Milucant

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE MILUKANTE (MILUKANTE)

Composizione:

Principio attivo: montelucast sodico (montelukast sodium);

1 compressa contiene 10,4 mg di montelucast sodico, equivalente a 10 mg di montelucast;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, croscarmellosa sodica, edetato disodico, stearato di magnesio; rivestimento: Opadry® Yellow 20A82938 (idrossipropilmetilcellulosa 6 cp, idrossipropilcellulosa, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse beige, rotonde, biconvesse, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antiastmatici. Antagonisti selettivi orali dei recettori dei leucotrieni. Codice ATC R03DC03.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

I cisteinil-leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) sono potenti eicosanoidi infiammatori rilasciati da diverse cellule, comprese le cellule mastocitarie e gli eosinofili. Questi mediatori pro-asmatici importanti si legano ai recettori dei cisteinil-leucotrieni (CysLT), presenti nelle vie respiratorie umane, e sono responsabili della reazione di broncospasmo, della secrezione di muco, della permeabilità vascolare e dell'aumento del numero di eosinofili. I CysLT sono coinvolti nella fisiopatologia dell'asma e delle riniti allergiche. Nelle riniti allergiche, i cisteinil-leucotrieni vengono rilasciati dalla mucosa nasale in seguito all'esposizione all'allergene sia nella fase precoce che in quella tardiva della reazione e sono associati ai sintomi della rinite allergica. Con una prova intranasale con CysLT è stato dimostrato un aumento della resistenza delle vie aeree nasali e dei sintomi di ostruzione nasale.

Il montelucast è un composto attivo per via orale che si lega ai recettori CysLT1 con elevata affinità e selettività. Il montelucast determina un significativo blocco dei recettori dei cisteinil-leucotrieni delle vie respiratorie, confermato dalla sua capacità di inibire la broncocostrizione nei pazienti affetti da asma bronchiale indotta dall'inalazione di LTD4.

Il montelucast inibisce la broncocostrizione indotta dall'inalazione di LTD4 anche a dosi fino a 5 mg. La broncodilatazione si osserva entro 2 ore dall'assunzione orale. L'effetto broncodilatatore indotto da un agonista β si somma all'effetto indotto dal montelucast. Il trattamento con montelucast inibisce sia la fase precoce che quella tardiva della broncocostrizione indotta da antigeni. Il montelucast riduce il numero di eosinofili nel sangue periferico. Il trattamento con montelucast riduce significativamente il numero di eosinofili nelle vie respiratorie (misurati nell'espettorato) e nel sangue periferico, con un miglioramento del controllo clinico dell'asma.

Negli studi condotti su adulti, il montelucast alla dose di 10 mg ha dimostrato un significativo miglioramento del valore del VEMS mattutino, della velocità di picco espiratoria mattutina e una riduzione statisticamente significativa dell'uso complessivo di agonisti β. Il miglioramento dei sintomi diurni e notturni dell'asma riportati dai pazienti è stato statisticamente superiore.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Il montelucast viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Per le compresse rivestite con film da 10 mg assunte a digiuno, la concentrazione media massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta entro 3 ore (Tmax) dopo l'assunzione negli adulti in condizioni di digiuno. La biodisponibilità media è del 64% con un pasto standard. La biodisponibilità media e la Cmax non dipendono dall'assunzione di un pasto standard. L'efficacia e la sicurezza di questa forma farmaceutica sono state dimostrate negli studi clinici in cui le compresse rivestite con film da 10 mg sono state somministrate indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione.

Più del 99% del montelucast è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione all'equilibrio del montelucast è mediamente compreso tra 8 e 11 litri. Studi con montelucast marcato radioattivamente hanno evidenziato una minima distribuzione attraverso la barriera emato-encefalica. Inoltre, le concentrazioni di montelucast marcato radioattivamente sono risultate minime in tutti gli altri tessuti 24 ore dopo la somministrazione.

Biotrasformazione.

Il montelucast viene metabolizzato quasi completamente. Negli studi con dosi terapeutiche, le concentrazioni dei metaboliti del montelucast allo stato stazionario nel plasma di adulti e bambini non sono risultate misurabili.

Negli studi in vitro con microsomi epatici umani è stato determinato che i citocromi P450 3A4, 2A6 e 2C9 sono coinvolti nel metabolismo del montelucast. Sulla base di ulteriori risultati in vitro con microsomi epatici umani, è stato dimostrato che le concentrazioni terapeutiche di montelucast nel plasma non inibiscono i citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 né il 2D6. Il contributo dei metaboliti all'effetto terapeutico del montelucast è minimo.

Eliminazione.

La clearance plasmatica del montelucast è mediamente di 45 ml/min negli adulti sani.

