Миланда

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МИЛАНДА (MILANDA)

Состав:

действующие вещества: дроспиренон; этинилэстрадиол;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит дроспиренона 3 мг и этинилэстрадиола 0,03 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; крахмал кукурузный; крахмал прежелинированный; кросповидон, содержащий Плаздон XL-10 и Плаздон XL; повидон; полисорбат 80; магния стеарат;

пленочная оболочка: Опадрай II желтый, содержащий: спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол, тальк, оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: плоские, круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Гормональные контрацептивы для системного применения.

Прогестины и эстрогены, фиксированные комбинации. Дроспиренон и этинилэстрадиол.

Код АТХ G03А A12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Индекс Перля контрацептивных неудач для препарата составляет 0,09 (верхний двусторонний 95 % доверительный интервал (ДИ) – 0,32).

Общий индекс Перля (контрацептивные неудачи + ошибки со стороны пациенток) для препарата составляет 0,57 (верхний двусторонний 95 % ДИ – 0,90).

Противозачаточное действие комбинированных оральных контрацептивов (КОК) основано на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются подавление овуляции и изменения цервикальной секреции.

Препарат Миланда — это КОК с этинилэстрадиолом и прогестогеном дроспиреноном. В терапевтических дозах дроспиренон проявляет антиандрогенные и умеренные антиминералокортикоидные свойства. Он не обладает эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью. Таким образом, дроспиренон имеет схожий фармакологический профиль с природным прогестероном.

Согласно данным клинических исследований, умеренные антиминералокортикоидные свойства препарата Миланда приводят к умеренному антиминералокортикоидному эффекту.

Фармакокинетика.

Дроспиренон

Абсорбция. Принятый перорально дроспиренон быстро и полностью всасывается. Пиковая концентрация в сыворотке, составляющая 38 нг/мл, достигается примерно через 1–2 часа после однократного перорального применения. Биодоступность составляет приблизительно 76–85 %. Одновременный приём пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение. После перорального приёма концентрация дроспиренона в сыворотке крови снижается, средний конечный период полувыведения составляет приблизительно 31 час. Дроспиренон связывается с альбумином сыворотки, но не связывается с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС), и с глобулином, связывающим кортикостероиды (ГСК). В виде свободного стероида в сыворотке крови присутствуют только 3–5 % общей концентрации дроспиренона. Повышение уровня ГСПС, индуцированное этинилэстрадиолом, не влияет на связывание дроспиренона с белками сыворотки. Средний кажущийся объём распределения дроспиренона составляет 3,7±1,21 л/кг.

Метаболизм. После перорального приёма дроспиренон в значительной степени метаболизируется. Основными метаболитами в плазме крови являются кислая форма дроспиренона, образующаяся в результате раскрытия лактонного кольца, а также 4,5-дигидродроспиренон-3-сульфат, образующийся путём гидратации с последующим сульфированием. Дроспиренон также подвергается окислительному метаболизму, катализируемому CYP3A4. In vitro дроспиренон может слабо или умеренно ингибировать ферменты цитохрома P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Выведение. Метаболический клиренс дроспиренона из сыворотки крови составляет 1,5±0,2 мл/мин/кг. Лишь незначительное количество дроспиренона экскретируется в неизменённом виде. Метаболиты дроспиренона выводятся с калом и мочой в соотношении приблизительно 1,2:1,4. Период полувыведения метаболитов с мочой и калом составляет приблизительно 40 часов.

Равновесная концентрация. В ходе цикла терапии максимальная равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке крови — приблизительно 70 нг/мл — достигается примерно через 8 дней лечения. Концентрация дроспиренона в сыворотке крови увеличивалась приблизительно в 3 раза вследствие соотношения конечного периода полувыведения и интервала дозирования.

Особые категории пациентов

Влияние почечной недостаточности. При достижении равновесного состояния во время терапии дроспиреноном у группы женщин с лёгкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и у группы женщин без нарушения функции почек наблюдались аналогичные концентрации дроспиренона в сыворотке крови. У группы женщин со средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) концентрации дроспиренона в сыворотке были в среднем на 37 % выше, чем у группы женщин с нормальной функцией почек. Терапия дроспиреноном хорошо переносилась женщинами с лёгкой и умеренной степенью почечной недостаточности. Терапия дроспиреноном не оказывала какого-либо клинически значимого влияния на концентрацию калия в сыворотке крови.

Влияние печеночной недостаточности. В исследовании однократного применения дозы клиренс дроспиренона при пероральном применении снижался приблизительно на 50 % у лиц со средней степенью печеночной недостаточности по сравнению со здоровыми добровольцами. Выявленное отклонение клиренса дроспиренона у лиц со средней степенью печеночной недостаточности не обусловливало каких-либо явных различий по концентрации калия в сыворотке крови. Даже при наличии сахарного диабета и одновременном применении спиронолактона (два фактора, способные провоцировать гиперкалиемию) не наблюдалось повышения концентрации калия в сыворотке крови выше верхней границы нормы. Следовательно, дроспиренон хорошо переносится лицами с лёгкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс В по классификации Child–Pugh).

Этническая принадлежность. Не наблюдалось клинически значимой разницы в фармакокинетике дроспиренона или этинилэстрадиола у женщин японской национальности и европейцев.

