Милукант

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства МИЛУКАНТ (MILUKANTE)

Состав:

действующее вещество: монтелукаст натрия (montelukast sodium);

1 таблетка содержит монтелукаста натрия 5,20 мг, что соответствует 5 мг монтелукаста;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, маннит (Е 421), кросповидон, оксид железа красный (Е 172), гидроксипропилцеллюлоза, динатрия эдетат, ароматизатор вишневый, аспартам (Е 951), тальк, стеарат магния.

Лекарственная форма. Жевательные таблетки.

Основные физико-химические свойства: розовые, круглые, двояковыпуклые таблетки.

Фармакотерапевтическая группа. Противоастматические средства. Селективные перорально активные блокаторы лейкотриеновых рецепторов. Код АТХ R03DC03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цистеиниллейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) — мощные эйкозаноиды воспаления, которые высвобождаются из различных клеток, включая тучные клетки и эозинофилы. Эти важные про-астматические медиаторы связываются с цистеиниллейкотриеновыми рецепторами (CysLT), присутствующими в дыхательных путях человека, и отвечают за бронхоспазм, секрецию мокроты, проницаемость сосудов и увеличение количества эозинофилов. CysLT ассоциированы с патофизиологией астмы и аллергических ринитов. При аллергических ринитах цистеиниллейкотриены высвобождаются из назального секрета после воздействия аллергена на ранней или поздней фазе реакции и связаны с симптомами аллергического ринита. При интраназальном введении CysLT было показано увеличение сопротивления дыхательных путей и симптомов назальной обструкции.

Монтелукаст — это внутренне активное соединение, которое связывается с рецепторами CysLT1 с высокой аффинностью и селективностью. Монтелукаст вызывает значительную блокировку цистеиниллейкотриеновых рецепторов дыхательных путей, что подтверждено его способностью ингибировать бронхоконстрикцию у пациентов с бронхиальной астмой, вызванную вдыханием LTD4.

Монтелукаст ингибирует бронхоконстрикцию, вызванную ингаляционным LTD4, даже в дозе до 5 мг. Бронходилатация наблюдается в течение 2 часов после внутреннего приема. Эффект бронходилатации, вызванный β-агонистом, суммируется с эффектом, вызванным монтелукастом. Лечение монтелукастом ингибировало раннюю и позднюю фазы бронхоконстрикции, вызванные воздействием антигена. Лечение монтелукастом значительно снижало количество эозинофилов в дыхательных путях (при измерении в мокроте). Также монтелукаст снижает количество эозинофилов у взрослых и детей в возрасте от 2 до 14 лет в периферической крови и улучшает клинический контроль астмы.

В исследовании с участием детей в возрасте от 6 до 14 лет монтелукаст в дозе 5 мг достоверно улучшал респираторную функцию и снижал частоту применения β-агонистов по требованию.

В исследовании сравнения эффективности монтелукаста и ингаляционного флутиказона для контроля астмы у детей в возрасте от 6 до 14 лет с персистирующей астмой легкой степени, монтелукаст проявил не меньшую эффективность, чем флутиказон, по увеличению количества дней без применения быстродействующих препаратов для неотложной помощи.

Достоверное снижение бронхоспазма, связанного с физической нагрузкой (БФН), было продемонстрировано в исследовании у взрослых. Этот эффект наблюдался в течение 12-недельного периода исследования. Снижение БФН также было показано в краткосрочном исследовании с участием детей в возрасте от 6 до 14 лет. Эффект в обоих исследованиях наблюдался в конце интервала.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Монтелукаст быстро и почти полностью абсорбируется после внутреннего приема. После приема жевательных таблеток по 5 мг натощак у детей в возрасте от 5 до 14 лет Cmax достигается через 2 часа после приема. Биодоступность составляла 73 % и снижалась до 63 % при приеме со стандартной пищей.

Распределение.

Более 99 % монтелукаста связывается с белками плазмы крови. Равновесный объем распределения монтелукаста в среднем составляет 8–11 л. Исследования с радиоактивно меченным монтелукастом показали минимальное распределение через гематоэнцефалический барьер. Кроме того, концентрации радиоактивно меченного материала через 24 часа после введения были минимальными во всех других тканях.

Биотрансформация.

Монтелукаст метаболизируется почти полностью. В исследованиях терапевтических доз концентрации метаболитов монтелукаста в стационарном состоянии в плазме крови взрослых и детей не могли быть определены. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека установлено, что в метаболизме монтелукаста участвуют цитохромы P450 3A4, 2A6 и 2C9. На основании дальнейших тестов in vitro на микросомах печени человека, терапевтические концентрации монтелукаста в плазме крови не ингибируют цитохромы P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 и 2D6. Вклад метаболитов в терапевтический эффект монтелукаста минимальный.

