Milanda

INSTRUKCJA LEKARSKA DO STOSOWANIA ŚRODKU FARMACEUTYCZNEGO MILANDA (MILANDA)

Skład:

Substancje czynne: drospirenon; etynilostradiol;

1 tabletka powlekana zawiera drospirenonu 3 mg oraz etynilostradiolu 0,03 mg;

Substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; skrobia kukurydziana; skrobia prażelatynizowana; crospovidon zawierający Plasdon XL-10 oraz Plasdon XL; povidon; polisorbat 80; stearynian magnezu;

Powłoka filmowa: Opatril II żółty, zawierający: alkohol polivinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, talk, tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: płaskie, okrągłe tabletki powlekane o barwie żółtej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Hormony gonad i leki stosowane w patologii układu rozrodczego. Środki antykoncepcyjne do stosowania systemowego.

Gestageny i estrogeny, kombinacje stałe. Drospirenon i etynilostradiol.

Kod ATC G03A A12.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Indeks Pearl’a niepowodzeń antykoncepcyjnych dla leku wynosi 0,09 (dwustronny górny 95 % przedział ufności (PU) – 0,32).

Ogólny indeks Pearl’a (niepowodzenia antykoncepcyjne + błędy po stronie pacjentek) dla leku wynosi 0,57 (dwustronny górny 95 % PU – 0,90).

Działanie przeciwwczynne zapłodnieniu środków antykoncepcyjnych doustnych (SA) opiera się na oddziaływaniu różnych czynników, z których najważniejsze to hamowanie owulacji oraz zmiany wydzieliny szyjki macicy.

Lek Milanda to SA zawierający etyniloestradiol i progestagen drosperynon. W dawkach terapeutycznych drosperynon wykazuje działanie antyandrogenne oraz umiarkowane działanie antymineralokortykoidowe. Nie wykazuje on aktywności estrogenowej, glikokortykosteroidalnej ani antyglikokortykosteroidalnej. Drosperynon ma zatem profil farmakologiczny podobny do naturalnego progesteronu.

Zgodnie z danymi z badań klinicznych umiarkowane działanie antymineralokortykoidowe leku Milanda prowadzi do umiarkowanego wpływu antymineralokortykoidowego.

Farmakokinetyka.

Drosperynon

Wchłanianie. Drosperynon podany doustnie jest szybko i całkowicie wchłaniany. Stężenie szczytowe w surowicy, wynoszące 38 ng/ml, osiągane jest około 1–2 godziny po jednorazowym podaniu doustnym. Biologiczna dostępność wynosi około 76–85 %. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na biologiczną dostępność drosperynonu.

Rozkład. Po podaniu doustnym stężenie drosperynonu w surowicy krwi maleje, średni okres połowicznego wyeliminowania wynosi około 31 godzin. Drosperynon wiąże się z albuminą surowicy, ale nie wiąże się z globuliną wiążącą sterydy płciowe (SHBG) ani z globuliną wiążącą kortykosteroidy (CBG). W postaci wolnego sterydu w surowicy krwi występuje tylko 3–5 % całkowitego stężenia drosperynonu. Podwyższenie stężenia SHBG indukowane przez etyniloestradiol nie wpływa na wiązanie drosperynonu z białkami surowicy. Średni pozorny objętość rozkładu drosperynonu wynosi 3,7±1,21 l/kg.

Metabolizm. Po podaniu doustnym drosperynon jest w znacznym stopniu metabolizowany. Głównymi metabolitami w osoczu krwi są forma kwasowa drosperynonu, powstająca w wyniku otwarcia pierścienia laktonowego, oraz 4,5-dihydrodrosperynon-3-siarczan, powstający w wyniku hydratacji z późniejszym siarczanowaniem. Drosperynon jest również poddawany metabolizmowi oksydacyjnemu katalizowanemu przez CYP3A4. In vitro drosperynon może słabo lub umiarkowanie hamować enzymy cytochromu P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4.

Eliminacja. Klirens metaboliczny drosperynonu z surowicy krwi wynosi 1,5±0,2 ml/min/kg. Tylko niewielka ilość drosperynonu wydzielana jest w postaci niezmienionej. Metabolity drosperynonu wydzielane są z kałem i moczem w stosunku około 1,2:1,4. Okres połowicznego wyeliminowania metabolitów z moczem i kałem wynosi około 40 godzin.

Stężenie stacjonarne. W trakcie cyklu leczenia maksymalne stężenie stacjonarne drosperynonu w surowicy krwi – około 70 ng/ml – osiągane jest po około 8 dniach leczenia. Stężenie drosperynonu w surowicy krwi wzrastało około trzykrotnie w wyniku stosunku okresu połowicznego wyeliminowania do interwału dawkowania.

Kategorie specjalne chorych

Wpływ niewydolności nerek. W grupie kobiet z niewydolnością nerek lekkiego stopnia (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) oraz w grupie kobiet bez zaburzeń funkcji nerek stwierdzono podobne stężenia drosperynonu w surowicy krwi po osiągnięciu stanu stacjonarnego podczas terapii drosperynonem. W grupie kobiet z niewydolnością nerek umiarkowanego stopnia (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) stężenia drosperynonu w surowicy były średnio o 37 % wyższe niż w grupie kobiet z normalną funkcją nerek. Terapia drosperynonem była dobrze tolerowana przez kobiety z niewydolnością nerek lekkiego i umiarkowanego stopnia. Terapia drosperynonem nie wykazała żadnego klinicznie istotnego wpływu na stężenie potasu w surowicy krwi.

Wpływ niewydolności wątroby. W badaniu jednorazowej dawki klirens drosperynonu po podaniu doustnym był obniżony o około 50 % u osób z umiarkowaną niewydolnością wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Stwierdzona różnica w klirensie drosperynonu u osób z umiarkowaną niewydolnością wątroby nie powodowała żadnych wyraźnych różnic w stężeniu potasu w surowicy krwi. Nawet w obecności cukrzycy i przy jednoczesnym stosowaniu spironolaktonu (dwa czynniki mogące wywoływać hiperkaliemię) nie zaobserwowano podwyższenia stężenia potasu w surowicy krwi powyżej górnej granicy normy. Drosperynon jest zatem dobrze tolerowany przez osoby z niewydolnością wątroby lekkiego i umiarkowanego stopnia (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha).

Przynależność etniczna. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce drosperynonu lub etyniloestradiolu u kobiet japońskich i Europejczyków.

Etyniloestradiol

Wchłanianie. Etyniloestradiol podany doustnie jest szybko i całkowicie wchłaniany. Po podaniu 30 µg stężenie szczytowe w surowicy 100 pg/ml osiągane jest w ciągu 1–2 godzin. Etyniloestradiol poddaje się intensywnemu efektowi pierwszego przejścia, zależnemu od indywidualnych różnic.

Bezwzględna dostępność biologiczna wynosi około 45 %.

Rozkład. Oczekiwany objętość rozkładu etyniloestradiolu wynosi około 5 l/kg, a wiązanie z białkami osocza krwi – około 98 %. Etyniloestradiol indukuje syntezę w wątrobie globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) oraz globulin wiążących hormony korowy. Po podaniu 30 µg etyniloestradiolu stężenie SHBG w osoczu wzrasta od 70 do około 350 nmol/l.