Dopo somministrazione orale, l'86% del montelucast marcato radioattivamente viene eliminato con le feci entro 5 giorni, mentre meno dello 0,2% viene eliminato con le urine. Considerando i valori di biodisponibilità e le caratteristiche di eliminazione, si può concludere che il montelucast e i suoi metaboliti vengono eliminati quasi completamente attraverso la bile.

Farmacocinetica in diverse popolazioni di pazienti.

Nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato non è necessaria alcuna correzione della dose. Poiché il montelucast e i suoi metaboliti vengono eliminati quasi completamente attraverso la bile, non è necessaria alcuna regolazione della dose nei pazienti con compromissione renale. Non sono disponibili dati riguardo al profilo farmacocinetico del montelucast nei pazienti con insufficienza epatica grave.

Con l'assunzione di dosi elevate di montelucast (20-60 volte superiori alla dose terapeutica) è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica della teofillina. Questo effetto non è stato osservato con l'assunzione di dosi terapeutiche.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Come trattamento aggiuntivo dell'asma bronchiale in pazienti con asma persistente da lieve a moderata che non è adeguatamente controllata da corticosteroidi inalatori, e anche quando il controllo clinico dell'asma con agonisti dei recettori β-adrenergici a breve durata d'azione, utilizzati secondo necessità, è inadeguato. Nei pazienti con asma che assumono Milucant, questo medicinale allevia anche i sintomi di rinite allergica stagionale.
• Prevenzione dell'asma in cui il componente predominante è lo spasmo bronchiale indotto dall'esercizio fisico.
• Alleviamento dei sintomi di rinite allergica stagionale e perenne.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'ingrediente attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale. Età pediatrica inferiore a 15 anni.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il montelukast può essere somministrato insieme ad altri farmaci per la prevenzione e il trattamento cronico dell'asma. Negli studi sulle interazioni farmacologiche, la dose clinica raccomandata di montelukast non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di teofillina, prednisolone, contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindrone 35/1), terfenadina, digossina e warfarin.

L'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del montelukast è diminuita di circa il 40% in soggetti che assumevano contemporaneamente fenobarbitale. Il montelukast è metabolizzato dai CYP 3A4, 2C8 e 2C9; pertanto, è necessario adottare precauzioni, specialmente nei bambini, quando viene somministrato contemporaneamente a induttori di CYP 3A4, 2C8 e 2C9 come fenitoina, fenobarbitale e rifampicina.

Negli studi in vitro, è stato dimostrato che il montelukast è un potente inibitore del CYP 2C8. Tuttavia, i dati degli studi clinici sull'interazione tra montelukast e rosiglitazone (substrato marcatore rappresentativo dei farmaci principalmente metabolizzati dal CYP 2C8) hanno mostrato che il montelukast non inibisce il CYP 2C8 in vivo. Pertanto, non ci si aspetta che il montelukast modifichi in modo significativo il metabolismo di farmaci metabolizzati da questo enzima (ad esempio, paclitaxel, rosiglitazone e repaglinide).

Studi in vitro hanno mostrato che il montelukast è un substrato del CYP 2C8 e, in misura minore, del 2C9 e del 3A4. In uno studio clinico sull'interazione tra farmaci con montelukast e gemfibrozil (inibitore sia del CYP 2C8 che del 2C9), il gemfibrozil ha aumentato l'esposizione sistemica al montelukast di 4,4 volte. Generalmente non è necessario un aggiustamento della dose di montelukast quando somministrato contemporaneamente a gemfibrozil o ad altri potenti inibitori del CYP 2C8, ma in questo caso il medico deve considerare la possibilità di un aumento delle reazioni avverse.

Sulla base degli studi in vitro, non si prevedono interazioni farmacologiche clinicamente significative con inibitori meno potenti del CYP 2C8 (ad esempio, trimetoprim). La somministrazione contemporanea di montelukast con itraconazolo, un potente inibitore del CYP 3A4, non ha portato a un aumento significativo dell'esposizione sistemica al montelukast.

Caratteristiche d'uso.

Ai pazienti deve essere raccomandato di non utilizzare mai Milucant per il trattamento delle crisi acute di asma e di tenere sempre a portata di mano i loro abituali farmaci di soccorso per tali situazioni. In caso di crisi acuta, devono essere utilizzati β-agonisti per via inalatoria a breve durata d'azione. I pazienti devono consultare il proprio medico il più rapidamente possibile se dovessero necessitare di un numero maggiore di inalazioni di β-agonisti a breve durata rispetto al solito.

