Милукант

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МИЛУКАНТ (MILUKANTE)

Состав:

действующее вещество: монтелукаст натрия (montelukast sodium);

1 таблетка содержит монтелукаста натрия 10,4 мг, что соответствует монтелукасту 10 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, динатрия эдетат, магния стеарат; оболочка: Opadry® Yellow 20A82938 (гипромеллоза 6 ср, гидроксипропилцеллюлоза, диоксид титана (E 171), оксид железа желтый (E 172), оксид железа красный (E 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: бежевые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Противоастматические средства. Селективные перорально активные блокаторы лейкотриеновых рецепторов. Код АТХ R03D C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цистеиниллейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) — мощные эйкозаноиды воспаления, которые высвобождаются из различных клеток, включая тучные клетки и эозинофилы. Эти важные проастматические медиаторы связываются с цистеиниллейкотриеновыми рецепторами (CysLT), присутствующими в дыхательных путях человека, и отвечают за бронхоспазм, выделение мокроты, проницаемость сосудов и увеличение количества эозинофилов. CysLT коррелируют с патофизиологией астмы и аллергических ринитов. При аллергических ринитах цистеиниллейкотриены высвобождаются из слизистой оболочки носа после воздействия аллергена на ранней и поздней фазах реакции и ассоциируются с симптомами аллергического ринита. При интраназальном введении CysLT было показано увеличение сопротивления назальных дыхательных путей и симптомов назальной обструкции.

Монтелукаст — это внутренне активное соединение, которое с высокой аффинностью и селективностью связывается с рецепторами CysLT1. Монтелукаст вызывает значительную блокаду цистеиниллейкотриеновых рецепторов дыхательных путей, что подтверждается его способностью ингибировать бронхоконстрикцию у пациентов с бронхиальной астмой, вызванную ингаляцией LTD4.

Монтелукаст ингибирует бронхоконстрикцию, вызванную ингаляцией LTD4, даже в дозе до 5 мг. Бронходилатация наблюдается в течение 2 часов после внутреннего приема. Эффект бронходилатации, вызванный β-агонистом, суммируется с эффектом, вызванным монтелукастом. Лечение монтелукастом ингибировало раннюю и позднюю фазы бронхоконстрикции, вызванной воздействием антигенов. Монтелукаст снижает количество эозинофилов в периферической крови. Лечение монтелукастом значительно уменьшает количество эозинофилов в дыхательных путях (по данным анализа мокроты) и в периферической крови при улучшении клинического контроля астмы.

В ходе исследований у взрослых монтелукаст в дозе 10 мг продемонстрировал значительное улучшение утреннего показателя ОФВ1, утренней пиковой скорости выдоха, достоверное снижение общего применения β-агонистов. Улучшение показателей дневных и ночных симптомов астмы, сообщаемых пациентами, было статистически значимым.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Монтелукаст быстро абсорбируется после внутреннего приема. При приеме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 10 мг натощак у взрослых в условиях быстрого метаболизма среднее значение пиковой концентрации в плазме крови (Сmax) достигается через 3 часа (Tmax) после применения. Средняя биодоступность составляет 64 % при приеме стандартной пищи. Средняя биодоступность и Сmax не зависят от приема стандартной пищи. Эффективность и безопасность данной лекарственной формы были подтверждены клиническими исследованиями, в которых таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг применялись независимо от приема пищи.

Распределение.

Более 99 % монтелукаста связывается с белками плазмы. Равновесный объем распределения монтелукаста в среднем составляет 8–11 л. Исследования с радиоактивно меченным монтелукастом показали минимальное проникновение через гематоэнцефалический барьер. Кроме того, концентрации радиомаркированного монтелукаста через 24 часа после введения были минимальными во всех других тканях.

Биотрансформация.

Монтелукаст метаболизируется почти полностью. В исследованиях терапевтических доз концентрации метаболитов монтелукаста в стационарном состоянии в плазме крови взрослых и детей определить не удалось.

В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека установлено, что в метаболизме монтелукаста участвуют цитохромы P450 3A4, 2A6 и 2C9. На основании дальнейших in vitro результатов на микросомах печени человека показано, что терапевтические концентрации монтелукаста в плазме крови не ингибируют цитохромы P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 и 2D6. Вклад метаболитов в терапевтический эффект монтелукаста минимальный.