Etyniloestradiol w niewielkiej ilości wydzielany jest w mleku matki (0,02 % dawki).

Metabolizm. Etyniloestradiol jest w znacznym stopniu metabolizowany w przewodzie pokarmowym (GI) i przy pierwszym przejściu przez wątrobę. Etyniloestradiol metabolizowany jest głównie poprzez hydroksylację aromatyczną, tworząc dużą liczbę hydroksylowanych i etylowanych metabolitów, występujących zarówno jako wolne metabolity, jak i koniugaty z glukuronidami i siarczanami. Klirens metaboliczny osocza etyniloestradiolu wynosi około 5 ml/min/kg. In vitro etyniloestradiol jest odwracalnym inhibitorem CYP2C19, CYP1A1 i CYP1A2, a także inhibitorem mechanizmem działania CYP3A4/5, CYP2C8 i CYP2J2.

Eliminacja. Etyniloestradiol nie jest wydzielany w znaczącej ilości w postaci niezmienionej. Metabolity etyniloestradiolu wydzielane są z moczem i żółcią w stosunku 4:6. Okres połowicznego wyeliminowania metabolitów wynosi około 1 doby. Okres połowicznego wyeliminowania metabolitów wynosi 20 godzin.

Stężenie stacjonarne. Stężenie stacjonarne osiągane jest w drugiej połowie cyklu terapii, stężenie etyniloestradiolu w surowicy wzrasta około 1,4–2,1 razy.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa.

U zwierząt laboratoryjnych efekty drosperynonu i etyniloestradiolu były ograniczone do tych związanych z znanym działaniem farmakologicznym. W szczególności badania dotyczące toksyczności rozrodczej u zwierząt wykazały obecność wpływu embriotoksycznego i fetotoksycznego charakterystycznego dla gatunku. Przy ekspozycji przekraczającej ekspozycję użytkowników leku Milanda, u niektórych gatunków zwierząt zaobserwowano wpływ na różnicowanie płciowe. Badania oceny ryzyka ekologicznego wykazały, że etyniloestradiol i drosperynon potencjalnie mogą stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Antykoncepcja doustna.

Przeciwwskazania.

Nie należy stosować kombinowanych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (KHAC) w przypadku występowania choćby jednego z poniższych stanów. Jeśli którykolwiek z tych stanów pojawi się po raz pierwszy w czasie stosowania KHAC, należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku.

• Obecność lub ryzyko wystąpienia żylnej tromboembolii (ŻTE):
  • ŻTE obecnie, w tym w wyniku terapii lekami przeciwkrzepliwymi, lub w wywiadzie (np. zakrzepica żył głębokich (ZŻG) lub zakrzepica tętnicy płucnej (ZTP));
  • znana dziedziczna lub nabyta skłonność do ŻTE, taka jak oporność na aktywowany białek C (w tym mutacja czynnika V Leiden), niedobór antytrombiny-III, niedobór białka C, niedobór białka S;
  • duże zabiegi chirurgiczne z długotrwałym unieruchomieniem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
  • wysokie ryzyko ŻTE z powodu obecności wielu czynników ryzyka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Obecność lub ryzyko wystąpienia tętniczej tromboembolii (TTE):
  • obecność TTE obecnie lub w wywiadzie (np. zawał mięśnia sercowego) lub obecność objawów prodromalnych (np. dławica piersiowa);
  • udar mózgu obecnie lub w wywiadzie, obecność objawów prodromalnych (np. przemijające ataki niedokrwienne (TIA));
  • znana dziedziczna lub nabyta skłonność do TTE, taka jak hiperhomocysteinemii i przeciwciała przeciwko fosfolipidom (przeciwciała przeciwko kardiolipinie, antykoagulant watawiczy);
  • migrena z ogniskowymi objawami neurologicznymi w wywiadzie;
  • wysokie ryzyko TTE z powodu obecności wielu czynników ryzyka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”) lub z powodu obecności jednego poważnego czynnika ryzyka, takiego jak:
    • cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi;
    • ciężka nadciśnienie tętnicze;
    • ciężka dyslipoproteinemii.
• Obecność ciężkiego schorzenia wątroby obecnie lub w wywiadzie, dopóki wskaźniki funkcji wątroby nie powrócą do normy.
• Obecny rak piersi, aktualny lub w wywiadzie, który może być wrażliwy na hormony (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, podsekcja „Nowotwory złośliwe”).
• Ostra niewydolność nerek lub niewydolność nerek ciężkiego stopnia.
• Obecność guzów wątroby obecnie lub w wywiadzie (łagodnych lub złośliwych).
• Znane lub podejrzewane nowotwory złośliwe (np. narządów płciowych), które są zależne od hormonów płciowych.
• Niepewnego pochodzenia krwawienie pochwy.
• Podwyższona wrażliwość na substancje czynne lub którykolwiek z pozostałych składników leku.
• Podejrzewana lub potwierdzona ciąża.

Środek leczniczy Milanda jest przeciwwskazany do jednoczesnego stosowania z lekami zawierającymi ombitaswir/paritaprewir/rytonawir i dasabuwir, lub lekami zawierającymi glekaprewir/pibrentaswir lub sofosbuvir/velpataswir/woxilaprewir (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Szczególne środki ostrożności dotyczące bezpieczeństwa.

Ten środek leczniczy może stanowić zagrożenie dla środowiska (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Wszelkie nieużywane leki lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Należy zapoznać się z informacją dotyczącą leku stosowanego jednocześnie w celu wykrycia potencjalnych interakcji.

• Wpływ innych leków na lek Milanda.

Interakcje są możliwe z lekami indukującymi enzymy mikrosomalne. Może to prowadzić do zwiększenia klirensu hormonów płciowych, co z kolei powoduje zmiany charakteru krwawienia miesięcznego i/lub utratę skuteczności środka antykoncepcyjnego.

Terapia

Indukcja enzymów może wystąpić już po kilku dniach leczenia. Maksymalna indukcja enzymów występuje zazwyczaj po kilku tygodniach. Po odstawieniu leczenia indukcja enzymów może trwać około 4 tygodnie.

Krótkoterminowe leczenie

Kobiety przyjmujące leki indukujące enzymy powinny tymczasowo stosować metodę barierową lub inną metodę antykoncepcji dodatkowo do KHAC. Metodę barierową należy stosować przez cały okres leczenia odpowiednim lekiem i jeszcze przez 28 dni po jego zakończeniu. Jeśli terapia rozpoczyna się w okresie przyjmowania ostatnich tabletek KHAC z opakowania, należy od razu rozpocząć przyjmowanie tabletek z kolejnego opakowania KHAC bez zwykłej przerwy.

Długoterminowe leczenie

Kobietom poddawanym długoterminowej terapii substancjami czynnymi indukującymi enzymy wątrobowe, zaleca się stosowanie metody barierowej lub innej odpowiedniej niesterydowej metody antykoncepcji.

Poniższe interakcje zostały odnotowane zgodnie z opublikowanymi danymi.