Выведение.

Плазменный клиренс монтелукаста в среднем составляет 45 мл/мин у здоровых взрослых лиц.

После внутреннего приема около 86 % радиоактивно меченного монтелукаста выводится с калом в течение 5 дней, менее 0,2 % — с мочой. Учитывая показатели биодоступности и особенности элиминации, можно сделать вывод, что монтелукаст и его метаболиты почти полностью выводятся с желчью.

Фармакокинетика у различных групп пациентов.

Для пациентов пожилого возраста, а также пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Поскольку монтелукаст и его метаболиты почти полностью элиминируются с желчью, регулировка дозы не требуется для пациентов с нарушениями функции почек. Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью нет.

Фармакокинетические исследования у взрослых и детей показывают, что профили концентрации жевательных таблеток по 4 мг у детей в возрасте 2–5 лет и жевательных таблеток по 5 мг у детей в возрасте 6–14 лет аналогичны профилю концентрации для таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 10 мг, предназначенных для детей от 15 лет и взрослых.

При приеме высоких доз монтелукаста (в 20–60 раз выше терапевтической) наблюдалось снижение концентрации теофиллина в плазме крови. При приеме терапевтических доз (10 мг один раз в день) этот эффект не наблюдался.

Клинические характеристики.

Показания.

Детям в возрасте от 6 до 14 лет

• В качестве дополнительного лечения бронхиальной астмы у пациентов с персистирующей астмой лёгкой и средней степени тяжести, недостаточно контролируемой ингаляционными кортикостероидами, а также при недостаточном клиническом контроле астмы с помощью агонистов β-адренорецепторов короткого действия, применяемых по необходимости.
• В качестве альтернативного метода лечения вместо низких доз ингаляционных кортикостероидов для пациентов с персистирующей лёгкой астмой, у которых в последнее время не отмечалось серьёзных приступов бронхиальной астмы, требующих применения пероральных кортикостероидов, а также для пациентов, которые не могут применять ингаляционные кортикостероиды (см. раздел «Способ применения и дозы»).
• Профилактика астмы, основным компонентом которой является бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой.
• Облегчение симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательного веществу. Детский возраст до 6 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Монтелукаст можно применять одновременно с другими препаратами для профилактики и хронического лечения астмы. В исследованиях лекарственных взаимодействий рекомендованная клиническая доза монтелукаста не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику таких препаратов, как теофиллин, преднизолон, пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол/норэтиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин.

Площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) монтелукаста снижалась примерно на 40 % у лиц, одновременно принимавших фенобарбитал. Монтелукаст метаболизируется CYP 3A4, 2С8 и 2С9, поэтому необходимо соблюдать осторожность, особенно у детей, при одновременном назначении индукторов CYP 3A4, 2С8 и 2С9, таких как фенитоин, фенобарбитал и рифампицин.

In vitro исследования показали, что монтелукаст является сильным ингибитором CYP 2C8. Однако данные клинических исследований лекарственного взаимодействия монтелукаста и росиглитазона (маркерного субстрата, представляющего препараты, метаболизируемые преимущественно CYP 2C8) показали, что монтелукаст не ингибирует CYP 2C8 in vivo. Следовательно, не ожидается, что монтелукаст будет существенно изменять метаболизм препаратов, метаболизирующихся этим ферментом (например, паклитаксел, росиглитазон и репаглинид).

In vitro исследования показали, что монтелукаст является субстратом CYP 2C8, а в меньшей степени — CYP 2C9 и 3A4. В клиническом исследовании взаимодействия препаратов с участием монтелукаста и гемфиброзила (ингибитора CYP 2C8 и 2C9) гемфиброзил увеличил системное воздействие монтелукаста в 4,4 раза. Обычно коррекция дозы монтелукаста при одновременном применении с гемфиброзилом или другими сильными ингибиторами CYP 2C8 не требуется, однако в этом случае врачу следует учитывать возможность усиления побочных реакций.

На основании in vitro исследований, клинически значимые лекарственные взаимодействия с менее сильными ингибиторами CYP 2C8 (например, триметопримом) не прогнозируются. Одновременное применение монтелукаста с итраконазолом, сильным ингибитором CYP 3A4, не привело к значительному увеличению системного воздействия монтелукаста.

Особенности применения.

Пациентов необходимо предупредить о том, что препарат Милукуант не следует применять для лечения острых приступов астмы и что необходимо иметь под рукой обычные препараты первой помощи для таких случаев. При возникновении острого приступа следует использовать ингаляционные β-агонисты короткого действия. Пациентам необходимо как можно скорее проконсультироваться со своим врачом, если им требуется большее количество ингаляций β-агонистов короткого действия, чем обычно.