Выведение.

Плазменный клиренс монтелукаста в среднем составляет 45 мл/мин у здоровых взрослых лиц.

После перорального приема 86 % радиомаркированного монтелукаста выводится с калом в течение 5 дней, менее 0,2 % — с мочой. С учетом значений биодоступности и особенностей элиминации можно сделать вывод, что монтелукаст и его метаболиты почти полностью выводятся с желчью.

Фармакокинетика у различных групп пациентов.

Для пациентов пожилого возраста, а также пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Поскольку монтелукаст и его метаболиты почти полностью элиминируются с желчью, регулирование дозы не требуется для пациентов с нарушениями функции почек. Данных относительно фармакокинетики монтелукаста у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью нет.

При приеме высоких доз монтелукаста (в 20–60 раз превышающих терапевтическую) наблюдалось снижение концентрации теофиллина в плазме крови. При приеме терапевтических доз этот эффект не наблюдался.

Клинические характеристики.

Показания.

• В качестве дополнительной терапии бронхиальной астмы у пациентов с персистирующей астмой от легкой до средней степени тяжести, недостаточно контролируемой ингаляционными кортикостероидами, а также при недостаточном клиническом контроле астмы с помощью β-адреномиметиков короткого действия, применяемых по необходимости. У пациентов с астмой, принимающих Милука́нт, этот препарат также облегчает симптомы сезонного аллергического ринита.
• Профилактика астмы, доминирующим компонентом которой является бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой.
• Облегчение симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу лекарственного средства или любой из вспомогательных субстанций. Детский возраст до 15 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Монтелукаст можно применять одновременно с другими препаратами для профилактики и хронического лечения астмы. В исследованиях лекарственного взаимодействия рекомендованная клиническая доза монтелукаста не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: теофиллин, преднизолон, пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол/норэтистерон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин.

Площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) для монтелукаста снижалась примерно на 40 % у лиц, одновременно принимавших фенобарбитал. Монтелукаст метаболизируется изоферментами CYP 3A4, 2C8 и 2C9, поэтому следует соблюдать осторожность, особенно у детей, при одновременном назначении индукторов CYP 3A4, 2C8 и 2C9, таких как фенитоин, фенобарбитал и рифампицин.

Исследования in vitro показали, что монтелукаст является сильным ингибитором CYP 2C8. Однако данные клинических исследований лекарственного взаимодействия монтелукаста и росиглитазона (маркерный субстрат, представляющий препараты, метаболизирующиеся преимущественно через CYP 2C8) показали, что монтелукаст не ингибирует CYP 2C8 in vivo. Поэтому не ожидается, что монтелукаст значительно изменит метаболизм препаратов, метаболизирующихся этим ферментом (например, паклитаксел, росиглитазон и репаглинид).

Исследования in vitro показали, что монтелукаст является субстратом CYP 2C8, а в меньшей степени — 2C9 и 3A4. В клиническом исследовании взаимодействия препаратов с участием монтелукаста и гемфиброзила (ингибитора CYP 2C8 и 2C9) гемфиброзил увеличил системное воздействие монтелукаста в 4,4 раза. Как правило, коррекция дозы монтелукаста при одновременном применении с гемфиброзилом или другими мощными ингибиторами CYP 2C8 не требуется, однако в этом случае врачу следует учитывать возможность усиления побочных реакций.

По результатам исследований in vitro клинически значимые лекарственные взаимодействия с менее мощными ингибиторами CYP 2C8 (например, триметопримом) не прогнозируются. Одновременное применение монтелукаста с итраконазолом, мощным ингибитором CYP 3A4, не привело к значительному увеличению системного воздействия монтелукаста.

Особенности применения.

Пациентам необходимо посоветовать никогда не использовать Милукуант для лечения острых приступов астмы и всегда иметь под рукой свои обычные препараты первой помощи для таких случаев. При возникновении острого приступа следует применять ингаляционные β-агонисты короткого действия. Пациенты должны как можно скорее проконсультироваться со своим врачом, если им требуется больше ингаляций β-агонистов короткого действия, чем обычно.

Не следует резко заменять терапию ингаляционными или пероральными кортикостероидами на монтелукаст. Отсутствуют данные, свидетельствующие о возможности уменьшения дозы пероральных кортикостероидов при одновременном применении монтелукаста.