Substancje czynne zwiększające klirens KHAC (obniżenie skuteczności KHAC poprzez indukcję enzymów), np.:

barbiturany, bозентan, karbamazepina, fenytoina, primidon, ryfampicyna; leki stosowane w zakażeniu HIV: rytonawir, nevirapin i efawirenz; a także, możliwe, felbamata, gryzeofulwina, okskarbazepina, topiramat i roślinne leki zawierające ekstrakt z zielonki (Hypericum perforatum).

Substancje czynne o niestabilnym wpływie na klirens KHAC

W przypadku jednoczesnego stosowania z KHAC duża liczba kombinacji inhibitorów proteazy HIV i nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, w tym kombinacje z inhibitorami wirusa zapalenia wątroby C (WZW C), może zwiększać lub zmniejszać stężenie estrogenów lub progestyn w osoczu krwi. Łączny wpływ takich zmian może być klinicznie istotny w niektórych przypadkach.

Dlatego należy zapoznać się z informacją dotyczącą zastosowania leku medycznego do leczenia HIV/WZW C stosowanego jednocześnie, w celu wykrycia potencjalnych interakcji i wszelkich innych zaleceń. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości kobiety powinny dodatkowo stosować metodę barierową antykoncepcji podczas terapii inhibitorami proteazy lub nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy.

Substancje czynne obniżające klirens KHAC (inhibitory enzymów)

Kliniczna istotność potencjalnej interakcji z inhibitorami enzymów pozostaje niejasna.

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 może zwiększyć stężenia estrogenów lub progestyn, lub obu składników, w osoczu.

W badaniu wielokrotnej dawki kombinacji drospernonu (3 mg/dobę)/etynoestradiolu (0,002 mg/dobę) i silnego inhibitora CYP3A4 ketokonazolu stosowanego jednocześnie przez 10 dni, wartość AUC(0-24h) drospernonu i etynoestradiolu zwiększyła się odpowiednio 2,7 i 1,4 razy.

Etorikoksib w dawkach od 60 do 120 mg/dobę wykazał zwiększenie stężeń etynoestradiolu w osoczu odpowiednio 1,4 – 1,6 razy przy jednoczesnym stosowaniu z KHAC zawierającym 0,035 mg etynoestradiolu.

• Wpływ leku Milanda na inne leki.

Środki antykoncepcyjne doustne mogą wpływać na metabolizm niektórych substancji czynnych. W związku z tym stężenia w osoczu krwi i w tkankach mogą się zwiększać (np. cyklosporyna) lub zmniejszać (np. lamotrygina).

Na podstawie badań interakcji in vivo u kobiet ochotniczek przyjmujących omeprazol, symwastatynę i midazolam jako substraty markerowe, stwierdzono, że klinicznie istotna interakcja drospernonu w dawce 3 mg z innymi substancjami aktywnymi indukowanymi przez cytochrom P450 jest mało prawdopodobna.

Dane kliniczne wskazują, że etynoestradiol hamuje klirens substratów CYP1A2, co powoduje słabe (np. teofilina) lub umiarkowane (np. tizanidyna) zwiększenie ich stężeń w osoczu.

Interakcje farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów przyjmujących leki do leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby C (WZW C) zawierające ombitaswir/paritaprewir/rytonawir i dasabuwir z rybawiryną lub bez niej, zaobserwowano zwiększenie transaminaz (ALT) ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy normy (GGN). Zjawisko to występowało znacznie częściej u kobiet przyjmujących leki zawierające etynoestradiol, w tym kombinowane hormonalne środki antykoncepcyjne (KHAC). Ponadto u pacjentów przyjmujących leczenie glekaprewirem/pibrentaswirem lub sofosbuvirem/velpataswirem/woxilaprewirem obserwowano również zwiększenie wskaźnika ALT u kobiet przyjmujących leki zawierające etynoestradiol, takie jak KHAC (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Dlatego kobiety przyjmujące lek Milanda powinny stosować alternatywną metodę antykoncepcji (np. środki antykoncepcyjne zawierające wyłącznie progestageny lub metody niesterydowe) przed rozpoczęciem terapii z zastosowaniem wskazanej kombinacji leków. Stosowanie leku Milanda można wznowić 2 tygodnie po zakończeniu terapii wskazaną kombinacją.

U pacjentów z normalną funkcją nerek jednoczesne stosowanie drospernonu i inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ECA) lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) nie wykazało istotnego wpływu na poziom potasu w surowicy krwi. Jednak jednoczesne stosowanie leku Milanda z antagonistami aldosteronu lub moczopędnymi zatrzymującymi potas nie było badane. W takim przypadku poziom potasu w surowicy krwi należy badać w pierwszym cyklu leczenia (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inne formy interakcji

Badania laboratoryjne

Stosowanie sterydowych środków antykoncepcyjnych może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, takich jak biochemiczne parametry funkcji wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, na stężenie w osoczu białek transportowych, takich jak globulina wiążąca kortykosteroidy, na stężenie frakcji lipidów/lipoprotein w osoczu, na wskaźniki metabolizmu węglowodanów, krzepnięcia i fibrynolizy. Zazwyczaj takie zmiany mieszczą się w granicach normy.

Drospernon zwiększa aktywność reniny i aldosteronu w osoczu, co jest spowodowane jego umiarkowaną aktywnością antymineralokortykoidową.

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Decyzja o przepisaniu leku Milanda powinna być podejmowana z uwzględnieniem indywidualnych czynników ryzyka u danej kobiety, w tym czynników ryzyka wystąpienia ZTŻ, a także ryzyka ZTŻ związanego ze stosowaniem leku Milanda w porównaniu z innymi KC (zob. sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania”).

Ostrzeżenie

• W obecności jakichkolwiek stanów lub czynników ryzyka wymienionych poniżej należy omówić z kobietą celowość stosowania leku Milanda.
• W przypadku nasilenia się objawów lub pierwszych objawów któregokolwiek z wymienionych stanów lub czynników ryzyka, kobiety powinny skonsultować się z lekarzem i określić konieczność przerwania przyjmowania leku Milanda.
• W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia ZTŻ lub ZTĄ należy przerwać stosowanie KC. Jeśli rozpoczyna się leczenie przeciwzakrzepowe, należy zapewnić alternatywną skuteczną metodę antykoncepcji ze względu na działanie teratogenne leków przeciwzakrzepowych (kumaryny).
• Zaburzenia krążenia.

Ryzyko wystąpienia ZTŻ

Stosowanie jakichkolwiek KC zwiększa ryzyko wystąpienia ZTŻ u kobiet je stosujących, w porównaniu z kobietami, które ich nie stosują. Leki zawierające lewonorgetrel, norgestymat lub noretynolon są związane z niższym ryzykiem ZTŻ. Stosowanie innych leków, takich jak Milanda, może zwiększyć ryzyko dwukrotnie. Decyzję o stosowaniu leków innych niż te o najniższym ryzyku ZTŻ należy podejmować dopiero po konsultacji z kobietą. Należy upewnić się, że kobieta rozumie ryzyko ZTŻ związane ze stosowaniem leku Milanda, wpływ posiadanych przez nią czynników ryzyka oraz fakt, że ryzyko ZTŻ jest najwyższe w pierwszym roku stosowania. Według niektórych danych ryzyko ZTŻ może wzrosnąć przy wznowieniu stosowania KC po przerwie trwającej 4 tygodnie lub dłużej.