Этинилэстрадиол

Абсорбция. При пероральном применении этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. После применения 30 мкг пиковая сывороточная концентрация 100 пкг/мл достигается в течение 1–2 часов. Этинилэстрадиол подвергается обширному эффекту первого прохождения, зависящему от индивидуальных различий.

Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 45 %.

Распределение. Ожидаемый объём распределения этинилэстрадиола составляет приблизительно 5 л/кг, а связывание с белками плазмы крови — приблизительно 98 %. Этинилэстрадиол индуцирует синтез в печени глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), а также глобулинов, связывающих кортикостероидные гормоны. При применении 30 мкг этинилэстрадиола концентрация ГСПГ в плазме увеличивается с 70 до приблизительно 350 нмоль/л.

Этинилэстрадиол в небольшом количестве выделяется в грудное молоко (0,02 % дозы).

Метаболизм. Этинилэстрадиол в значительной степени метаболизируется в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и при первом прохождении через печень. Этинилэстрадиол главным образом метаболизируется путём ароматического гидроксилирования с образованием большого количества гидроксилированных и этилированных метаболитов, присутствующих как в свободной форме, так и в виде конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами. Метаболический плазменный клиренс этинилэстрадиола составляет приблизительно 5 мл/мин/кг. In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором ферментов CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также, по механизму действия, ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2.

Выведение. Этинилэстрадиол не выводится в неизменённом виде в значительных количествах. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. Период полувыведения метаболитов составляет приблизительно 1 сутки. Период полувыведения метаболитов составляет 20 часов.

Равновесная концентрация. Равновесная концентрация достигается во второй половине цикла терапии, уровень этинилэстрадиола в сыворотке увеличивается приблизительно в 1,4–2,1 раза.

Доклинические данные по безопасности.

У лабораторных животных эффекты дроспиренона и этинилэстрадиола были ограничены теми, которые ассоциировались с известным фармакологическим действием. В частности, исследования репродуктивной токсичности у животных показали наличие видоспецифического эмбриотоксического и фетотоксического действия. При экспозиции, превышающей таковую у пользователей препарата Миланда, у некоторых видов животных наблюдалось влияние на половое дифференцирование. Исследования по оценке экологического риска показали, что этинилэстрадиол и дроспиренон потенциально могут представлять угрозу для водной среды (см. раздел «Особые меры предосторожности»).

Клинические характеристики.

Показания.

Оральная контрацепция.

Противопоказания.

Комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) не следует применять при наличии хотя бы одного из нижеперечисленных состояний. В случае, если какое-либо из этих состояний впервые возникает во время применения КГК, прием препарата следует немедленно прекратить.

• Наличие или риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ):
  • ВТЭ в настоящее время, в частности вследствие терапии антикоагулянтами, или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия лёгочной артерии (ТЭЛА));
  • известная наследственная или приобретённая склонность к ВТЭ, такая как резистентность к активированному протеину С (включая мутацию фактора V Лейдена), дефицит антитромбина-III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;
  • большие хирургические вмешательства с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особенности применения»);
  • высокий риск ВТЭ из-за наличия множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения»).
• Наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ):
  • наличие АТЭ в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или наличие продромальных симптомов (например, стенокардия);
  • нарушение мозгового кровообращения в настоящее время или в анамнезе, наличие продромальных симптомов (например, транзиторная ишемическая атака (TIA));
  • известная наследственная или приобретённая склонность к АТЭ, такая как гипергомоцистеинемия и антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
  • мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе;
  • высокий риск АТЭ из-за наличия множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения») или из-за наличия одного серьёзного фактора риска, такого как:
    • сахарный диабет со сосудистыми осложнениями;
    • тяжёлая артериальная гипертензия;
    • тяжёлая дислипопротеинемия.
• Наличие тяжёлого заболевания печени в настоящее время или в анамнезе, пока показатели функции печени не вернутся в пределы нормы.
• Наличие рака молочной железы, текущего или в анамнезе, который может быть гормонозависимым (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Злокачественные новообразования»).
• Почечная недостаточность тяжёлой степени или острая почечная недостаточность.
• Наличие опухолей печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественных или злокачественных).
• Известные или подозреваемые злокачественные опухоли (например, половых органов), зависящие от половых гормонов.
• Вагинальное кровотечение неясной этиологии.
• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из компонентов препарата.
• Подозреваемая или подтверждённая беременность.

Лекарственное средство Миланда противопоказано к одновременному применению с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, или лекарственными средствами, содержащими глекапревир/пирентасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые меры безопасности.

Данный лекарственный препарат может представлять опасность для окружающей среды (см. раздел «Фармакологические свойства»). Все неиспользованные лекарственные средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Следует ознакомиться с информацией о лекарственном средстве, применяемом одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий.

• Влияние других лекарственных средств на препарат Миланда.

Взаимодействия возможны с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты. Это приведёт к увеличению клиренса половых гормонов, что также вызывает изменения характера менструального кровотечения и/или потери эффективности контрацептива.

Терапия

Индукция ферментов может быть выявлена уже через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов, как правило, наблюдается через несколько недель. После отмены лечения индукция ферментов может сохраняться около 4 недель.

Краткосрочное лечение

Женщины, принимающие лекарственные средства, индуцирующие ферменты, должны временно дополнительно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции помимо КОК. Барьерный метод следует применять на протяжении всего периода лечения соответствующим препаратом и дополнительно в течение 28 дней после прекращения его применения. Если терапия начинается в период применения последних таблеток КОК из упаковки, то приём таблеток из следующей упаковки КОК следует начать сразу после предыдущего приёма таблеток без обычного интервала.