Сообщалось о развитии психоневрологических реакций у взрослых, подростков и детей, принимавших монтелукаст (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты и врачи должны быть внимательны к возникновению психоневрологических реакций. Пациентам и/или лицам, осуществляющим уход, следует дать указания немедленно сообщать врачу при появлении таких реакций. Врачи должны оценить соотношение риска и пользы продолжения применения препарата Милукуант, если такие реакции возникают.

В редких случаях у пациентов, получающих противовоспалительные препараты при астме, включая монтелукаст, может развиваться системная эозинофилия, иногда сопровождающаяся клиническими признаками васкулита, соответствующими синдрому Чарга–Страуса — состоянию, которое часто требует системной терапии кортикостероидами. Эти случаи обычно, но не всегда, связаны со снижением дозы или отменой пероральных кортикостероидов. Нельзя исключить или установить вероятность того, что антагонисты лейкотриеновых рецепторов могут быть связаны с развитием синдрома Чарга–Страуса. Поэтому врачи должны быть насторожены в отношении возможного развития эозинофилии, васкулярных высыпаний, ухудшения легочных симптомов, сердечных осложнений и/или нейропатии у пациентов. Пациентам, у которых развиваются такие симптомы, необходимо повторное обследование, а схема лечения должна быть пересмотрена.

Лечение монтелукастом не отменяет необходимости избегать применения аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств у пациентов с аспирин-чувствительной астмой.

Милукуант, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг содержат лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными нарушениями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку и, следовательно, практически не содержит натрия.

У пациентов всех возрастных групп, принимавших монтелукаст, отмечались нейропсихиатрические явления, такие как изменения поведения, депрессия и склонность к суициду (см. раздел «Побочные реакции»). Симптомы могут быть серьезными и сохраняться, если лечение не прекратить. Поэтому при возникновении нервно-психических симптомов прием монтелукаста следует прекратить.

Пациентам и/или лицам, осуществляющим за ними уход, необходимо быть внимательными к возможным нейропсихиатрическим явлениям и сообщать врачу, если такие изменения в поведении возникают.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

В исследованиях на животных не было выявлено вредного влияния монтелукаста на беременность или эмбриональное/фетальное развитие.

Ограниченные данные из существующих баз данных по беременным женщинам не указывают на причинно-следственную связь между монтелукастом и врожденными пороками развития (такими как дефекты конечностей), о которых редко сообщалось в постмаркетинговых мировых наблюдениях. Большинство из этих женщин также принимали другие препараты от астмы. Причинная связь между этими случаями и приемом монтелукаста не доказана.

Доступные данные из опубликованных и ретроспективных когортных исследований применения монтелукаста беременными женщинами, оценивающие значимые врожденные пороки у детей, не выявили риска, связанного с применением препарата. Существующие исследования имеют методологические ограничения, включая небольшой размер выборки, в некоторых случаях ретроспективный сбор данных и несопоставимые группы сравнения.

При назначении Милукуанта беременным женщинам необходимо учитывать соотношение пользы и риска.

Лактация (грудное вскармливание).

Исследования на крысах показали, что монтелукаст проникает в грудное молоко.

Отсутствуют данные о проникновении Милукуанта в грудное молоко женщин, кормящих грудью, поэтому при назначении препарата Милукуант в период лактации необходимо учитывать соотношение пользы и риска.

Фертильность.

В исследованиях на животных монтелукаст не оказывал влияния на фертильность или репродуктивную функцию при системном воздействии, превышающем клиническое системное воздействие более чем в 24 раза.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Как правило, Милукуант не влияет на способность управлять автотранспортом или другими механизмами, однако в очень редких случаях у пациентов, принимавших препарат, отмечались сонливость или головокружение. Поэтому во время приема препарата следует воздерживаться от вождения автомобиля или управления другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Доза для пациентов (в возрасте от 15 лет) с астмой или с астмой и сопутствующим сезонным аллергическим ринитом составляет 10 мг (1 таблетка) в сутки, вечером. Для облегчения симптомов аллергического ринита время приёма следует подбирать индивидуально.