U 2 na 10 000 kobiet, które nie stosują KC i nie są w ciąży, rozwija się ZTŻ w ciągu roku. Jednak u każdej poszczególnej kobiety ryzyko może być znacznie wyższe w zależności od posiadanych czynników ryzyka (zob. poniżej).

Stwierdzono1, że wśród 10 000 kobiet stosujących KC zawierające drosperenon, u 9–12 kobiet rozwinie się ZTŻ w ciągu jednego roku. Wskaźnik ten porównuje się z wartością 6 przypadków u kobiet stosujących KC zawierające lewonorgetrel.

W obu przypadkach liczba przypadków ZTŻ w ciągu roku była mniejsza niż zwykle przewidywana w czasie ciąży lub w okresie poporodowym.

ZTŻ może prowadzić do śmiertelnych skutków w 1–2% przypadków.

Liczba przypadków ZTŻ na 10 000 kobiet w ciągu jednego roku

1 Wskaźniki te oparte są na wszystkich danych z badań epidemiologicznych z uwzględnieniem względnego ryzyka związanego ze stosowaniem różnych KC w porównaniu ze stosowaniem KC zawierających lewonorgetrel.

2 Średnio 5–7 przypadków na 10 000 kobiet-roku, obliczone na podstawie względnego ryzyka stosowania KC zawierających lewonorgetrel w porównaniu z kobietami niebiorącymi KC (około 2,3–3,6 przypadku).

Bardzo rzadko zgłaszano wystąpienie zakrzepicy w innych naczyniach krwionośnych, np. w tętnicach i żyłach wątroby, nerek, naczyń mezenterycznych, naczyniach mózgu lub siatkówki, u kobiet stosujących KC.

Czynniki ryzyka ZTŻ

Ryzyko wystąpienia powikłań żylno-zakrzepowych u kobiet stosujących KC może być znacznie wyższe w obecności dodatkowych czynników ryzyka, szczególnie wielu (zob. tabela 2).

Stosowanie leku Milanda jest przeciwwskazane u kobiet z wieloma czynnikami ryzyka, które mogą zwiększyć ryzyko wystąpienia żylnej trombozy (zob. sekcję „Przeciwwskazania”). Jeśli kobieta ma więcej niż jeden czynnik ryzyka, wzrost ryzyka może być większy niż suma ryzyk związanych z każdym pojedynczym czynnikiem, dlatego należy wziąć pod uwagę ogólne ryzyko ZTŻ. Jeśli stosunek korzyści do ryzyka jest niekorzystny, nie należy przepisywać KC (zob. sekcję „Przeciwwskazania”).

Tabela 2

Czynniki ryzyka ZTŻ

Nie ma jednolitego stanowiska w kwestii możliwego wpływu żylaków oraz zakrzepowego zapalenia żył powierzchownych na rozwój i postęp żylnej trombozy.

Należy zwrócić uwagę na zwiększony ryzyko wystąpienia zatorowości zakrzepowej podczas ciąży, szczególnie w ciągu 6 tygodni po porodzie (informacje dotyczące ciąży i karmienia piersią patrz w sekcji „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Objawy ZTZ (tromboza żył głębokich i zatorowość płucna)

Należy zalecić kobietom, aby w przypadku wystąpienia poniższych objawów niezwłocznie skontaktować się z lekarzem i poinformować, że stosują KCPr.

Objawami TŻG mogą być: jednostronne obrzęki nogi i/lub stopy lub obszaru wzdłuż żyły na nodze; ból lub zwiększona wrażliwość nogi, które mogą być odczuwane tylko podczas stania lub chodzenia; uczucie ciepła w dotkniętej nodze; zaczerwienienie lub zmiana koloru skóry nogi.

Objawami ZPP mogą być: nagłe duszności o nieustalonej etiologii lub przyspieszone oddychanie; nagły kaszel, czasem z krwią; nagły ból w klatce piersiowej; stan przedomdleniowy lub zawroty głowy; szybkie lub nieregularne bicie serca.

Niektóre z tych objawów (np. duszność, kaszel) są niestandardowe lub mogą być błędnie interpretowane jako bardziej powszechne lub mniej poważne zjawiska (np. infekcje dróg oddechowych).

Inne objawy okluzji naczyniowej mogą obejmować nagły ból, obrzęk, ostry ból brzucha oraz nieznaczne sinienie kończyny.

W przypadku okluzji naczyń oka wstępne objawy mogą obejmować nieostre widzenie, które nie towarzyszy bólowi i może postępować do utraty wzroku. Czasem utrata wzroku rozwija się niemal natychmiast.

Ryzyko wystąpienia tętniczej tromboembolii (ZTZ)

Dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie dowolnych KCPr wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ZTZ (zawał mięśnia sercowego) lub zdarzeń naczyniowo-mózgowych (przemijające ataki niedokrwienne (TIA), udar mózgu). Zdarzenia tętniczej tromboembolii mogą mieć śmiertelny skutek.

Czynniki ryzyka wystąpienia ZTZ

Podczas stosowania KCPr ryzyko wystąpienia powikłań tętniczej tromboembolii lub zdarzeń naczyniowo-mózgowych wzrasta u kobiet z czynnikami ryzyka (patrz tabela 3). Stosowanie preparatu Milanda jest przeciwwskazane u kobiet z jednym poważnym lub wieloma czynnikami ryzyka ZTZ, które mogą zwiększyć ryzyko wystąpienia zakrzepicy tętniczej (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli kobieta ma więcej niż jeden czynnik ryzyka, wzrost ryzyka może być większy niż suma ryzyk związanych z każdym pojedynczym czynnikiem, dlatego należy wziąć pod uwagę ogólne ryzyko. Jeśli stosunek korzyści do ryzyka jest niekorzystny, nie należy przepisywać KCPr (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Tabela 3

Czynniki ryzyka wystąpienia ZTZ

Objawy ZT

Należy doradzić kobietom, aby w przypadku wystąpienia niżej wymienionych objawów natychmiast skontaktować się z lekarzem i poinformować, że przyjmują KC.

Objawami zaburzeń mózgowego przepływu krwi mogą być: nagłe zdrętwienie twarzy, osłabienie lub zdrętwienie kończyn, szczególnie jednostronne; nagłe zaburzenia chodu, zawroty głowy, utrata równowagi lub koordynacji; nagłe zamroczenie, zaburzenia mowy lub jej zrozumienia; nagłe pogorszenie wzroku w jednym lub obu oczach; nagłe, silne lub długotrwałe bóle głowy bez wyraźnej przyczyny; utrata przytomności lub omdlenia z drgawkami lub bez nich.

Przejściowy charakter objawów może wskazywać na TIA.