Долгосрочное лечение

Женщинам при длительной терапии действующими веществами, индуцирующими ферменты печени, рекомендуется применять барьерный или другой соответствующий негормональный метод контрацепции.

Нижеперечисленные взаимодействия были зафиксированы согласно опубликованным данным.

Действующие вещества, увеличивающие клиренс КОК (снижение эффективности КОК вследствие индукции ферментов), например:

барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин; препараты, применяемые при ВИЧ-инфекции: ритонавир, невирапин и эфавиренц; также, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и растительные лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя (Hypericum perforatum).

Действующие вещества с нестабильным влиянием на клиренс КОК

При одновременном применении с КОК большое количество комбинаций ингибиторов ВИЧ-протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита С (ВГС), могут повышать или понижать концентрацию эстрогена или прогестинов в плазме крови. Совокупное влияние таких изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и любых других рекомендаций следует ознакомиться с информацией о медицинском применении лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВГС, применяемого одновременно. При наличии любых сомнений женщинам дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ингибиторами ненуклеозидной обратной транскриптазы.

Действующие вещества, снижающие клиренс КОК (ингибиторы ферментов)

Клиническая значимость потенциальной взаимодействия с ингибиторами ферментов остаётся неясной.

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может повысить плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или обоих компонентов.

В исследовании с многократными дозами комбинации дроспиренон (3 мг/сут) / этинилэстрадиол (0,002 мг/сут) и сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазола, применяемого одновременно в течение 10 дней, увеличивалось значение AUC(0-24 ч) дроспиренона и этинилэстрадиола в 2,7 и 1,4 раза соответственно.

Эторикоксиб в дозах от 60 до 120 мг/сут продемонстрировал повышение плазменных концентраций этинилэстрадиола в 1,4 – 1,6 раза соответственно при одновременном применении с КГК, содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола.

• Влияние препарата Миланда на другие лекарственные средства.

Оральные контрацептивы могут влиять на метаболизм некоторых действующих веществ. Соответственно, концентрации в плазме крови и тканях могут либо повышаться (например, циклоспорин), либо снижаться (например, ламотриджин).

На основании исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, принимавших омепразол, симвастатин и мидазолам в качестве субстратов-маркеров, установлено, что клинически значимое взаимодействие дроспиренона в дозе 3 мг с другими активными субстанциями, индуцируемыми цитохромом Р450, маловероятно.

Клинические данные свидетельствуют о том, что этинилэстрадиол подавляет клиренс субстратов CYP1A2, что вызывает слабое (например, теофиллин) или умеренное (например, тизанидин) повышение их плазменных концентраций.

Фармакодинамические взаимодействия

Во время клинических исследований с участием пациентов, получавших лекарственные средства для лечения инфекций вирусного гепатита С (HCV), содержащие омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с рибавирином или без него, было выявлено повышение трансаминаз (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН). Это происходило с значительно большей частотой у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, в частности комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Кроме того, у пациентов, получавших лечение глекапревиром/пирентасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром, также наблюдалось повышение показателя АЛТ у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК (см. раздел «Противопоказания»).

Поэтому женщинам, применяющим лекарственное средство Миланда, необходимо использовать альтернативный метод контрацепции (например, контрацептивы, содержащие только прогестаген, или негормональные методы) перед началом терапии с применением указанной комбинации лекарственных средств. Применение лекарственного средства Миланда можно возобновить через 2 недели после завершения терапии указанной комбинацией.

У пациентов с нормальной функцией почек одновременное применение дроспиренона и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) не показало значимого влияния на уровень калия в сыворотке крови. Однако одновременное применение препарата Миланда и антагонистов альдостерона или калийсберегающих диуретиков не изучалось. В этом случае уровень калия в сыворотке крови следует исследовать в течение первого цикла лечения (см. также раздел «Особенности применения»).

Другие формы взаимодействия

Лабораторные анализы

Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, таких как биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, на концентрацию в плазме транспортных белков, таких как глобулин, связывающий кортикостероиды, на концентрацию в плазме фракций липидов/липопротеинов, на показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Обычно такие изменения находятся в пределах нормальных значений.

Дроспиренон увеличивает активность ренина и альдостерона в плазме, что индуцируется его умеренной антиминералокортикоидной активностью.

Особенности применения.

Решение о назначении препарата Миланда следует принимать с учетом индивидуальных факторов риска женщины, существующих в настоящее время, включая факторы риска развития ВТЭ, а также риска ВТЭ, связанного с приемом препарата Миланда, по сравнению с другими КОК (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Предупреждение

• При наличии любых состояний или факторов риска, указанных ниже, следует обсудить с женщиной целесообразность применения препарата Миланда.
• В случае обострения или при первых признаках любого из указанных состояний или факторов риска женщинам рекомендуется обратиться к врачу и определить необходимость прекращения приема препарата Миланда.
• При подозрении на ВТЭ или АТЭ, а также при подтвержденной ВТЭ или АТЭ, следует прекратить применение КОК. Если начата антикоагулянтная терапия, необходимо обеспечить альтернативную адекватную контрацепцию из-за тератогенного действия антикоагулянтов (кумаринов).
• Нарушения кровообращения.

