwość karmienia piersią. Jako środek zapobiegawczy można rozważyć przerwanie karmienia piersią przez pierwsze 24 godziny po przeprowadzeniu infuzji.

Plodność

Klinicznych danych dotyczących wpływu alglukozydazy alfa na płodność jest zbyt mało, aby ocenić jej wpływ. Dane przedkliniczne nie wykazały żadnych istotnych działań niepożądanych (patrz dział «Właściwości farmakologiczne. Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa»).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań dotyczących zdolności prowadzenia samochodu i korzystania z techniki. Uważa się, że zawroty głowy, senność, drżenie i hipotensja to reakcje związane z infuzją, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami w dniu przeprowadzenia infuzji.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lekiem Miozym należy prowadzić pod kontrolą wykwalifikowanego lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorobą Pompe lub innych wrodzonych chorób metabolicznych lub chorób nerwowo-mięśniowych.

Dawki

Zalecany schemat stosowania alglukozydazy alfa to 20 mg/kg masy ciała raz na 2 tygodnie.

Należy stale oceniać odpowiedź pacjentów na leczenie, biorąc pod uwagę kompleksową ocenę wszystkich objawów klinicznych choroby.

Dawki dla dzieci i dorosłych pacjentów

Nie ma specjalnych zaleceń dotyczących stosowania leku Miozym u dzieci, młodzieży, dorosłych oraz u pacjentów w podeszłym wieku.

Dawki dla pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Miozym u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby nie były oceniane, dlatego nie ma specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania u tych pacjentów.

Instrukcje dotyczące stosowania

Miozym należy stosować w postaci dożylnego wlewu.

Wlewy należy przeprowadzać z postępującym zwiększaniem szybkości podania leku. Zaleca się rozpoczęcie wlewania z początkową szybkością podania wynoszącą 1 mg/kg/godz. W przypadku braku objawów reakcji ubocznych związanych z wlewem leku, stopniowo zwiększać szybkość o 2 mg/kg/godz. co 30 minut, aż do osiągnięcia maksymalnej szybkości − 7 mg/kg/godz. Reakcje związane z wlewem opisano w sekcji „Reakcje niepożądane”.

Miozym należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań, a następnie rozcieńczyć w 9 mg/ml (0,9 %) roztworze chlorku sodu i po tym zastosować do wlewów dożylnych. Rozpuszczanie i rozcieńczanie należy przeprowadzać zgodnie z zasadami praktyki klinicznej, szczególnie z uwzględnieniem zachowania warunków bezpiecznych.

Ze względu na białkową naturę leku Miozym w rozpuszczonym preparacie oraz w workach do wlewów mogą tworzyć się cząstki białkowe. Dlatego przy stosowaniu leku należy używać wbudowanego filtra 0,2-mikronowego o niskim wiązaniu białka. Wykazano, że użycie wbudowanego filtra 0,2-mikronowego eliminuje widoczne cząstki i nie prowadzi do istotnej utraty białek ani ich aktywności.

Należy określić niezbędną liczbę fiol, biorąc pod uwagę indywidualny schemat dawkowania pacjenta (mg/kg), i wyjąć je z lodówki, aby mogły ogrzać się do temperatury pokojowej (w ciągu około 30 minut). Każda fiolka leku przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku.

Przygotowanie roztworu do wlewu z zachowaniem zasad aseptyki

Rozpuszczanie

Rozpuścić proszek z każdej fiolki leku Miozym o zawartości 50 mg w 10,3 ml wody do wstrzykiwań. Wodę do wstrzykiwań dodawać powoli, kropla po kropli, tak aby spływała po ścianie fiolki, a nie bezpośrednio na liofilizat. Ostrożnie potrząsać fiolką z boku na bok i obracać ją w dłoniach (w położeniu pionowym). Nie odwracać fiolki do góry dnem, nie wstrząsać ani nie mieszać zawartości fiolki. Otrzymany roztwór o objętości 10,5 ml zawiera lek w stężeniu 5 mg/ml i stanowi przezroczysty roztwór od bezbarwnego do jasnożółtego, który może zawierać cząstki w postaci cienkich białych nitek lub przezroczystych włókien. Należy natychmiast sprawdzić zawartość fiolki pod kątem obecności twardych cząstek i zmiany koloru. Jeśli podczas kontroli stwierdzono obce cząstki inne niż opisane powyżej lub jeśli roztwór zmienił kolor, nie należy go stosować. pH otrzymanego roztworu − około 6,2.

Po rozpuszczeniu zaleca się szybkie rozcieńczenie zawartości fiolki (patrz poniżej).

Rozcieńczanie

Po wykonaniu powyższej procedury rozpuszczania otrzymany roztwór zawiera 5 mg alglukozydazy alfa w 1 ml. Otrzymana objętość umożliwia dokładne odmierzenie 10,0 ml (co odpowiada 50 mg) z każdej fiolki.