Objawami zawału mięśnia sercowego mogą być: ból, dyskomfort, uczucie ucisku lub ciężkości w klatce piersiowej, ręce lub poniżej mostka; uczucie dyskomfortu promieniujące do pleców, żuchwy, gardła, ręki lub żołądka; uczucie przepełnienia żołądka, zaburzenia trawienia lub duszności; nasilone pocenie się, nudności, wymioty lub zawroty głowy; nadmierna słabość, niepokój lub duszność; przyspieszone lub nieregularne bicie serca.

Nowotwory złośliwe

Wyniki niektórych badań epidemiologicznych wskazują na dodatkowe zwiększenie ryzyka rozwoju raka szyjki macicy przy długotrwałym stosowaniu KC (> 5 lat), jednakże to stwierdzenie pozostaje kontrowersyjne, ponieważ nie ustalono jednoznacznie, w jakim stopniu wyniki badań uwzględniają współistniejące czynniki ryzyka, takie jak zachowanie seksualne czy inne czynniki, np. zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego.

Metanaliza oparta na 54 epidemiologicznych badaniach wskazuje na nieznaczne zwiększenie względnego ryzyka (WR = 1,24) rozwoju raka piersi u kobiet przyjmujących KC. Zwiększone ryzyko stopniowo znika w ciągu 10 lat po zakończeniu stosowania KC. Ponieważ raka piersi u kobiet w wieku do 40 lat stwierdza się rzadko, wzrost liczby przypadków rozpoznania raka piersi u kobiet przyjmujących lub niedawno przyjmujących KC jest niewielki w odniesieniu do ogólnego poziomu ryzyka raka piersi. Wyniki tych badań nie dostarczają dowodów na istnienie związku przyczynowego. Zwiększone ryzyko może wynikać zarówno z wcześniejszej diagnostyki raka piersi u kobiet przyjmujących KC, jak i z działania biologicznego KC, albo z połączenia obu tych czynników. Zaobserwowano tendencję, że raka piersi wykrywany u kobiet, które kiedykolwiek przyjmowały KC, jest klinicznie mniej zaawansowany niż u tych, które nigdy nie stosowały KC.

W pojedynczych przypadkach u kobiet przyjmujących KC obserwowano guzy wątroby, zarówno łagodne, jak i rzadziej – złośliwe, które w niektórych przypadkach prowadziły do zagrażającego życiu krwotoku wewnątrzbrzusznego. W przypadku wystąpienia skarg na silny ból w nadbrzuszu, powiększenie wątroby lub objawy krwotoku wewnątrzbrzusznego w trakcie diagnozy różnicowej należy uwzględnić możliwość wystąpienia guza wątroby u kobiet stosujących KC.

Stosowanie KC w wysokich dawkach (50 μg etynyloestradiolu) zmniejsza ryzyko raka endometrium i jajników. Pozostaje niepotwierdzone, czy dane te odnoszą się również do KC o niskich dawkach.

Rak piersi. (Ostrzeżenia opublikowane przez Centrum Oceny i Badań Leków (CDER) FDA).

Drosperinon; etynyloestradiol jest przeciwwskazany u kobiet, które obecnie mają lub miały wcześniej raka piersi, ponieważ rak piersi może być wrażliwy na hormony (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Badania epidemiologiczne nie wykazały spójnego związku między stosowaniem kombinowanych doustnych środków antykoncepcyjnych (KC) a ryzykiem raka piersi. Badania nie wykazują związku między stosowaniem KC (obecnie lub w przeszłości) a ryzykiem raka piersi. Jednakże niektóre badania informują o niewielkim zwiększeniu ryzyka raka piersi u kobiet, które obecnie lub niedawno przyjmowały KC (< 6 miesięcy od ostatniego dawkowania), oraz u tych, które wcześniej stosowały KC (patrz sekcja „Działania niepożądane”, podsekcja „Dane po wprowadzeniu na rynek”).

Inne stany

Składnik progestagenowy leku Milanda jest antagonistą aldosteronu o właściwościach zatrzymujących potas. W większości przypadków nie przewiduje się podwyższenia poziomu potasu podczas stosowania. W trakcie badań klinicznych u niektórych pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek oraz jednoczesnym stosowaniem leków zatrzymujących potas stwierdzono nieznaczne, ale nieistotne statystycznie, podwyższenie stężenia potasu w surowicy podczas stosowania drosperinonu. Dlatego zaleca się kontrolę poziomu potasu w pierwszym cyklu leczenia u pacjentek z niewydolnością nerek. Pacjentkom tym zaleca się również utrzymywanie poziomu potasu w surowicy nie wyższego niż górna granica normy przed rozpoczęciem stosowania leku, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu leków zatrzymujących potas (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Kobiety z hipertrójglicerydemią lub rodowodem tej dolegliwości należą do grupy ryzyka rozwoju zapalenia trzustki podczas stosowania KC.

Chociaż donoszono o nieznacznym wzroście ciśnienia tętniczego u wielu kobiet przyjmujących KC, klinicznie istotny wzrost ciśnienia tętniczego obserwuje się tylko w pojedynczych przypadkach. Natychmiastowe zaprzestanie przyjmowania KC jest konieczne jedynie w tych pojedynczych przypadkach. W przypadku trwałej nadciśnienia tętniczego lub niemożliwości kontrolowania wartości ciśnienia za pomocą leków przeciwciśnieniowych, kobiety przyjmujące KC powinny zaprzestać ich stosowania. Jeśli to uzasadnione, stosowanie KC może być wznowione po osiągnięciu normotensji za pomocą terapii przeciwciśnieniowej.

Donoszono o wystąpieniu lub nasileniu poniższych chorób podczas ciąży i przy stosowaniu KC, ale związek z przyjmowaniem estrogenów/progestagenów nie został ostatecznie wyjaśniony: żółtaczka i/lub świąd związany z cholestazą, powstawanie kamieni żółciowych, porfiria, toczeń rumieniowaty układowy, zespół hemolityczno-mocznicowy, chorea Sydenhama, pęcherzyca ciężarnych, utrata słuchu związana z otosklerozą.

Estrogeny egzogenne mogą indukować lub nasilać objawy obrzęku angioneurotycznego.

Metabolizm hormonów sterydowych może być zaburzony u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Ostry lub przewlekły zaburzenia funkcji wątroby mogą wymagać zaprzestania stosowania KC, aż do powrotu wskaźników funkcji wątroby do normy i wykluczenia związku przyczynowego z KC.

W przypadku nawrotu żółtaczki cholestatycznej i/lub świądu związanego z cholestazą, które wcześniej występowały podczas ciąży lub poprzedniego przyjmowania hormonów płciowych, należy zaprzestać stosowania KC.

Chociaż KC mogą wpływać na oporność insulinową obwodową i tolerancję glukozy, nie ma danych wskazujących na potrzebę zmiany trybu terapeutycznego u kobiet z cukrzycą przyjmujących KC o niskich dawkach (< 0,05 mg etynyloestradiolu). Jednakże kobiety cierpiące na cukrzycę powinny być dokładnie badane podczas stosowania KC, szczególnie na początku leczenia.

Przypadki nasilenia depresji endogennej, padaczki, choroby Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita również obserwowano podczas stosowania KC.