Риск развития ВТЭ

Применение любых КОК повышает риск развития ВТЭ у женщин, их принимающих, по сравнению с женщинами, которые их не принимают. Препараты, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, ассоциируются с более низким риском ВТЭ. Применение других лекарственных средств, таких как Миланда, может привести к удвоению риска. Решение о применении препаратов, кроме тех, что имеют самый низкий риск развития ВТЭ, следует принимать только после обсуждения с женщиной. Необходимо убедиться, что она осознает риск развития ВТЭ, связанной с применением препарата Миланда, степень влияния имеющихся у нее факторов риска и тот факт, что риск ВТЭ наиболее высок в течение первого года применения. Согласно некоторым данным, риск ВТЭ может возрастать при возобновлении приема КОК после перерыва продолжительностью 4 недели или более.

У 2 из 10 000 женщин, которые не принимают КОК и не являются беременными, развивается ВТЭ в течение года. Однако у каждой отдельной женщины риск может быть значительно выше в зависимости от наличия у нее факторов риска (см. ниже).

Установлено¹, что у 9–12 женщин из 10 000, принимающих КОК, содержащие дроспиренон, разовьется ВТЭ в течение одного года. Это сравнивается с показателем 6 случаев у женщин, принимающих КОК, содержащие левоноргестрел.

В обоих случаях количество случаев ВТЭ в год было меньше, чем обычно ожидается во время беременности или в послеродовом периоде.

ВТЭ может приводить к летальным исходам в 1–2 % случаев.

Количество случаев ВТЭ на 10 000 женщин за один год

¹ Эти показатели получены на основе всех данных эпидемиологических исследований с учетом относительных рисков, связанных с приемом различных КОК, по сравнению с применением КОК, содержащих левоноргестрел.

² В среднем 5–7 случаев на 10 000 женщин-лет на основе расчета относительного риска применения КОК, содержащих левоноргестрел, по сравнению с таковым у женщин, не получающих КОК (около 2,3–3,6 случая).

Очень редко сообщалось о развитии тромбоза в других сосудах, например артериях и венах печени, почек, мезентериальных сосудах, сосудах головного мозга или сетчатки, у женщин, принимающих КОК.

Факторы риска развития ВТЭ

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, принимающих КОК, может быть значительно выше при наличии дополнительных факторов риска, особенно множественных (см. таблицу 2).

Применение препарата Миланда противопоказано женщинам с множественными факторами риска, которые могут повысить риск развития венозного тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если у женщины более одного фактора риска, увеличение риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует учитывать общий риск развития ВТЭ. Если соотношение польза/риск является неблагоприятным, КОК назначать не следует (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 2

Факторы риска развития ВТЭ

Отсутствует единое мнение относительно возможного влияния варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита на развитие и прогрессирование венозного тромбоза.

Необходимо обратить внимание на повышенный риск развития тромбоэмболии во время беременности, особенно в течение 6 недель после родов (информацию по беременности и лактации см. в разделе «Применение во время беременности или грудного вскармливания»).

Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии)

Женщинам следует посоветовать при появлении нижеперечисленных симптомов немедленно обратиться к врачу и сообщить, что они принимают КОК.

Симптомами ТГВ могут быть: односторонний отёк ноги и/или стопы или участка вдоль вены на ноге; боль или повышенная чувствительность в ноге, которая может ощущаться только при стоянии или ходьбе; ощущение жара в поражённой ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге.

Симптомами ТЭЛА могут быть: внезапная одышка неясной этиологии или учащённое дыхание; внезапный кашель, возможно с кровью; внезапная боль в груди; предобморочное состояние или головокружение; учащённое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) могут быть неспецифичными или неправильно интерпретироваться как более распространённые или менее тяжёлые состояния (например, инфекции дыхательных путей).

Другие проявления сосудистой окклюзии могут включать внезапную боль, отёк, острый живот и незначительное посинение конечности.

При окклюзии сосудов глаза начальной симптоматикой может быть нечёткость зрения, не сопровождающаяся болевыми ощущениями, которая может прогрессировать до потери зрения. Иногда потеря зрения развивается почти мгновенно.

Риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЕ)

По данным эпидемиологических исследований, применение любых КОК ассоциируется с повышенным риском АТЕ (инфаркт миокарда) или цереброваскулярных событий (транзиторная ишемическая атака (ТИА), инсульт). Артериальные тромбоэмболические явления могут иметь летальный исход.

Факторы риска развития АТЕ

При применении КОК риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или цереброваскулярных событий возрастает у женщин с факторами риска (см. таблицу 3). Применение препарата Миланда противопоказано, если у женщин имеется один серьёзный или множественные факторы риска развития АТЕ, которые могут повысить риск развития артериального тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если у женщины более одного фактора риска, увеличение риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует учитывать общий риск. Если соотношение польза/риск является неблагоприятным, КОК назначать не следует (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 3

Факторы риска развития АТЕ

Симптомы АТЕ

Женщинам следует порекомендовать немедленно обращаться к врачу и сообщать о применении КОК при появлении нижеперечисленных симптомов.

Симптомами цереброваскулярных нарушений могут быть: внезапное онемение лица, слабость или онемение конечностей, особенно одностороннее; внезапное нарушение ходьбы, головокружение, потеря равновесия или координации; внезапная спутанность сознания, нарушение речи или понимания речи; внезапное ухудшение зрения на один или оба глаза; внезапная сильная или продолжительная головная боль без установленной причины; потеря сознания или обморок с судорогами или без них.

