Milucant

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO MILUKANTE (MILUKANTE)

Composizione:

Principio attivo: montelukast sodico (montelukast sodium);

1 compressa contiene 5,20 mg di montelukast sodico, corrispondente a 5 mg di montelukast;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, mannitolo (E 421), crospovidone, ossido di ferro rosso (E 172), idrossipropilcellulosa, edetato disodico, aromatizzante al ciliegio, aspartame (E 951), talco, stearato di magnesio.

Forma farmaceutica. Compresse masticabili.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rosa, rotonde, biconvesse.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antiastmatici. Antagonisti selettivi e attivi per via orale dei recettori dei leucotrieni. Codice ATC R03D C03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

I cisteinil-leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) sono potenti eicosanoidi infiammatori rilasciati da diverse cellule, inclusi i mastociti e gli eosinofili. Questi mediatori pro-asmatici importanti si legano ai recettori dei cisteinil-leucotrieni (CysLT), presenti nelle vie respiratorie umane, e sono responsabili della reazione di broncospasmo, della secrezione di muco, della permeabilità vascolare e dell’aumento del numero di eosinofili. I CysLT sono correlati alla patofisiologia dell’asma e delle riniti allergiche. Nelle riniti allergiche, i cisteinil-leucotrieni vengono rilasciati dal muco nasale dopo esposizione all’allergene durante la fase precoce o tardiva della reazione e sono associati ai sintomi della rinite allergica. In uno studio con prova intranasale di CysLT è stato dimostrato un aumento della resistenza delle vie aeree nasali e dei sintomi di ostruzione nasale.

Il montelukast è un composto attivo per via orale che si lega ai recettori CysLT1 con elevata affinità e selettività. Il montelukast induce un significativo blocco dei recettori dei cisteinil-leucotrieni delle vie respiratorie, confermato dalla sua capacità di inibire la broncocostrizione nei pazienti affetti da asma bronchiale indotta dall’inalazione di LTD4.

Il montelukast inibisce la broncocostrizione indotta da LTD4 inalato anche a dosi fino a 5 mg. Il rilassamento bronchiale si osserva entro 2 ore dall’assunzione orale. L’effetto broncodilatatore indotto da un agonista β si somma all’effetto indotto dal montelukast. Il trattamento con montelukast inibisce sia la fase precoce che quella tardiva della broncocostrizione indotta dall’antigene. Il trattamento con montelukast riduce significativamente il numero di eosinofili nelle vie respiratorie (misurato nell’espettorato) e riduce il numero di eosinofili nel sangue periferico sia negli adulti che nei bambini di età compresa tra 2 e 14 anni, migliorando così il controllo clinico dell’asma.

In uno studio condotto su bambini di età compresa tra 6 e 14 anni, il montelukast alla dose di 5 mg ha migliorato in modo significativo la funzione respiratoria e ridotto la frequenza di utilizzo degli agonisti β a richiesta.

In uno studio di confronto tra montelukast e fluticasona inalatorio nel controllo dell’asma in bambini di età compresa tra 6 e 14 anni con asma persistente lieve, il montelukast si è dimostrato non inferiore al fluticasona per quanto riguarda l’aumento del numero di giorni senza utilizzo di farmaci di sollievo a rapida azione.

È stato dimostrato un significativo riduzione del broncospasmo indotto dall’esercizio fisico (EIB) in uno studio condotto su adulti. Questo effetto è stato osservato durante un periodo di studio di 12 settimane. Una riduzione dell’EIB è stata osservata anche in uno studio breve condotto su bambini di età compresa tra 6 e 14 anni. L’effetto in entrambi gli studi è stato dimostrato alla fine dell’intervallo.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Il montelukast viene rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale. Dopo somministrazione a digiuno di compresse masticabili da 5 mg in bambini di età compresa tra 5 e 14 anni, la Cmax viene raggiunta entro 2 ore dall’assunzione. La biodisponibilità è del 73% e si riduce al 63% con l’assunzione insieme a un pasto standard.

Distribuzione.