Zmniejszony nastrój i depresja są dobrze znanymi działaniami niepożądanymi, które mogą wystąpić podczas stosowania środków antykoncepcyjnych hormonalnych (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Depresja może być stanem ciężkim i jest dobrze znanym czynnikiem ryzyka zachowań samobójczych i samobójstw. Kobiety powinny być poinstruowane, aby skontaktować się z lekarzem w przypadku zmian nastroju i pojawienia się objawów depresji, w tym krótko po rozpoczęciu przyjmowania leku.

Czasem może wystąpić chloaza, szczególnie u kobiet z wywiadem chloazy ciężarnych. Kobiety skłonne do występowania chloazy powinny unikać bezpośredniego oddziaływania promieni słonecznych lub promieniowania ultrafioletowego podczas stosowania KC.

1 tabletka leku zawiera 46 mg laktozy. W przypadku rzadkich dziedzicznych stanów nietolerancji galaktozy, niedoboru laktoazy Lapp’ego lub złego wchłaniania glukozy-galaktozy, należy uwzględnić podaną ilość laktozy, jeśli pacjentka jest na diecie bezlaktozowej.

Konsultacje/badanie medyczne

Przed rozpoczęciem lub wznowieniem stosowania leku Milanda zaleca się zebranie pełnego wywiadu medycznego (w tym wywiadu rodzinnego), przeprowadzenie pełnego badania medycznego oraz wykluczenie ciąży. Należy zmierzyć ciśnienie tętnicze i przeprowadzić badanie medyczne, uwzględniając przeciwwskazania (patrz sekcja „Przeciwwskazania”) i szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Należy zwrócić uwagę kobiety na informacje dotyczące zakrzepicy żylnej i tętniczej, w tym ryzyko związane ze stosowaniem leku Milanda w porównaniu z ryzykiem przy stosowaniu innych KC, objawy ZT i AT, znane czynniki ryzyka oraz działania, które należy podjąć w przypadku podejrzenia zakrzepicy.

Pacjentkom zaleca się uważne przeczytanie ulotki dla pacjenta i przestrzeganie zawartych w niej zaleceń.

Częstotliwość i charakter badań powinny opierać się na obowiązujących standardach praktyki medycznej z uwzględnieniem indywidualnych cech każdej kobiety.

Pacjentki należy poinformować, że środki antykoncepcyjne hormonalne nie chronią przed zakażeniem HIV (AIDS) ani żadną inną chorobą przenoszoną drogą płciową.

Obniżona skuteczność

Skuteczność KC może być obniżona w przypadku pominięcia przyjęcia tabletki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”), zaburzeń przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) lub jednoczesnego stosowania innych leków (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Naruszenia cyklu

Podczas stosowania KC mogą występować nieregularne krwawienia (plamienie lub krwawienia przebijające), szczególnie w pierwszych kilku miesiącach. Jeśli takie krwawienia trwają po trzech cyklach miesięcznych, należy je uznać za poważne.

Jeśli nieregularne wydzieliny krwiste utrzymują się lub pojawiają się po okresie regularnych krwawień, należy rozważyć przyczyny niehormonalne krwawień i odpowiednie badania diagnostyczne, w tym badania w celu wykluczenia guzów i ciąży. Do działań diagnostycznych może należeć wyczerpanie macicy.

U niektórych kobiet może nie wystąpić krwawienie odstawienie w czasie przerwy w przyjmowaniu leku. W przypadku stosowania KC zgodnie z zaleceniami w sekcji „Sposób stosowania i dawki” ciąża jest mało prawdopodobna. Jednakże jeśli KC były stosowane nieregularnie przed brakiem pierwszego krwawienia odstawienia lub jeśli krwawienia odstawienia brakowało przez dwa cykle, przed kontynuacją stosowania KC należy wykluczyć ciążę.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Lek jest przeciwwskazany w czasie ciąży. W przypadku zajścia w ciążę podczas stosowania leku Milanda należy natychmiast zaprzestać jego przyjmowania. Jednakże wyniki badań epidemiologicznych nie wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia wad wrodzonych u dzieci matek, które przyjmowały KC przed zajściem w ciążę, ani na istnienie działania teratogennego przy przypadkowym przyjmowaniu KC w czasie ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały występowanie niepożądanych efektów w czasie ciąży i okresu karmienia piersią (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Na podstawie tych badań na zwierzętach nie można wykluczyć niepożądanych efektów wynikających z działania hormonalnego substancji czynnych. Jednakże ogólny doświadczenie stosowania KC w czasie ciąży nie wskazuje na istniejące niepożądane działanie u ludzi.

Dostępne dane dotyczące przyjmowania leku w czasie ciąży są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski dotyczące negatywnego wpływu leku Milanda na przebieg ciąży, zdrowie płodu i noworodka. Do tej pory nie ma odpowiednich danych epidemiologicznych.

Przy wznowieniu stosowania leku Milanda należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko wystąpienia ZT w okresie poporodowym (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Okres karmienia piersią. KC mogą wpływać na karmienie piersią, ponieważ mogą zmniejszać ilość mleka oraz zmieniać jego skład. Z tego powodu KC nie zaleca się stosować w czasie karmienia piersią. Niewielkie ilości środków antykoncepcyjnych sterydowych i/lub ich metabolitów mogą przenikać do mleka matki podczas stosowania KC. Te ilości mogą wpływać na dziecko.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność kierowania pojazdami lub obsługiwania maszyn. U kobiet przyjmujących kombinowane doustne środki antykoncepcyjne nie zgłaszano wpływu na zdolność kierowania pojazdami lub obsługiwania maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Stosować doustnie.

Dawkowanie.

Tabletki należy przyjmować regularnie, w tym samym czasie każdego dnia, wypijając je w razie potrzeby niewielką ilością płynu, w kolejności wskazanej na blisterze. Lek należy przyjmować po 1 tabletce dziennie przez 21 kolejnych dni. Przyjmowanie tabletek z kolejnego opakowania należy rozpoczynać po 7-dniowej przerwie w przyjmowaniu leku, podczas której zazwyczaj pojawia się krwawienie odstawienie. Zazwyczaj zaczyna się ono 2–3 dnia po przyjęciu ostatniej tabletki i może nie ustać przed rozpoczęciem przyjmowania tabletek z kolejnego opakowania.

Jak zacząć stosowanie leku Milanda

• Wcześniej nie stosowano środków hormonalnych

Zacząć przyjmowanie tabletek pierwszego dnia naturalnego cyklu (tj. pierwszego dnia krwawienia miesięcznego).

• Przejście z COC, pierścienia dopochwowego lub systemu transdermicznego

Należy przyjąć pierwszą tabletkę leku Milanda następnego dnia po przyjęciu ostatniej aktywnej tabletki (tabletki zawierającej substancję czynną), ale nie później niż następnego dnia po przerwie w przyjmowaniu tabletek. W przypadku stosowania pierścienia dopochwowego lub plasterka transdermicznego należy rozpocząć przyjmowanie leku Milanda w dniu usunięcia środka, ale nie później niż w dniu, w którym powinno się zastosować kolejny środek.