Транзиторный характер симптомов может свидетельствовать о ТИА.

Симптомами инфаркта миокарда могут быть: боль, дискомфорт, ощущение сжатия или тяжести в грудной клетке, руке или ниже грудины; дискомфорт, отдающий в спину, челюсть, горло, руку, желудок; ощущение переполнения желудка, нарушение пищеварения или одышка; усиленное потоотделение, тошнота, рвота или головокружение; чрезвычайная слабость, тревожность или одышка; учащённое или нерегулярное сердцебиение.

Злокачественные новообразования

Результаты некоторых эпидемиологических исследований указывают на дополнительное повышение риска развития рака шейки матки при длительном применении КОК (> 5 лет), однако это утверждение остаётся спорным, поскольку окончательно не выяснено, в какой степени результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, такие как сексуальное поведение, а также другие факторы, например, инфекцию папилломавирусом человека.

Метаанализ на основе 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ОР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих КОК. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения применения КОК. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение числа случаев диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих или недавно применявших КОК, является незначительным по сравнению с общим уровнем риска рака молочной железы. Результаты этих исследований не предоставляют доказательств наличия причинно-следственной связи. Повышение риска может быть обусловлено как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, применяющих КОК, так и биологическим действием КОК или сочетанием обоих факторов. Отмечена тенденция, что рак молочной железы, выявленный у женщин, ранее принимавших КОК, клинически менее агрессивен, чем у тех, кто никогда не применял КОК.

В единичных случаях у женщин, применяющих КОК, наблюдались доброкачественные, а ещё реже — злокачественные опухоли печени, в отдельных случаях приводившие к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. При появлении жалоб на сильную боль в эпигастральной области, увеличение печени или признаки внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени при применении КОК.

Применение КОК в высоких дозах (50 мкг этинилэстрадиола) снижает риск рака эндометрия и яичников. Остается подтвердить, относятся ли эти данные и к низкодозовым КОК.

Рак молочной железы. (Предупреждения, опубликованные Центром оценки и исследований лекарственных средств (CDER) FDA).

Дроспиренон; этинилэстрадиол противопоказан женщинам, у которых в настоящее время есть или ранее был рак молочной железы, поскольку рак молочной железы может быть гормонально-зависимым (см. раздел «Противопоказания»).

Эпидемиологические исследования не выявили последовательной связи между применением комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и риском рака молочной железы. Исследования не показывают связи между применением КОК (в настоящее время или ранее) и риском рака молочной железы. Однако некоторые исследования сообщают о незначительном повышении риска рака молочной железы среди тех, кто в настоящее время или недавно принимал КОК (< 6 месяцев с момента последнего применения), и тех, кто ранее принимал КОК (см. раздел «Побочные реакции», подраздел «Постмаркетинговые данные»).

Другие состояния

Прогестиновый компонент препарата Миланда является антагонистом альдостерона с калийсберегающими свойствами. В большинстве случаев при применении не ожидается повышение уровня калия. В ходе клинических исследований у некоторых пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью и одновременным применением калийсберегающих лекарственных средств уровень калия в сыворотке крови незначительно, но не существенно повышался во время применения дроспиренона. Поэтому рекомендуется контроль уровня калия в течение первого цикла лечения пациенткам с почечной недостаточностью. Указанным пациенткам также рекомендуется перед началом применения препарата поддерживать уровень калия сыворотки крови не выше верхней границы нормы, особенно при одновременном применении калийсберегающих лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Женщины с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом этого нарушения относятся к группе риска развития панкреатита при применении КОК.

Хотя сообщалось о незначительном повышении артериального давления у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимое повышение артериального давления наблюдается в единичных случаях. Немедленное прекращение приёма КОК необходимо только в этих единичных случаях. При длительной артериальной гипертензии или невозможности контролировать показатели давления с помощью антигипертензивных средств женщинам, принимающим КОК, следует прекратить их применение. При необходимости применение КОК может быть возобновлено после достижения нормотензии с помощью антигипертензивной терапии.

Сообщалось о возникновении или обострении следующих заболеваний во время беременности и при применении КОК, однако их связь с применением эстрогенов/прогестинов не является окончательно установленной: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, образование желчных камней, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденгама, герпес беременных, потеря слуха, связанная с отосклерозом.

Экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы ангионевротического отёка.

Метаболизм стероидных гормонов может быть нарушен у пациентов с нарушением функции печени. Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать прекращения применения КОК до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в пределы нормы и причинная связь с КОК не будет исключена.

При рецидиве холестатической желтухи и/или зуда, связанного с холестазом, ранее возникавших во время беременности или при предыдущем применении половых гормонов, применение КОК следует прекратить.

Хотя КОК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных о необходимости изменения терапевтического режима у женщин с диабетом, принимающих низкодозовые КОК (< 0,05 мг этинилэстрадиола). Однако женщины, страдающие сахарным диабетом, должны тщательно обследоваться в течение применения КОК, особенно в начале лечения.

Случаи обострения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита также наблюдались при применении КОК.

Подавленное настроение и депрессия являются хорошо известными побочными эффектами, которые могут возникнуть на фоне применения гормональных контрацептивов (см. раздел «Побочные реакции»). Депрессия может быть серьёзным состоянием и является хорошо известным фактором риска суицидального поведения и самоубийства. Женщинам следует порекомендовать обращаться к врачу при изменениях настроения и появлении симптомов депрессии, в том числе вскоре после начала приёма.

Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с анамнезом хлоазмы беременных. Женщины, склонные к возникновению хлоазмы, должны избегать воздействия прямых солнечных лучей или ультрафиолетового облучения во время применения КОК.

1 таблетка препарата содержит 46 мг лактозы. При наличии редких наследственных состояний непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы, при соблюдении безлактозной диеты следует учитывать указанное количество лактозы.

Консультации/медицинское обследование

Перед началом или возобновлением приёма препарата Миланда рекомендуется собрать полный медицинский анамнез (включая семейный анамнез), пройти полное медицинское обследование и исключить беременность. Необходимо измерить артериальное давление и провести медицинское обследование с учётом противопоказаний (см. раздел «Противопоказания») и особенностей применения (см. раздел «Особенности применения»). Следует обратить внимание женщины на информацию о венозном и артериальном тромбозе, в том числе о риске, связанном с применением препарата Миланда, по сравнению с риском при применении других КГК, о симптомах ВТЭ и АТЕ, известных факторах риска и действиях, которые необходимо предпринять при подозрении на тромбоз.

Пациенткам рекомендуется внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства и соблюдать содержащиеся в ней рекомендации.

Частота и характер осмотров должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учётом индивидуальных особенностей каждой женщины.

Пациенток следует предупредить, что гормональные контрацептивы не защищают от заражения ВИЧ-инфекцией (СПИДом) и другими заболеваниями, передающимися половым путём.

Снижение эффективности

Эффективность КОК может снижаться при пропуске приёма таблетки (см. раздел «Способ применения и дозы»), расстройствах ЖКТ (см. раздел «Способ применения и дозы») или при одновременном применении других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения цикла

При приёме КОК могут наблюдаться нерегулярные кровотечения (мажущие выделения или прорывные кровотечения), особенно в первые несколько месяцев. Если после 3 менструальных циклов такие кровотечения продолжаются, их следует считать серьёзными.

Если нерегулярные кровянистые выделения сохраняются или появляются после периода регулярных кровотечений, необходимо рассмотреть негормональные причины кровотечений и соответствующие диагностические мероприятия, включая обследование с целью исключения наличия опухолей и беременности. К диагностическим мероприятиям можно отнести выскабливание.

У некоторых женщин может не наступить кровотечение отмены во время перерыва в приёме препарата. При соблюдении указаний раздела «Способ применения и дозы» беременность маловероятна. Однако если приём КОК был нерегулярным до отсутствия первого кровотечения отмены или если кровотечения отмены отсутствуют в течение двух циклов, перед продолжением применения КОК необходимо исключить беременность.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Препарат противопоказан к применению в период беременности. При наступлении беременности во время применения препарата Миланда его приём необходимо немедленно прекратить. Однако результаты эпидемиологических исследований не указывают на повышенный риск врождённых пороков у детей, матери которых принимали КОК до беременности, а также на наличие тератогенного действия при непреднамеренном приёме КОК во время беременности.

Исследования на животных показали наличие нежелательных эффектов во время беременности и периода кормления грудью (см. раздел «Фармакологические свойства»). На основании этих исследований на животных нельзя исключить нежелательные эффекты в результате гормонального действия активных веществ. Однако общий опыт применения КОК во время беременности не свидетельствует о наличии нежелательного влияния у человека.

Имеющиеся данные о приёме препарата во время беременности слишком ограничены, чтобы сделать выводы о негативном влиянии препарата Миланда на течение беременности, здоровье плода и новорождённого. На данный момент нет соответствующих эпидемиологических данных.

При возобновлении применения препарата Миланда следует учитывать повышенный риск развития ВТЭ в послеродовом периоде (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Период кормления грудью. КОК могут влиять на грудное вскармливание, поскольку под их влиянием может уменьшаться количество грудного молока, а также изменяться его состав. В связи с этим КОК не рекомендуется принимать в период кормления грудью. Небольшие количества контрацептивных стероидов и/или их метаболитов могут проникать в грудное молоко при применении КОК. Эти количества могут повлиять на ребёнка.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования по влиянию на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводились. У женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы, не сообщалось о влиянии на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Применяют перорально.

Дозировка.

Таблетки следует принимать регулярно примерно в одно и то же время, запивая при необходимости небольшим количеством жидкости, в порядке, указанном на блистере. Препарат принимают по 1 таблетке в сутки в течение 21 дня подряд. Прием таблеток из каждой следующей упаковки следует начинать после окончания 7-дневного перерыва в приеме препарата, во время которого обычно наступает кровотечение отмены. Обычно оно начинается на 2–3-й день после приема последней таблетки и может не закончиться к началу приема таблеток из следующей упаковки.

Как начать применение препарата Миланда

• Гормональные контрацептивы в предыдущем периоде (прошлый месяц) не применялись

Прием таблеток следует начинать в 1-й день естественного цикла (то есть в 1-й день менструального кровотечения).

• Переход с КОК, вагинального кольца или трансдермальной системы

Рекомендуется принимать первую таблетку препарата Миланда на следующий день после приема последней активной таблетки (таблетки, содержащей действующее вещество), но не позднее следующего дня после перерыва в приеме таблеток. При применении вагинального кольца или трансдермального пластыря следует начать прием препарата Миланда в день удаления средства, но не позднее дня, когда требуется следующее применение этих препаратов.