Più del 99% del montelukast è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione di equilibrio del montelukast è mediamente compreso tra 8 e 11 l. Studi con montelukast marcato radioattivamente hanno dimostrato una minima distribuzione attraverso la barriera emato-encefalica. Inoltre, le concentrazioni del materiale marcato radioattivamente a 24 ore dall’assunzione erano minime in tutti gli altri tessuti.

Biotrasformazione.

Il montelukast viene quasi completamente metabolizzato. Negli studi con dosi terapeutiche, le concentrazioni dei metaboliti del montelukast allo stato stazionario nel plasma di adulti e bambini non sono state determinabili. Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno dimostrato che i citocromi P450 3A4, 2A6 e 2C9 sono coinvolti nel metabolismo del montelukast. Sulla base di ulteriori test in vitro con microsomi epatici umani, le concentrazioni terapeutiche di montelukast nel plasma non inibiscono i citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 o 2D6. Il contributo dei metaboliti all’effetto terapeutico del montelukast è minimo.

Eliminazione.

La clearance plasmatica del montelukast è mediamente di 45 ml/min negli adulti sani.

Dopo somministrazione orale, circa l’86% del montelukast marcato radioattivamente viene eliminato con le feci entro 5 giorni, mentre meno dello 0,2% viene eliminato con le urine. Considerando i valori di biodisponibilità e le caratteristiche di eliminazione, si può concludere che il montelukast e i suoi metaboliti vengono eliminati quasi esclusivamente attraverso la bile.

Farmacocinetica in diverse popolazioni di pazienti.

Nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato non è necessaria alcuna correzione della dose. Poiché il montelukast e i suoi metaboliti vengono eliminati quasi esclusivamente attraverso la bile, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale. Non sono disponibili dati riguardo al profilo farmacocinetico del montelukast nei pazienti con insufficienza epatica grave.

Studi farmacocinetici negli adulti e nei bambini dimostrano che i profili di concentrazione delle compresse masticabili da 4 mg nei bambini di età compresa tra 2 e 5 anni e delle compresse masticabili da 5 mg nei bambini di età compresa tra 6 e 14 anni sono analoghi al profilo di concentrazione delle compresse rivestite con film da 10 mg, destinate ai pazienti di età pari o superiore a 15 anni e agli adulti.

Con l’assunzione di dosi elevate di montelukast (20–60 volte superiori alla dose terapeutica) è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica della teofillina. Con l’assunzione di dosi terapeutiche (10 mg una volta al giorno) questo effetto non è stato osservato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Nei bambini di età compresa tra i 6 e i 14 anni:

• Come terapia aggiuntiva nell’asma bronchiale nei pazienti con asma persistente da lieve a moderata che non è adeguatamente controllata da corticosteroidi inalatori e nei quali il controllo clinico dell’asma non è sufficiente con gli agonisti β-2 adrenergici a breve durata d’azione utilizzati al bisogno.
• Come alternativa terapeutica alle basse dosi di corticosteroidi inalatori nei pazienti con asma lieve persistente che non hanno avuto negli ultimi tempi gravi crisi asmatiche richiedenti corticosteroidi orali e che non possono assumere corticosteroidi inalatori (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).
• Prevenzione dell’asma in cui il componente predominante è lo spasmo bronchiale indotto dall’esercizio fisico.
• Alleviamento dei sintomi di rinite allergica stagionale e perenne.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Età pediatrica inferiore ai 6 anni.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il montelukast può essere somministrato contemporaneamente ad altri farmaci utilizzati nella prevenzione e nel trattamento cronico dell’asma. Negli studi sulle interazioni farmacologiche, la dose clinica raccomandata di montelukast non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di teofillina, prednisolone, contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindrone 35/1), terfenadina, digossina e warfarina.

L’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del montelukast è diminuita di circa il 40% in soggetti che assumevano contemporaneamente fenobarbital. Il montelukast è metabolizzato dal CYP 3A4, 2C8 e 2C9; pertanto, è necessario adottare precauzioni, specialmente nei bambini, quando viene somministrato contemporaneamente ad induttori del CYP 3A4, 2C8 e 2C9 come fenitoina, fenobarbital e rifampicina.