• Przejście z metody opartej wyłącznie na stosowaniu progestagenów („minipły”, wstrzyknięcie, implant) lub z wkładki wewnązmaczowej zawierającej progestagen

Można rozpocząć przyjmowanie leku Milanda w dowolnym dniu po zaprzestaniu stosowania „minipły” (w przypadku implantu lub wkładki wewnązmaczowej – w dniu ich usunięcia, w przypadku wstrzyknięcia – zamiast następnego wstrzyknięcia). Jednak we wszystkich przypadkach zaleca się dodatkowe stosowanie barierycznej metody antykoncepcji przez pierwsze 7 dni przyjmowania leku.

• Po przerywaniu ciąży w I trymestrze

Można rozpocząć przyjmowanie leku natychmiast. W takim przypadku nie ma potrzeby stosowania dodatkowych środków antykoncepcji.

• Po porodzie lub przerywaniu ciąży w II trymestrze

Zaleca się rozpoczęcie przyjmowania leku Milanda w dniu 21–28 po porodzie lub przerywaniu ciąży w II trymestrze ciąży. Przy późniejszym rozpoczęciu przyjmowania tabletek zaleca się dodatkowe stosowanie barierycznej metody antykoncepcji przez pierwsze 7 dni przyjmowania tabletek. Jednak jeśli już doszło do stosunku seksualnego, przed rozpoczęciem stosowania leku należy wykluczyć możliwość ciąży lub odczekać do pierwszej miesiączki.

Dla kobiet karmiących piersią, patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”.

Co zrobić w przypadku pominięcia przyjęcia tabletki

Jeśli opóźnienie w przyjęciu dowolnej tabletki nie przekracza 12 godzin, działanie antykoncepcyjne leku nie jest osłabione. Pominiętą tabletkę należy przyjąć natychmiast, gdy tylko to zauważono. Następną tabletkę z tego opakowania należy przyjąć w ustalonym czasie.

Jeśli opóźnienie w przyjęciu tabletki przekracza 12 godzin, ochrona antykoncepcyjna może być osłabiona. W takim przypadku można kierować się dwoma podstawowymi zasadami:

1. Przerwa w przyjmowaniu tabletek nie może nigdy przekraczać 7 dni.
2. Odpowiednie stłumienie układu podwzgórze-przysadka-jajniki osiąga się przez ciągłe przyjmowanie tabletek przez 7 dni.

Zgodnie z tym w codziennym życiu należy kierować się poniższymi zaleceniami:

• Tydzień 1

Należy jak najszybciej przyjąć ostatnią pominiętą tabletkę, nawet jeśli oznacza to przyjęcie dwóch tabletek jednocześnie. Następnie kontynuować przyjmowanie tabletek w ustalonym czasie. Ponadto przez następne 7 dni należy stosować barieryczną metodę antykoncepcji, np. prezerwatywę. Jeśli w ciągu poprzednich 7 dni miał miejsce stosunek seksualny, należy wziąć pod uwagę możliwość zajścia w ciążę. Im więcej tabletek pominięto i im bliżej przerwy w przyjmowaniu leku, tym większe ryzyko zajścia w ciążę.

• Tydzień 2

Należy jak najszybciej przyjąć ostatnią pominiętą tabletkę, gdy tylko kobieta przypomni sobie o pominięciu, nawet jeśli oznacza to przyjęcie dwóch tabletek jednocześnie. Następnie kontynuować przyjmowanie tabletek w ustalonym czasie. Przy prawidłowym przyjmowaniu tabletek przez 7 dni przed pominięciem nie ma potrzeby stosowania dodatkowych środków antykoncepcji. Jednak przy pominięciu więcej niż jednej tabletki zaleca się dodatkowe stosowanie barierycznej metody antykoncepcji przez 7 dni.

• Tydzień 3

Ryzyko osłabienia skuteczności wzrasta w miarę zbliżania się 7-dniowej przerwy w przyjmowaniu tabletek. Można jednak uniknąć osłabienia ochrony antykoncepcyjnej, stosując się do jednego z poniższych schematów przyjmowania tabletek. Jeśli stosuje się jeden z poniższych wariantów, nie ma potrzeby stosowania dodatkowych środków antykoncepcji, pod warunkiem prawidłowego przyjmowania tabletek przez 7 dni przed pominięciem. Jeśli tak nie było, zaleca się zastosowanie pierwszego z poniższych wariantów i stosowanie dodatkowych środków antykoncepcji przez następne 7 dni.

1. Należy jak najszybciej przyjąć ostatnią pominiętą tabletkę, gdy tylko kobieta przypomni sobie o pominięciu, nawet jeśli oznacza to przyjęcie dwóch tabletek jednocześnie. Następnie kontynuować przyjmowanie tabletek w ustalonym czasie. Tabletki z następnego opakowania należy zacząć przyjmować od razu po zakończeniu poprzedniego opakowania, tj. nie powinno być przerwy w przyjmowaniu tabletek z dwóch opakowań. Mało prawdopodobne, aby u kobiety pojawiło się krwawienie odstawienie przed zakończeniem przyjmowania tabletek z drugiego opakowania, choć podczas przyjmowania tabletek może wystąpić krwawienie międzymiesiączkowe lub plamienie.
2. Można również przerwać przyjmowanie tabletek z bieżącego opakowania. W takim przypadku przerwa w stosowaniu leku powinna trwać do 7 dni, wliczając dni pominięcia przyjmowania tabletek; przyjmowanie tabletek należy rozpocząć z następnego opakowania.

Jeśli po pominięciu przyjęcia tabletki nie wystąpi krwawienie odstawienie w trakcie pierwszej planowej przerwy w przyjmowaniu leku, należy rozważyć możliwość ciąży.

Zalecenia w przypadku zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego

W przypadku ciężkich zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego (takich jak wymioty lub biegunka) możliwe jest niepełne wchłonięcie leku; w takim przypadku należy stosować dodatkowe środki antykoncepcji. Jeśli wymioty wystąpiły w ciągu 3–4 godzin po przyjęciu leku, należy jak najszybciej przyjąć nową (zastępczą) tabletkę. Następną tabletkę, jeśli to możliwe, należy przyjąć w ciągu 12 godzin w ramach regularnego harmonogramu przyjmowania tabletek. Jeśli minęło więcej niż 12 godzin, należy kierować się zaleceniem podanym powyżej w sekcji „Sposób stosowania i dawki”, podpunkt „Co zrobić w przypadku pominięcia przyjęcia tabletki”. Jeśli kobieta nie chce zmieniać swojego harmonogramu przyjmowania tabletek, powinna przyjąć dodatkową tabletkę(i) z następnego opakowania.

Jak opóźnić wystąpienie krwawienia odstawienie

Aby opóźnić krwawienie odstawienie, należy kontynuować przyjmowanie tabletek leku Milanda z nowego opakowania i nie robić przerwy w stosowaniu leku. Długość przyjmowania można przy żądaniu przedłużyć aż do wyczerpania tabletek z drugiego opakowania. Może wówczas wystąpić krwawienie międzymiesiączkowe lub plamienie. Zwykle stosowanie leku Milanda wznawia się po 7-dniowej przerwie w przyjmowaniu tabletek.