• Переход с метода, основанного на применении только прогестогена («мини-пили», инъекции, имплантаты) или внутриматочной системы с прогестогеном

Можно начать прием препарата Миланда в любой день после прекращения применения «мини-пили» (в случае имплантата или внутриматочной системы — в день их удаления, в случае инъекции — вместо следующей инъекции). Однако во всех случаях рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата.

• После аборта в I триместре беременности

Можно начинать прием препарата сразу же. В таком случае нет необходимости применять дополнительные средства контрацепции.

• После родов или аборта во II триместре

Рекомендуется начинать прием препарата Миланда с 21–28-го дня после родов или аборта во II триместре беременности. При более позднем начале приема таблеток рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако если половой акт уже имел место, перед началом применения препарата следует исключить возможную беременность или дождаться наступления первой менструации.

Для женщин, кормящих грудью, см. раздел «Применение в период беременности или лактации».

Что делать в случае пропуска приема таблетки

Если опоздание с приемом любой таблетки не превышает 12 часов, контрацептивное действие препарата не снижается. Пропущенную таблетку необходимо принять сразу, как только это обнаружится. Следующую таблетку из этой упаковки следует принимать в обычное время.

Если опоздание с приемом таблетки превышает 12 часов, контрацептивная защита может снизиться. В таком случае можно руководствоваться двумя основными правилами:

1. Перерыв в приеме таблеток не должен превышать 7 дней.
2. Адекватное подавление системы гипоталамус-гипофиз-яичники достигается непрерывным приемом таблеток в течение 7 дней.

Соответственно, в повседневной практике следует руководствоваться нижеследующими рекомендациями:

• 1-я неделя

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжают принимать таблетки в обычное время. Кроме того, в течение следующих 7 дней следует использовать барьерный метод контрацепции, например презерватив. В случае, если в предыдущие 7 дней имел место половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе перерыв в приеме препарата, тем выше риск беременности.

• 2-я неделя

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только женщина вспомнит о пропуске, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжают принимать таблетки в обычное время. При условии правильного приема таблеток в течение 7 дней до пропуска нет необходимости использовать дополнительные противозачаточные средства. Однако при пропуске более одной таблетки рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение 7 дней.

• 3-я неделя

Риск снижения надежности возрастает при приближении 7-дневного перерыва в приеме таблеток. Однако при соблюдении нижеследующей схемы приема таблеток можно избежать снижения контрацептивной защиты. При соблюдении одного из нижеприведенных вариантов не возникает необходимости в использовании дополнительных контрацептивных средств при условии правильного приема таблеток в течение 7 дней до пропуска. Если это не так, рекомендуется придерживаться первого из нижеприведенных вариантов и использовать дополнительные методы предосторожности в течение последующих 7 дней.

1. Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только женщина вспомнит о пропуске, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжают принимать таблетки в обычное время. Таблетки из следующей упаковки следует начать принимать сразу же после окончания предыдущей, то есть не должно быть перерыва в приеме таблеток из двух упаковок. Маловероятно, что у женщины начнется кровотечение отмены до окончания приема таблеток из второй упаковки, хотя во время приема таблеток может наблюдаться мажущее кровотечение или прорывное кровотечение.
2. Также можно прекратить прием таблеток из текущей упаковки. В этом случае перерыв в применении препарата должен составлять до 7 дней, включая дни пропуска приема таблеток; прием таблеток следует начать с следующей упаковки.

Если после пропуска в приеме таблеток отсутствует кровотечение отмены в течение первой плановой перерыва в приеме препарата, возможна беременность.

Рекомендации при нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта

При тяжелых нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта (таких как рвота или диарея) возможно неполное всасывание препарата; в таком случае следует применять дополнительные средства контрацепции. Если рвота началась в течение 3–4 часов после приема препарата, как можно скорее необходимо принять новую (заменяющую) таблетку. Следующую таблетку, если возможно, следует принять в течение 12 часов в рамках режима обычного приема таблетки. Если прошло более 12 часов, приемлемой является рекомендация, приведенная выше в разделе «Способ применения и дозы», подпункт «Что делать в случае пропуска приема таблетки». Если женщина не хочет изменять свой график применения таблеток, ей необходимо принять дополнительную таблетку(и) из следующей упаковки.

Как отложить наступление кровотечения отмены

Чтобы отсрочить кровотечение отмены, следует продолжать принимать таблетки препарата Миланда из новой упаковки и не делать перерыв в применении препарата. По желанию срок приема можно продлить до окончания таблеток из второй упаковки. При этом могут наблюдаться прорывное кровотечение или мажущие выделения. Обычно применение препарата Миланда возобновляют после 7-дневного перерыва в приеме таблеток.

Чтобы перенести время наступления кровотечения отмены на другой день недели, рекомендуется сократить перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько желательно. Следует отметить, что чем короче будет перерыв, тем чаще наблюдается отсутствие кровотечения отмены и прорывное кровотечение или мажущие выделения во время приема таблеток из второй упаковки (как и в случае задержки наступления кровотечения отмены).

Дополнительная информация по особым группам пациенток

Пациентки пожилого возраста.

Препарат не назначают после наступления менопаузы.

Пациентки с печеночной недостаточностью. Препарат Миланда противопоказан к применению женщинам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Протипоказания» и «Фармакологические свойства»).