Коррекция дозы для пациентов с лёгкой или умеренной печеночной недостаточностью не требуется. Данные о коррекции дозы у пациентов с тяжёлой степенью печеночной недостаточности отсутствуют. Коррекция дозы для пожилых пациентов не требуется.

Общие рекомендации

Терапевтический эффект Милуканта по показателям контроля астмы наблюдается в течение 1 суток. Препарат можно применять независимо от приёма пищи. Пациентам необходимо рекомендовать продолжать приём препарата, даже если астма находится под контролем, а также в периоды обострения астмы.

Милукант не следует применять одновременно с другими препаратами, содержащими одноимённое действующее вещество — монтелукаст.

Коррекция дозы для пожилых пациентов не требуется. Коррекция дозы не требуется также для пациентов с нарушением функции почек, при лёгких и умеренных поражениях печени. Отсутствуют данные по пациентам с тяжёлыми поражениями печени. Дозирование для пациентов мужского и женского пола является идентичным.

Лечение препаратом Милукант по сравнению с другими методами лечения астмы

Милукант можно добавлять к уже проводимой терапии пациента.

Ингаляционные кортикостероиды

Лечение Милукантом может применяться в качестве дополнительной терапии у пациентов, у которых ингаляционные кортикостероиды в сочетании с необходимыми короткодействующими β-агонистами не обеспечивают достаточного клинического контроля астмы.

Не следует резко заменять ингаляционные кортикостероиды препаратом Милукант.

Дети

Милукант, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг, применять детям в возрасте от 15 лет. Детям в возрасте до 15 лет следует применять жевательные таблетки по 4 мг и 5 мг в зависимости от возраста ребёнка.

Передозировка

Специфической информации о лечении передозировки монтелукаста нет. В исследованиях при хронической астме монтелукаст назначали в дозах до 200 мг/сут в течение 22 недель взрослым пациентам, а в краткосрочных исследованиях — до 900 мг/сут в течение примерно 1 недели; клинически значимых побочных реакций не наблюдалось.

При постмаркетинговом применении и в ходе клинических исследований поступали сообщения о случаях острой передозировки, включая сообщения о приёме препарата взрослыми и детьми в дозе, превышающей 1000 мг (примерно 61 мг/кг у детей в возрасте 42 месяца). В большинстве сообщений о случаях передозировки нежелательных явлений не отмечалось. Наиболее частые проявления побочных эффектов соответствовали профилю безопасности препарата и включали: боли в животе, сонливость, жажду, головную боль, рвоту и психомоторную гиперактивность. Лечение симптоматическое. Неизвестно, выводится ли монтелукаст при перитонеальном диализе или гемодиализе.

Побочные реакции.

В целом Милуант хорошо переносится. При клинических исследованиях длительное лечение в различных возрастных группах демонстрирует неизменность профиля безопасности.

Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: склонность к усилению кровоточивости, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, эозинофильная инфильтрация печени.

Со стороны психики: нарушения внимания, ухудшение памяти, нарушения сна, включая ночные кошмары, бессонницу, сомнамбулизм, раздражительность, гнев, нетерпение, тревожность, возбуждение, включая агрессивное поведение или враждебность, депрессии, тремор, очень редко — галлюцинации, дезориентация, суицидальные мысли и поведение (попытка суицида), дисфемия, обсессивно-компульсивное расстройство.

Со стороны нервной системы: головокружение и вялость, сонливость, парестезия/гипестезия, приступы, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: носовые кровотечения, синдром Чарга–Страуса (см. раздел «Особенности применения»), легочная эозинофилия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, сухость во рту, диспепсия, тошнота, рвота, боли в животе.

Со стороны печеночной и желчевыводящей систем: повышенный уровень трансаминаз сыворотки крови (АЛТ, АСТ), гепатиты, включая холестатический, гепатоцеллюлярный и смешанного типа, повреждение печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек, гематома, крапивница, зуд, сыпь, узловатая эритема, мультиформная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, миалгия, включая мышечные судороги.

Общие расстройства и состояние места введения: лихорадка, астения/повышенная утомляемость, ощущение дискомфорта, отеки, жажда.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 таблеток в блистере. По 4 или по 12 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

АО «Адамед Фарма», Польша.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

ул. Марш. Дж. Пилсудского 5, 95-200, Пабьянице, Польша.