Non si deve sostituire bruscamente la terapia con corticosteroidi inalatori o orali con montelukast. Non sono disponibili dati che dimostrino che la terapia con corticosteroidi orali possa essere ridotta quando si assume contemporaneamente montelukast.

Sono state riportate reazioni psiconeurologiche in adulti, adolescenti e bambini che assumono montelukast (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Pazienti e medici devono prestare attenzione a tali reazioni psiconeurologiche. Ai pazienti e/o ai caregiver deve essere raccomandato di informare il proprio medico in caso di comparsa di tali reazioni. I medici devono valutare i rischi e i benefici del proseguimento del trattamento con Milucant qualora si verifichino tali reazioni.

In rari casi, nei pazienti in trattamento con farmaci anti-asma, inclusi montelukast, può svilupparsi eosinofilia sistemica, talvolta accompagnata da segni clinici di vasculite, in accordo con il sindrome di Churg-Strauss, una condizione spesso trattata con terapia sistemica a base di corticosteroidi. Tali casi sono generalmente, ma non sempre, associati alla riduzione o alla sospensione della terapia con corticosteroidi orali. Non si può escludere né stabilire la probabilità che gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni possano essere associati allo sviluppo del sindrome di Churg-Strauss. I medici devono quindi essere avvertiti della possibile comparsa di eosinofilia, eruzioni vasculitiche, peggioramento dei sintomi polmonari, complicanze cardiache e/o neuropatia nei pazienti. I pazienti che sviluppano tali sintomi devono essere sottoposti a un nuovo esame e il loro regime terapeutico deve essere riesaminato.

Il trattamento con montelukast non modifica la necessità di evitare l’assunzione di acido acetilsalicilico e di altri farmaci anti-infiammatori non steroidei nei pazienti con asma indotto da aspirina.

Milucant, compresse rivestite con film da 10 mg, contiene lattosio; pertanto, non deve essere assunto da pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa e pertanto è praticamente privo di sodio.

In tutte le fasce d'età dei pazienti che hanno assunto montelukast sono stati segnalati fenomeni neuropsichiatrici, come alterazioni del comportamento, depressione e tendenza al suicidio (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). I sintomi possono essere gravi e persistere se il trattamento non viene interrotto. Pertanto, in caso di comparsa di sintomi neuropsichiatrici, l’assunzione di montelukast deve essere interrotta.

Pazienti e/o chi si prende cura di loro devono prestare attenzione alla comparsa di fenomeni neuropsichiatrici e informare il medico qualora si verifichino tali cambiamenti di comportamento.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Negli studi sugli animali non è stato evidenziato alcun effetto dannoso di montelukast sulla gravidanza o sullo sviluppo embrionale/fetale.

I dati limitati provenienti dalle banche dati disponibili sulle donne in gravidanza non suggeriscono un rapporto causale tra montelukast e malformazioni congenite (come difetti agli arti), di cui raramente è stato riportato nei dati post-marketing mondiali. La maggior parte di queste donne assumeva anche altri farmaci per l’asma. Un nesso causale tra questi casi e l’assunzione di montelukast non è stato dimostrato.

I dati disponibili da studi pubblicati e retrospettivi di coorte sull’uso di montelukast in donne in gravidanza, che valutano malformazioni congenite significative nei neonati, non hanno evidenziato un rischio associato all’uso del farmaco. Tuttavia, gli studi disponibili presentano limitazioni metodologiche, tra cui campioni di piccole dimensioni, raccolta retrospettiva dei dati in alcuni casi e gruppi di confronto non omogenei.

Quando si prescrive Milucant a donne in gravidanza, è necessario considerare il rapporto beneficio/rischio.

Allattamento.

Studi condotti su ratti hanno dimostrato che montelukast passa nel latte materno.

Non sono disponibili dati sul passaggio di Milucant nel latte materno delle donne che allattano; pertanto, è necessario considerare il rapporto beneficio/rischio quando si prescrive il farmaco Milucant durante l’allattamento.

Fertilità.

Negli studi sugli animali, montelukast non ha influenzato la fertilità o la funzione riproduttiva con esposizione sistemica superiore a quella clinica di oltre 24 volte.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Generalmente Milucant non influenza la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, in casi molto rari sono stati osservati sonnolenza o vertigini nei pazienti che assumevano il farmaco. Pertanto, durante il trattamento con questo medicinale si raccomanda di astenersi dalla guida di autoveicoli o dall’uso di macchinari.

Modalità e dosaggio.

La dose per pazienti (di età pari o superiore a 15 anni) con asma o con asma e rinite allergica stagionale concomitante è di 10 mg (1 compressa) al giorno, da assumere alla sera. Per alleviare i sintomi della rinite allergica, l’orario di assunzione deve essere stabilito individualmente.