Aby przesunąć termin wystąpienia krwawienia odstawienie na inny dzień tygodnia, zaleca się skrócenie przerwy w przyjmowaniu tabletek o tyle dni, o ile się chce. Należy zaznaczyć, że im krótsza będzie przerwa, tym częściej może nie wystąpić krwawienie odstawienie oraz może występować krwawienie międzymiesiączkowe lub plamienie podczas przyjmowania tabletek z drugiego opakowania (tak jak w przypadku opóźnienia wystąpienia krwawienia odstawienie).

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentek

Pacjentki w wieku podeszłym.

Lek nie jest wskazany po wystąpieniu menopauzy.

Pacjentki z niewydolnością wątroby. Lek Milanda jest przeciwwskazany u kobiet z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Właściwości farmakologiczne”).

Pacjentki z niewydolnością nerek. Lek Milanda jest przeciwwskazany u kobiet z ciężką niewydolnością nerek lub ostrą niewydolnością nerek (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Właściwości farmakologiczne”).

Dzieci.

Lek Milanda wskazany jest do stosowania wyłącznie po wystąpieniu pierwszej miesiączki. Na podstawie danych epidemiologicznych zebranych u ponad 2000 nastolatek w wieku do 18 lat nie ma danych wskazujących na różnicę w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u tej grupy pacjentek w porównaniu z kobietami w wieku powyżej 18 lat.

Przedawkowanie.

Obecnie nie ma danych klinicznych dotyczących przedawkowania tabletek leku Milanda. Według ogólnego doświadczenia z zastosowania COC, w przypadku przedawkowania może wystąpić nudności, wymioty i krwawienie odstawienie. Krwawienie odstawienie może wystąpić u dziewcząt nawet przed wystąpieniem menarche w przypadku przypadkowego lub niezamierzonego zażycia leku. Nie istnieje specyficzny antydotum, leczenie powinno być objawowe.

Niepożądane działania.

W przypadku poważnych niepożądanych działań u pacjentek stosujących KCZ, patrz także rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”. Poniżej wymienione działania niepożądane obserwowano podczas stosowania leku Milanda (patrz tabela 4).

Tabela 4

Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania leku Milanda

Opis poszczególnych działań niepożądanych

U kobiet przyjmujących COC zaobserwowano zwiększony ryzyko wystąpienia zjawisk zakrzepowo-zatorowych żylno lub tętniczo, w tym zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu, TIA, zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej, opisanych szczegółowo w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Poniżej wymienione poważne działania niepożądane obserwowane u kobiet stosujących COC, opisane również w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”:

• zaburzenia zakrzepowo-zatorowe żylne;
• zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnicze;
• nadciśnienie tętnicze;
• guzy wątroby;
• rozwój lub nasilenie chorób, w których związek z przyjmowaniem COC nie został jednoznacznie ustalony: choroba Leśniowskiego-Crohna, nieswoiste zapalenie jelita grubego, padaczka, mięśniak macicy, porfiria, toczeń rumieniowaty układowy, opryszczka ciężarnych, chorea Sydenhama, zespół hemolityczno-mocznicowy, żółtaczka cholestatyczna;
• chloazma;
• ostre lub przewlekłe zaburzenia czynności wątroby, które mogą wymagać przerwania stosowania COC do czasu powrotu wskaźników czynności wątroby do normy;

Działania niepożądane obserwowane u pacjentek stosujących COC: niestabilność emocjonalna, depresja; utrata libido; zjawiska zakrzepowo-zatorowe żylne i tętnicze, w tym okluzyjne zapalenie żył głębokich, zakrzepica i zatorowość płucna, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu (w tym udar hemoragiczny, udar niedokrwienny, TIA); rumień.

Inne działania niepożądane związane z grupą COC wymienione również w sekcjach „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” (w tym utrata słuchu związaną z otosklerozą, hipertriglicerydemię i zwiększony ryzyko wystąpienia zapalenia trzustki, powstawanie kamieni żółciowych, zmiany tolerancji glukozy lub wpływ na oporność obwodową na insulinę, żółtaczkę i/lub świąd związany z cholestazą, reakcje nadwrażliwościowe, w tym wysypkę, pokrzywkę).

Częstość rozpoznania raka piersi nieco wzrasta u kobiet stosujących COC. Ponieważ rak piersi u kobiet poniżej 40 roku życia występuje rzadko, wzrost liczby przypadków rozpoznania raka piersi u kobiet aktualnie stosujących lub niedawno stosujących COC jest niewielki w odniesieniu do ogólnego ryzyka zachorowania na raka piersi. Związek z przyjmowaniem COC nie jest znany. Zobacz również sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Interakcje

Krwawienia przebijające i/lub zmniejszenie działania antykoncepcyjnego mogą wystąpić w wyniku interakcji innych leków (induktorów enzymów) z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (zobacz sekcję „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dane po marketingu. (Ostrzeżenia opublikowane przez Centrum Oceny i Badań nad Lekami (CDER) FDA).

Pięć badań, w których porównywano ryzyko wystąpienia raka piersi między osobami, które kiedykolwiek stosowały (obecnie lub w przeszłości) COC, a tymi, które nie stosowały COC, donosiło o braku związku między stosowaniem COC a ryzykiem wystąpienia raka piersi, z oszacowaniami efektu od 0,90 do 1,12.

W trzech badaniach porównywano ryzyko wystąpienia raka piersi między osobami, które aktualnie stosują lub niedawno stosowały COC (< 6 miesięcy od ostatniego przyjęcia) a tymi, które nigdy ich nie stosowały. W jednym z tych badań stwierdzono brak związku między ryzykiem wystąpienia raka piersi a stosowaniem COC. Dwa inne badania wykazały zwiększony względny ryzyko w granicach 1,19–1,33 przy aktualnym lub niedawnym stosowaniu. Oba badania wykazały zwiększony ryzyko wystąpienia raka piersi przy długotrwałym stosowaniu, przy czym względne ryzyko wahalo się od 1,03 przy stosowaniu COC krócej niż rok do około 1,4 przy stosowaniu COC dłużej niż 8–10 lat.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych w okresie po marketingowym jest bardzo ważne. Umożliwia to ciągły nadzór nad stosunkiem korzyści do ryzyka w lekach. Osoby medyczne powinny zgłaszać podejrzewane działania niepożądane.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

21 tabletek w blisterze z kalendarzową skalą. 1 blister w tekturowym opakowaniu.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

Laboratorios León Farma S.A.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

S/La Vallina s/n, Polígono Industrial Navatejera, Villacarramba, 24193 León, Hiszpania.

Wnioskodawca.

Zentiva, k.s.

Lokalizacja wnioskodawcy.

Praga-10 Dolní Měcholupy, U Kabelovny 130, kod pocztowy 10237, Republika Czeska.

W przypadku wystąpienia niepożądanych objawów, działań niepożądanych lub braku działania terapeutycznego należy powiadomić: spółka z o.o. „Zentiva Ukraina”, 02660, miasto Kijów, prospekt Browarski 5 „I”, tel./faks +38 044 517-75-00, adres e-mail [email protected].