Następnie roztwór należy rozcieńczyć w następujący sposób.

Powoli odciągnąć otrzymany roztwór z każdej fiolki w celu uzyskania wymaganej dawki dla pacjenta. Zalecana końcowa koncentracja alglukozydazy w workach do wlewów waha się od 0,5 do 4 mg/ml. Usunąć powietrze z worka do wlewu. Następnie usunąć z worka odpowiednią objętość roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9 %), która zostanie zastąpiona rozpuszczonym lekiem Miozym. Powoli wprowadzić rozpuszczony Miozym bezpośrednio do roztworu 9 mg/ml (0,9 %) chlorku sodu. Ostrożnie przekręcać lub uciskać worek do wlewu, aby wymieszać rozcieńczony roztwór. Nie wstrząsać ani zbyt intensywnie mieszać worka do wlewu.

Gotowy roztwór do wlewu należy zastosować jak najszybciej po przygotowaniu.

Wszystkie niewykorzystane resztki leku lub odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Terapia wlewowa w warunkach domowych

Wlew leku Miozym w warunkach domowych może być rozważany u pacjentów, którzy dobrze tolerują wlewy i nie mają w wywiadzie umiarkowanych ani ciężkich reakcji niepożądanych przez kilka miesięcy. Decyzję o przełożeniu pacjenta na domowy tryb podania wlewu należy podjąć po ocenie i na rekomendację lekarza opiekującego.

Należy zapewnić odpowiednią infrastrukturę do przeprowadzania wlewów w domu, zapewnić środki i procedury, a także szkolenie personelu medycznego. Wlew domowy powinien być nadzorowany przez personel medyczny, który musi być obecny przez cały czas trwania wlewu i przez określony czas po jego zakończeniu.

Dawka i szybkość wlewu powinny pozostać stałe i nie mogą być zmieniane bez nadzoru personelu medycznego.

Jeśli podczas wlewu domowego u pacjenta wystąpią reakcje niepożądane, wlew należy natychmiast przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Kolejne wlewy mogą być konieczne do przeprowadzenia w szpitalu lub w odpowiednich warunkach ambulatoryjnych, aż do ustąpienia takiej reakcji niepożądanej.

Dzieci.

Lek może być stosowany w praktyce pediatrycznej.

Przedawkowanie.

W badaniach klinicznych stosowano dawki do 40 mg/kg masy ciała. Reakcje związane z wlewem są bardziej prawdopodobne przy przekroczeniu zalecanej dawki lub szybkości wlewu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Objawy

Zgłaszane reakcje związane z wlewem obejmowały:

• sinicę, tachykardię, przyspieszone bicie serca;
• hipoksję, duszność, kaszel;
• zawroty głowy, ból głowy, dysgezję;
• nadciśnienie tętnicze, napływy;
• obrzęk języka, wymioty, biegunkę, nudności;
• ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie ściskania w gardle, gorączkę, dreszcze, uczucie przeziębienia, zaczerwienienie w miejscu wlewu;
• mialgia;
• zaczerwienienie.

Leczenie

W przypadku przedawkowania należy zmniejszyć szybkość wlewu lub tymczasowo przerwać wlew. Nieznany jest specyficzny antydotum dla alglukozydazy alfa. Należy monitorować stan pacjentów pod kątem wystąpienia objawów i objawów reakcji niepożądanych i w razie potrzeby natychmiast rozpocząć leczenie objawowe.

Reakcje niepożądane.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Postać niemowlęca choroby Pompe

W trakcie badań klinicznych 39 pacjentów z postacią niemowlęcą choroby Pompe leczono lekiem Miozym przez ponad trzy lata (168 tygodni, mediana 121 tygodni; patrz sekcja „Farmakodynamika”). Reakcje niepożądane zgłaszane u co najmniej 2 pacjentów przedstawiono w tabeli 5 według kategorii „Układ-Organ-Klasa”. Reakcje niepożądane były w większości przypadków łagodne lub umiarkowanej ciężkości i prawie wszystkie występowały podczas infuzji lub w ciągu 2 godzin po jej zakończeniu (reakcje związane z infuzją). Zgłoszono następujące poważne reakcje związane z infuzją: pokrzywka, świsty, tachykardia, obniżenie nasycenia krwi tlenem, skurcz oskrzeli, tachypneę, obrzęk okołoodbytowy oraz nadciśnienie tętnicze.