Negli studi in vitro, il montelukast si è dimostrato un potente inibitore del CYP 2C8. Tuttavia, i dati degli studi clinici sull’interazione tra montelukast e rosiglitazone (substrato di riferimento rappresentativo dei farmaci principalmente metabolizzati dal CYP 2C8) hanno mostrato che il montelukast non inibisce il CYP 2C8 in vivo. Pertanto, non è previsto che il montelukast modifichi in modo significativo il metabolismo di farmaci metabolizzati da questo enzima (ad esempio, paclitaxel, rosiglitazone e repaglinide).

Studi in vitro hanno mostrato che il montelukast è un substrato del CYP 2C8 e, in misura minore, del CYP 2C9 e 3A4. In uno studio clinico sull’interazione tra montelukast e gemfibrozil (inibitore del CYP 2C8 e 2C9), il gemfibrozil ha aumentato l’esposizione sistemica al montelukast di 4,4 volte. Generalmente non è necessario un aggiustamento della dose di montelukast quando somministrato contemporaneamente a gemfibrozil o ad altri potenti inibitori del CYP 2C8; tuttavia, in questo caso il medico deve considerare la possibilità di un aumento delle reazioni avverse.

Sulla base di studi in vitro, non sono previste interazioni farmacologiche clinicamente significative con inibitori meno potenti del CYP 2C8 (ad esempio, trimetoprim). La somministrazione contemporanea di montelukast con itraconazolo, un potente inibitore del CYP 3A4, non ha determinato un aumento significativo dell’esposizione sistemica al montelukast.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

I pazienti devono essere avvertiti che Milucant non deve essere utilizzato per il trattamento delle crisi asmatiche acute e che devono avere a disposizione i farmaci di primo soccorso abituali per tali situazioni. In caso di crisi acuta, devono essere utilizzati β-agonisti ad azione breve per inalazione. I pazienti devono consultare il proprio medico il più rapidamente possibile se dovessero necessitare di un numero maggiore di inalazioni con β-agonisti a breve durata d'azione rispetto al solito.

Non si deve sostituire bruscamente la terapia con corticosteroidi inalatori o orali con montelukast. Non sono disponibili dati che indichino che la dose di corticosteroidi orali possa essere ridotta quando si assume contemporaneamente montelukast.

Sono stati riportati effetti psiconeurologici in adulti, adolescenti e bambini che assumono montelukast (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Pazienti e medici devono prestare attenzione a tali effetti psiconeurologici. Pazienti e/o chi si prende cura di loro devono essere informati di riferire immediatamente al medico l’insorgenza di tali reazioni. I medici devono valutare attentamente i rischi e i benefici della prosecuzione del trattamento con Milucant qualora si manifestino tali reazioni.

In rari casi, nei pazienti trattati con farmaci anti-asmatici, inclusi montelukast, può svilupparsi eosinofilia sistemica, talvolta accompagnata da segni clinici di vasculite, noto come sindrome di Churg-Strauss, una condizione che richiede terapia sistemica con corticosteroidi. Tali casi si verificano generalmente in concomitanza con la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con corticosteroidi orali. Non si può escludere la possibilità che gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni possano essere associati allo sviluppo della sindrome di Churg-Strauss. I medici devono pertanto essere avvertiti della possibile insorgenza di eosinofilia, eruzioni vascolitiche, peggioramento dei sintomi polmonari, complicanze cardiache e/o neuropatia nei pazienti. I pazienti che sviluppano i sintomi sopra menzionati devono essere sottoposti a una rivalutazione e il loro piano terapeutico deve essere riconsiderato.

Il trattamento con montelukast non elimina la necessità di evitare l’assunzione di acido acetilsalicilico e di altri farmaci anti-infiammatori non steroidei nei pazienti con asma indotto dall’acido acetilsalicilico.

Milucant compresse masticabili da 5 mg contiene aspartame, una fonte di fenilalanina. Questo può essere dannoso per i pazienti affetti da fenilchetonuria. I pazienti con fenilchetonuria devono considerare che 1 compressa masticabile da 5 mg contiene una quantità di fenilalanina equivalente a 0,842 mg/dose.