Пациентки с почечной недостаточностью. Препарат Миланда противопоказан к применению женщинам с тяжелой почечной недостаточностью или острой почечной недостаточностью (см. разделы «Протипоказания» и «Фармакологические свойства»).

Дети.

Препарат Миланда показан для применения только после наступления первой менструации. На основании эпидемиологических данных, собранных более чем у 2000 подростков в возрасте до 18 лет, нет данных, свидетельствующих о различиях в безопасности и эффективности применения у этой группы пациенток по сравнению с женщинами в возрасте от 18 лет.

Передозировка.

На сегодняшний день нет клинических данных о передозировке таблеток лекарственного средства Миланда. Согласно общему опыту применения КОК, при передозировке может наблюдаться тошнота, рвота и кровотечение отмены. Кровотечение отмены может наблюдаться у девочек даже до наступления менархе в случае непреднамеренного/случайного применения лекарственного средства. Специфического антидота не существует, лечение должно быть симптоматическим.

Побочные реакции.

О серьезных побочных реакциях у пациенток, принимающих КОК, см. также раздел «Особенности применения». Ниже перечислены побочные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата Миланда (см. таблицу 4).

Таблица 4

Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата Миланда

Описание отдельных побочных реакций

У женщин, принимавших КОК, наблюдался повышенный риск развития венозных или артериальных тромботических/тромбоэмболических состояний, включая инфаркт миокарда, инсульт, ТИА, венозный тромбоз и ТЭЛА, которые подробно описаны в разделе «Особенности применения».

Нижеуказанные серьезные побочные реакции наблюдались у женщин, применяющих КОК, и также описаны в разделе «Особенности применения»:

• венозные тромбоэмболические расстройства;
• артериальные тромбоэмболические расстройства;
• артериальная гипертензия;
• опухоли печени;
• развитие или обострение заболеваний, связь которых с приемом КОК не установлена окончательно: болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес беременных, хорея Сиденхэма, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха;
• хлоазма;
• острые или хронические нарушения функции печени, которые могут потребовать прекращения применения КОК до нормализации показателей функции печени;

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациенток, принимавших КОК: эмоциональная лабильность, депрессия; снижение либидо; венозные и артериальные тромбоэмболические состояния, включая окклюзию периферических глубоких вен, тромбоз и эмболию легочных сосудов, инфаркт миокарда, инсульт (в т.ч. геморрагический, ишемический инсульт, ТИА); эритема.

Другие побочные реакции, связанные с группой КОК, также указаны в разделах «Противопоказания» и «Особенности применения» (в т.ч. потеря слуха, связанная с отосклерозом, гипертриглицеридемия и повышенный риск развития панкреатита, образование желчных камней, изменения толерантности к глюкозе или влияние на периферическую резистентность к инсулину, желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, реакции повышенной чувствительности, включая сыпь, крапивницу).

Частота диагностирования рака молочной железы несколько повышается среди женщин, принимающих КОК. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение числа случаев диагностирования рака молочной железы у женщин, которые в настоящее время принимают или недавно принимали КОК, является незначительным по сравнению с уровнем общего риска рака молочной железы. Связь с применением КОК неизвестна. См. также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения».

Взаимодействия

Прорывные кровотечения и/или снижение контрацептивного действия могут возникнуть в результате взаимодействия других лекарственных средств (индукторов ферментов) с оральными контрацептивами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Данные постмаркетинговых исследований. (Предупреждение, опубликованное Центром оценки и исследований лекарственных средств (CDER) FDA).

Пять исследований, в которых сравнивался риск возникновения рака молочной железы между теми, кто когда-либо принимал (в настоящее время или в прошлом) КОК, и теми, кто не принимал КОК, сообщали об отсутствии связи между применением КОК и риском возникновения рака молочной железы, с оценками эффекта от 0,90 до 1,12.

В трех исследованиях сравнивался риск возникновения рака молочной железы между теми, кто в настоящее время принимает, и теми, кто недавно принимал КОК (< 6 месяцев с момента последнего применения), и теми, кто никогда их не принимал. В одном из этих исследований сообщалось об отсутствии связи между риском возникновения рака молочной железы и применением КОК. Два других исследования выявили повышенный относительный риск 1,19–1,33 при текущем или недавнем применении. Оба эти исследования выявили повышенный риск возникновения рака молочной железы при длительном применении, причем относительный риск варьировался от 1,03 при применении КОК менее одного года до приблизительно 1,4 при применении КОК более 8–10 лет.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения является очень важным. Это позволяет осуществлять контроль за соотношением пользы и риска для лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о предполагаемых побочных реакциях.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

21 таблетка в блистере с календарной шкалой. 1 блистер в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Лабораториос Леон Фарма С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

С/Ла Валлина с/н, Полигонo Индастриал Наватеджера, Вильяквиламбре, 24193 Леон, Испания.

Заявитель.

Зентива, к.с.

Местонахождение заявителя.

Прага-10 Долні Мехолупы, У кабеловны 130, почтовый индекс 10237, Чешская Республика.

В случае возникновения нежелательных проявлений, побочных реакций или отсутствия терапевтического действия необходимо сообщить по адресу ООО «Зентива Украина», 02660, г. Киев, Броварской проспект, 5 «И», тел./факс +38 044 517-75-00, электронный адрес [email protected].