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. Non sono disponibili dati relativi all’aggiustamento posologico nei pazienti con insufficienza epatica grave. Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti anziani.

Indicazioni generali

L’effetto terapeutico di Milucant in relazione al controllo dell’asma si manifesta entro 1 giorno. Il medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti. Ai pazienti deve essere raccomandato di continuare ad assumere il medicinale anche quando l’asma è sotto controllo, così come durante i periodi di peggioramento dell’asma.

Milucant non deve essere utilizzato contemporaneamente ad altri medicinali contenenti la stessa sostanza attiva, il montelukast.

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti anziani. Non è necessario alcun aggiustamento posologico neppure nei pazienti con insufficienza renale o con compromissione epatica lieve o moderata. Non sono disponibili dati per i pazienti con compromissione epatica grave. Il dosaggio nei pazienti di sesso maschile e femminile è identico.

Trattamento con Milucant rispetto ad altre terapie per l’asma

Milucant può essere aggiunto al trattamento già in atto del paziente.

Corticosteroidi inalatori

Il trattamento con Milucant può essere utilizzato come terapia aggiuntiva nei pazienti in cui i corticosteroidi inalatori, insieme ai β-agonisti a breve durata d’azione necessari, non assicurano un adeguato controllo clinico dell’asma.

I corticosteroidi inalatori non devono essere sostituiti bruscamente con Milucant.

Bambini.

Milucant, compresse rivestite con film da 10 mg, deve essere utilizzato nei bambini di età pari o superiore a 15 anni. Per i bambini di età inferiore a 15 anni, devono essere utilizzate compresse masticabili da 4 mg e 5 mg, in base all’età del bambino.

Sovradosaggio.

Non vi sono informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio di montelukast. Negli studi sull’asma cronico, il montelukast è stato somministrato a dosi fino a 200 mg/giorno per 22 settimane in pazienti adulti, e negli studi a breve termine fino a 900 mg/giorno per circa 1 settimana, senza effetti collaterali clinicamente significativi.

Durante l’uso post-marketing e negli studi clinici sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto, inclusi casi di assunzione da parte di adulti e bambini a dosi superiori a 1000 mg (circa 61 mg/kg in bambini di 42 mesi). Nella maggior parte dei casi di sovradosaggio non sono stati osservati eventi avversi. Le manifestazioni più comuni degli effetti collaterali erano in linea con il profilo di sicurezza del medicinale e includevano: dolore addominale, sonnolenza, sete, cefalea, vomito e iperattività psicomotoria. Il trattamento è sintomatico. Non è noto se il montelukast possa essere eliminato mediante dialisi peritoneale o emodialisi.

Effetti indesiderati.

In generale Milucant è ben tollerato. Negli studi clinici, un trattamento prolungato in diverse fasce di età ha dimostrato un invariato profilo di sicurezza.

Infezioni e infestazioni: infezioni delle vie respiratorie superiori.

Patologie del sistema emolinfopoietico: tendenza ad aumentare il sanguinamento, trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, infiltrazione eosinofila del fegato.

Patologie del sistema psichico: disturbi dell'attenzione, peggioramento della memoria, disturbi del sonno, inclusi incubi notturni, insonnia, sonnambulismo, irritabilità, rabbia, impazienza, ansia, eccitazione, compresa condotta aggressiva o ostilità, depressione, tremore; molto raramente allucinazioni, disorientamento, ideazione e comportamento suicidario (tentativo di suicidio), disfemia, disturbo ossessivo-compulsivo.

Patologie del sistema nervoso: capogiri e letargia, sonnolenza, pararestesia/ipoestesia, crisi convulsive, cefalea.

Patologie cardiache: palpitazioni.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: emorragie nasali, sindrome di Churg-Strauss (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), eosinofilia polmonare.

Patologie gastrointestinali: diarrea, secchezza orale, dispepsia, nausea, vomito, dolore addominale.

Patologie epatobiliari: aumento dei livelli ematici sierici delle transaminasi (ALT, AST), epatiti, inclusa forma colestasica, epatocellulare e mista, danno epatico.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: angioedema, ematoma, orticaria, prurito, eruzioni cutanee, eritema nodulare, eritema multiforme.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artralgia, mialgia, inclusi crampi muscolari.

Patologie generali e condizioni relative al sito di somministrazione: febbre, astenia/affaticamento eccessivo, sensazione di malessere, edemi, sete.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

7 compresse in un blister. 4 o 12 blister in una confezione di cartone.

Categoria farmaceutica. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Adamed Pharma S.A., Polonia.

Sede e indirizzo del produttore.

ul. Marsz. J. Piłsudskiego 5, 95-200 Pabianice, Polonia.