Choroba Pompe z późnym początkiem

W trakcie badania z randomizacją z udziałem placebo trwającego 78 tygodni, 90 pacjentów z chorobą Pompe z późnym początkiem (w wieku od 10 do 70 lat) leczono lekiem Miozym lub placebo w stosunku 2:1 (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Ogólna liczba pacjentów, u których wystąpiły reakcje niepożądane oraz poważne reakcje niepożądane, była porównywalna w obu grupach. Najczęściej obserwowane były reakcje niepożądane związane z infuzją leku. W grupie leczonej Miozymem odnotowano nieco większą liczbę pacjentów z reakcjami związanymi z infuzją w porównaniu do grupy z udziałem placebo (28% vs. 23%). Większość tych reakcji była niepoważna, łagodna lub umiarkowanej ciężkości i ustępowała spontanicznie. Reakcje niepożądane zgłaszane u co najmniej dwóch pacjentów przedstawiono w tabeli 5. Poważne reakcje niepożądane zgłoszone u 4 pacjentów leczonych Miozymem to: obrzęk naczynioruchowy, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, uczucie ucisku w gardle, ból w klatce piersiowej niekardiogenny oraz tachykardia nadkomorowa. Reakcje u 2 z tych pacjentów były reakcjami nadwrażliwości IgE-zależnymi.

Tabelaryczna lista reakcji niepożądanych

Reakcje niepożądane (zgłoszone u co najmniej 2 pacjentów), oraz reakcje niepożądane wykryte w okresie pogromadzania danych, w ramach programów dostępu rozszerzonego oraz w niekontrolowanych badaniach klinicznych, przedstawiono według grup „Układ-Organ-Klasa” z wykorzystaniem następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), niezwykle rzadko (<1/10000) lub o nieznanej częstości (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). Ze względu na niewielkie rozmiary populacji badawczej, reakcja niepożądana zaobserwowana u 2 pacjentów sklasyfikowana została jako „częsta”. W ramach każdej grupy reakcji niepożądanych według częstości uporządkowano je według malejącej ciężkości (patrz tabela 5).

Tabela 5

1 Reakcje zgłaszane u 39 pacjentów z postacią niemowlęcą choroby w trakcie dwóch badań klinicznych.

2 Reakcje zgłaszane u 60 pacjentów z późnym początkiem choroby w jednym randomizowanym, podwójnie ślepej próbie kontrolowanej placebo.

3 Reakcje, o których zgłaszano częściej w grupie otrzymującej placebo niż w grupie leczonej lekiem Miozym, u pacjentów z późnym początkiem choroby.

4 Dodatkowe działania niepożądane wykryte w okresie pozarejestracyjnym, w ramach programów rozszerzonego dostępu oraz w niekontrolowanych badaniach klinicznych.

Opis wybranych działań niepożądanych

U niewielkiej liczby pacjentów (< 1%) w trakcie badań klinicznych oraz w warunkach komercyjnego stosowania leku wystąpił wstrząs anafilaktyczny i/lub zatrzymanie krążenia podczas infuzji leku Miozym, wymagające podjęcia działań ratujących życie. Reakcje te zazwyczaj pojawiały się bezpośrednio po rozpoczęciu infuzji. U pacjentów obserwowano różne objawy i oznaki, głównie oddechowe, sercowo-naczyniowe, obrzęki i/lub skórne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

U niektórych pacjentów leczonych alglukozydazą alfa obserwowano powtarzające się reakcje, objawiające się objawami grypowymi lub zespołem takich zjawisk jak podwyższenie temperatury ciała, dreszcze, mięśniowe bóle, bóle stawów, ból lub zwiększone zmęczenie, pojawiające się po infuzji leku i utrzymujące się zwykle przez kilka dni. Większości z tych pacjentów leczenie alglukozydazą alfa udało się ponownie rozpocząć, stosując mniejsze dawki leku i/lub leki przeciwwskazowe i/lub kortykosteroidy, kontynuując terapię pod ścisłą kontrolą kliniczną.

U pacjentów z reakcjami związanymi z infuzją, o różnym nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, oceniano obecność specyficznych przeciwciał IgE przeciwko alglukozydazie alfa; niektóre wyniki były pozytywne, w tym u części pacjentów, u których wystąpiła reakcja anafilaktyczna.

W trakcie stosowania alglukozydazy alfa zgłaszano o wystąpieniu zespołu nerczycowego oraz ciężkich reakcji skórnych, w tym wrzodziejących i martwiczych zmian skórnych, prawdopodobnie o podłożu immunologicznym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego do Farmakonadzoru pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Po rozcieńczeniu zawartości fiolki

Zaleca się stosowanie leku natychmiast po rozcieńczeniu. Jednakże udowodniono chemiczną i fizyczną stabilność podczas użytkowania przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C, w miejscu chronionym przed światłem.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Przechowywać w lodówce (w temperaturze 2–8 °C).

Niezgodność. Ponieważ nie przeprowadzono badań dotyczących niezgodności, leku Miozym nie należy mieszać z żadnymi innymi lekami.

Opakowanie. 50 mg proszku w fiolce szklanej, zamkniętej korkiem gumowym i aluminiową pokrywką z plastikowym kloszem (flip-off). Po 1 fiolce w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Genzyme Ireland Limited, Irlandia / Genzyme Ireland Limited, Ireland.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irlandia / IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland.

Wniosek składający.

Sanofi B.V., Holandia / Sanofi B.V., The Netherlands.