Не следует резко заменять терапию ингаляционными или пероральными кортикостероидами на монтелукаст. Отсутствуют данные, свидетельствующие о возможности снижения дозы пероральных кортикостероидов при одновременном приеме монтелукаста.

Сообщалось о возникновении психоневрологических реакций у взрослых, подростков и детей, принимавших монтелукаст (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты и врачи должны быть внимательны к возникновению психоневрологических реакций. Пациентам и/или их опекунам следует дать указания сообщать своему врачу о появлении таких реакций. Врачи должны тщательно оценивать соотношение риска и пользы продолжения применения препарата Милукуант, если такие реакции возникают.

В редких случаях у пациентов, получающих противовоспалительную терапию при астме, включая монтелукаст, может развиваться системная эозинофилия, иногда сопровождающаяся клиническими признаками васкулита — так называемый синдром Чарга — Страуса, который лечится системной кортикостероидной терапией. Эти случаи обычно ассоциированы со снижением дозы или отменой пероральных кортикостероидов. Не исключена вероятность того, что антагонисты лейкотриеновых рецепторов могут быть связаны с развитием синдрома Чарга — Страуса. Поэтому врачей необходимо предупредить о возможности возникновения эозинофилии, васкулярных высыпаний, ухудшения легочных симптомов, сердечных осложнений и/или нейропатии у пациентов. Пациентам, у которых развиваются вышеуказанные симптомы, необходимо пройти повторное обследование, а схему их лечения следует пересмотреть.

Лечение монтелукастом не отменяет необходимости избегать приема аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств у пациентов с аспирин-чувствительной астмой.

Милукуант, жевательные таблетки по 5 мг, содержит аспартам — источник фенилаланина. Это может быть вредным для пациентов с фенилкетонурией. Пациентам с фенилкетонурией следует учитывать, что одна жевательная таблетка 5 мг содержит фенилаланин в количестве, эквивалентном 0,842 мг/дозу.

У пациентов всех возрастных групп, принимавших монтелукаст, отмечались нейропсихиатрические явления, такие как изменения поведения, депрессия и склонность к суициду (см. раздел «Побочные реакции»). Симптомы могут быть серьезными и сохраняться, если лечение не прекратить. Поэтому при возникновении нервно-психических симптомов прием монтелукаста следует прекратить.

Пациентам и/или лицам, осуществляющим за ними уход, необходимо быть внимательными к нейропсихиатрическим явлениям и сообщать врачу о возникновении таких изменений в поведении.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

В исследованиях на животных не было выявлено вредного влияния монтелукаста на беременность или эмбриональное/фетальное развитие.

Ограниченные данные из имеющихся баз данных беременных женщин не указывают на причинно-следственную связь между монтелукастом и врожденными пороками развития (такими как дефекты конечностей), о которых редко сообщалось в постмаркетинговых исследованиях в мире. Большинство этих женщин также принимали другие препараты от астмы. Причинная связь между этими случаями и приемом монтелукаста не доказана.

По данным опубликованных и ретроспективных когортных исследований применения монтелукаста беременным женщинам, при оценке значимых врожденных пороков у детей риск, связанный с применением препарата, не установлен. Проведенные исследования имеют методологические ограничения, включая небольшой размер выборки, в некоторых случаях ретроспективный сбор данных и несопоставимые группы сравнения.

Назначая Милукуант беременным женщинам, необходимо учитывать соотношение пользы и риска.

Лактация (грудное вскармливание).

Исследования на крысах показали, что монтелукаст проникает в грудное молоко.

Отсутствуют данные о проникновении Милукуанта в грудное молоко женщин, кормящих грудью, поэтому при назначении препарата Милукуант в период лактации необходимо учитывать соотношение пользы и риска.

Фертильность.

В исследованиях на животных монтелукаст не оказывал влияния на фертильность или репродуктивную функцию при системном воздействии, превышающем клиническое системное воздействие более чем в 24 раза.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Как правило, Милукуант не влияет на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Однако в очень редких случаях у пациентов, принимавших препарат, отмечались сонливость или головокружение, поэтому во время приема препарата следует воздерживаться от управления автомобилем или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Таблетку следует тщательно разжевать перед проглатыванием.

Пациентам с астмой и аллергическим ринитом (сезонным и круглогодичным) необходимо принимать
1 жевательную таблетку (5 мг) 1 раз в сутки. Для облегчения симптомов аллергического ринита время приема следует подбирать индивидуально.

Для лечения астмы доза для детей в возрасте от 6 до 14 лет составляет 1 жевательную таблетку
(5 мг) в сутки, вечером. Милукуант следует принимать за 1 час до еды или через 2 часа после еды. Коррекция дозы для данной возрастной группы не требуется.