Negli studi effettuati in tutte le fasce d’età, sono stati osservati eventi neuropsichiatrici nei pazienti che assumevano montelukast, come alterazioni del comportamento, depressione e tendenza al suicidio (vedere sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi possono essere gravi e persistere se il trattamento non viene interrotto. Pertanto, in caso di comparsa di sintomi neuropsichiatrici, il trattamento con montelukast deve essere interrotto.

Pazienti e/o chi si prende cura di loro devono prestare attenzione alla comparsa di eventi neuropsichiatrici e devono informare immediatamente il medico curante qualora si verifichino tali cambiamenti di comportamento.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Negli studi sugli animali non è stato evidenziato alcun effetto dannoso di montelukast sulla gravidanza o sullo sviluppo embrionale/fetale.

I dati limitati disponibili dalle banche dati esistenti su donne in gravidanza non suggeriscono una relazione causale tra montelukast e malformazioni congenite (come difetti agli arti), segnalate raramente negli studi post-marketing a livello mondiale. La maggior parte di queste donne assumeva anche altri farmaci per l’asma. Non è stata dimostrata una relazione causale tra questi casi e l’assunzione di montelukast.

Dati provenienti da studi pubblicati e da studi retrospettivi di coorte sull’uso di montelukast in donne in gravidanza, in cui è stato valutato il rischio di malformazioni congenite significative nei neonati, non hanno evidenziato un aumento del rischio associato all’uso del farmaco. Tuttavia, gli studi condotti presentano limitazioni metodologiche, tra cui una dimensione del campione ridotta, raccolta retrospettiva dei dati in alcuni casi e gruppi di confronto non omogenei.

Quando si prescrive Milucant a donne in gravidanza, si deve considerare attentamente il rapporto rischio/beneficio.

Allattamento.

Studi effettuati sui ratti hanno dimostrato che montelukast penetra nel latte materno.

Non sono disponibili dati sulla penetrazione di Milucant nel latte materno di donne che allattano, pertanto il rapporto rischio/beneficio deve essere attentamente valutato prima di prescrivere il farmaco Milucant durante l’allattamento.

Fertilità.

Negli studi sugli animali, montelukast non ha influenzato la fertilità o la funzione riproduttiva a livelli sistemici superiori di oltre 24 volte rispetto all’esposizione sistemica clinica.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Generalmente Milucant non influenza la capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari. Tuttavia, in rari casi sono stati osservati sonnolenza o capogiri in pazienti che assumevano il farmaco; pertanto, durante il trattamento con questo medicinale, si raccomanda di astenersi dalla guida di autoveicoli o dall’uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

La compressa deve essere masticata prima di essere deglutita.

Ai pazienti con asma e rinite allergica (stagionale e perenne) deve essere somministrata 1 compressa masticabile (5 mg) 1 volta al giorno. Per alleviare i sintomi della rinite allergica, il momento della somministrazione deve essere scelto individualmente.

Per il trattamento dell’asma, la dose nei bambini di età compresa tra 6 e 14 anni è di 1 compressa masticabile (5 mg) al giorno, da assumere alla sera. Milucant deve essere assunto 1 ora prima dei pasti o 2 ore dopo i pasti. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per questa fascia d’età.

Raccomandazioni generali per l’uso del medicinale.

L’effetto terapeutico di Milucant sul controllo dei parametri asmatici si manifesta entro 1 giorno. Si raccomanda ai pazienti di continuare l’assunzione di Milucant anche quando l’asma è sotto controllo, così come durante i periodi di riacutizzazione dell’asma.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale o con insufficienza epatica di grado lieve o moderato. Non sono disponibili dati riguardo all’aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica grave. La posologia nei pazienti di sesso maschile e femminile è identica.

Milucant come terapia alternativa rispetto ai corticosteroidi inalatori a basse dosi nel trattamento dell’asma persistente di grado lieve.

Il montelukast non è raccomandato per la monoterapia nei pazienti con asma persistente di grado moderato. L’uso del montelukast come alternativa ai corticosteroidi inalatori a basse dosi nei bambini affetti da asma persistente di grado lieve può essere considerato solo per quei pazienti che non hanno avuto recentemente attacchi asmatici gravi che richiedessero il trattamento sistemico con corticosteroidi, o per quelli che non possono assumere corticosteroidi inalatori. L’asma persistente di grado lieve è definita come asma con sintomi più di 1 volta alla settimana ma meno di 1 volta al giorno, sintomi notturni più di 2 volte al mese ma meno di 1 volta alla settimana e funzionalità polmonare normale tra gli episodi. Se non si ottiene un adeguato controllo dell’asma (di solito entro 1 mese), è necessario valutare la necessità di terapie antinfiammatorie aggiuntive o alternative, sulla base di un approccio graduale al trattamento dell’asma. È necessario valutare periodicamente il controllo dell’asma nei pazienti.

Trattamento con Milucant rispetto ad altre terapie.

Quando il trattamento con Milucant viene effettuato come terapia aggiuntiva rispetto ai corticosteroidi inalatori, non si deve sospendere bruscamente la terapia con corticosteroidi inalatori né sostituirla immediatamente con Milucant.

Bambini. Milucant, compresse masticabili da 5 mg, è indicato per l’uso nei bambini di età compresa tra 6 e 14 anni.

Sovradosaggio.

Non esiste una terapia specifica per il sovradosaggio di montelukast. Negli studi sull’asma cronico, il montelukast è stato somministrato a dosi fino a 200 mg/giorno per 22 settimane in pazienti adulti, e negli studi a breve termine fino a 900 mg/giorno per circa 1 settimana, senza reazioni avverse clinicamente significative.

Durante l’uso post-marketing e negli studi clinici sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto, inclusi casi di assunzione del farmaco da parte di adulti e bambini a dosi superiori a 1000 mg (circa 61 mg/kg in un bambino di 42 mesi). Nella maggior parte dei casi di sovradosaggio non sono stati osservati eventi avversi. I sintomi più comuni riportati erano in linea con il profilo di sicurezza del farmaco e includevano: dolore addominale, sonnolenza, sete, cefalea, vomito e iperattività psicomotoria. Il trattamento è sintomatico. Non è noto se il montelukast sia eliminato mediante dialisi peritoneale o emodialisi.

Effetti indesiderati.

In generale, Milucant è ben tollerato. Negli studi clinici, il trattamento a lungo termine in diverse fasce d'età ha dimostrato un invariato profilo di sicurezza.

Infezioni e infestazioni: infezioni delle vie respiratorie superiori.

Sistema emolinfopoietico: tendenza ad aumentare il sanguinamento, trombocitopenia.

Sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, infiltrazione eosinofila del fegato.

Patologie del sistema nervoso: disturbi dell'attenzione, peggioramento della memoria, disturbi del sonno, inclusi incubi notturni, insonnia, sonnambulismo, irritabilità, collera, impazienza, ansia, eccitazione, compresa aggressività o ostilità, depressione, tremore; molto raramente allucinazioni, disorientamento, pensieri e comportamenti suicidari (tentativo di suicidio), disfemia, disturbi ossessivo-compulsivi.

Sistema nervoso: capogiri e letargia, sonnolenza, pararestesia/ipoestesia, crisi convulsive, cefalea.

Sistema cardiaco: palpitazioni.

Sistema respiratorio, torace e mediastino: emorragie nasali, sindrome di Churg-Strauss (CSS) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»), eosinofilia polmonare.

Patologie gastrointestinali: diarrea, secchezza orale, dispepsia, nausea, vomito, dolore addominale.

Sistema epatobiliare: aumento dei livelli sierici delle transaminasi (alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi), epatiti, incluse quelle colostatiche, epatocellulari e di tipo misto, danno epatico.

Patologie renali e del tubo urinario: enuresi nei bambini.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: angioedema, ematoma, orticaria, prurito, eruzione cutanea, eritema nodoso, eritema multiforme.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: artralgia, mialgia, inclusi crampi muscolari.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione: febbre, astenia/affaticamento eccessivo, sensazione di malessere, edemi, sete.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

7 compresse in un blister. 4 o 12 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

AT «Adamed Pharma», Polonia

Indirizzo del produttore e sede operativa.

ul. Marsz. J. Piłsudskiego 5, 95-200 Pabianice, Polonia.