Общие рекомендации по применению препарата.

Терапевтический эффект Милукуанта в отношении контроля астматических симптомов наблюдается в течение 1 суток. Пациентам следует рекомендовать продолжать прием Милукуанта, даже если астма находится под контролем, а также в периоды обострения астмы.

Коррекция дозы не требуется у пациентов с почечной недостаточностью, а также при легкой или умеренной печеночной недостаточности. Данные о коррекции дозы у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. Дозировка для пациентов мужского и женского пола является одинаковой.

Милукуант в качестве альтернативного способа лечения по сравнению с низкими дозами ингаляционных кортикостероидов при персистирующей легкой астме.

Монтелукаст не рекомендуется применять в качестве монотерапии пациентам с умеренной персистирующей астмой. Применение монтелукаста в качестве альтернативы низким дозам ингаляционных кортикостероидов у детей с персистирующей легкой астмой можно рассматривать только для тех пациентов, у которых в последнее время не было серьезных приступов астмы, требующих перорального применения кортикостероидов, или у тех, кто не может применять ингаляционные кортикостероиды. Персистирующая легкая астма определяется как астма с проявлением симптомов чаще 1 раза в неделю, но реже 1 раза в день, ночные симптомы чаще 2 раз в месяц, но реже 1 раза в неделю, а также нормальная функция легких между приступами. Если адекватный контроль астмы не достигается (обычно в течение 1 месяца), необходимо оценить необходимость дополнительной или иной противовоспалительной терапии в соответствии со ступенчатой системой лечения астмы. У пациентов необходимо регулярно оценивать контроль астмы.

Лечение Милукуантом по сравнению с другими способами терапии.

В случае, когда лечение Милукуантом проводится в качестве дополнительной терапии к лечению ингаляционными кортикостероидами, нельзя резко заменять ингаляционные кортикостероиды на Милукуант.

Дети. Милукуант, жевательные таблетки 5 мг, предназначен для применения у детей в возрасте от
6 до 14 лет.

Передозировка.

Специфической информации о лечении передозировки монтелукаста нет. В исследованиях при хронической астме монтелукаст назначали в дозах до 200 мг/сутки взрослым пациентам в течение 22 недель, а в краткосрочных исследованиях — до 900 мг/сутки в течение примерно 1 недели; клинически значимых побочных реакций не наблюдалось.

При пострегистрационном применении и в ходе клинических исследований поступали сообщения о случаях острой передозировки, включая сообщения о приеме препарата взрослыми и детьми в дозе, превышающей 1000 мг (примерно 61 мг/кг у детей в возрасте 42 месяца). В большинстве сообщений о случаях передозировки нежелательных явлений не отмечалось. Наиболее частые проявления побочных эффектов соответствовали профилю безопасности препарата и включали: боль в животе, сонливость, жажду, головную боль, рвоту и психомоторную гиперактивность. Лечение симптоматическое. Неизвестно, выводится ли монтелукаст при перитонеальном диализе или гемодиализе.

Побочные реакции.

В целом Милукант хорошо переносится. При клинических исследованиях длительное лечение в различных возрастных группах показывает неизменность профиля безопасности.

Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: склонность к усилению кровоточивости, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, эозинофильная инфильтрация печени.

Со стороны психики: нарушения внимания, ухудшение памяти, нарушения сна, включая ночные кошмары, бессонницу, сомнамбулизм, раздражительность, гнев, нетерпение, тревожность, возбуждение, включая агрессивное поведение или враждебность, депрессии, тремор, очень редко — галлюцинации, дезориентация, суицидальные мысли и поведение (попытка суицида), дисфемия, обсессивно-компульсивные расстройства.

Со стороны нервной системы: головокружение и вялость, сонливость, парестезия/гипестезия, приступы, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: носовые кровотечения, синдром Чарга–Страуса (СЧС) (см. раздел «Особенности применения»), легочная эозинофилия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, сухость во рту, диспепсия, тошнота, рвота, абдоминальная боль.

Со стороны печеночной и билиарной систем: повышенный уровень трансаминаз сыворотки крови (аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы), гепатиты, включая холестатический, гепатоцеллюлярный и смешанного типа, повреждение печени.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: энурез у детей.

Со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек, гематома, крапивница, зуд, сыпь, узловатая эритема, мультиформная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, миалгия, включая судороги мышц.

Общие нарушения и состояние места введения: лихорадка, астения/повышенная утомляемость, ощущение дискомфорта, отеки, жажда.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 таблеток в блистере. По 4 или по 12 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

АО «Адамед Фарма», Польша.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

ул. Марш. Дж. Пилсудского 5, 95-200, Пабьянице, Польша.