Milanda

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE MILANDA

Composizione:

Principi attivi: drospirenone; etinilestradiolo;

1 compressa rivestita con film contiene drospirenone 3 mg ed etinilestradiolo 0,03 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato; amido di mais; amido pregelatinizzato; crospovidone contenente Plasdone XL-10 e Plasdone XL; povidone; polisorbato 80; magnesio stearato;

Rivestimento film: Opadry II giallo, contenente: alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol, talco, ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse piatte, rotonde, rivestite con film di colore giallo.

Categoria farmacoterapeutica.

Ormoni delle ghiandole sessuali e farmaci utilizzati per patologie dell'apparato genitale. Contraccettivi ormonali per uso sistemico.

Progestinici ed estrogeni, combinazioni fisse. Drospirenone ed etinilestradiolo.

Codice ATC G03A A12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'indice Pearl di fallimento contraccettivo del medicinale è pari a 0,09 (intervallo di confidenza (IC) bilaterale al 95% superiore – 0,32).

L'indice Pearl complessivo (fallimenti contraccettivi + errori da parte delle pazienti) per il medicinale è pari a 0,57 (IC bilaterale al 95% superiore – 0,90).

L'azione anticoncezionale dei contraccettivi orali combinati (COC) si basa sull'interazione di diversi fattori, i più importanti dei quali sono l'inibizione dell'ovulazione e i cambiamenti nella secrezione cervicale.

Milanda è un COC contenente etinilestradiolo e il progestinico drospirenone. Alle dosi terapeutiche, il drospirenone mostra proprietà antiandrogeniche e proprietà antiminerlocorticoidi moderate. Non presenta attività estrogenica, glucocorticoidica né antiglucocorticoidica. Pertanto, il drospirenone ha un profilo farmacologico simile a quello del progesterone naturale.

Secondo i dati degli studi clinici, le proprietà antiminerlocorticoidi moderate di Milanda determinano un effetto antiminerlocorticoidi moderato.

Farmacocinetica.

Drospirenone

Assorbimento. Il drospirenone somministrato per via orale viene assorbito rapidamente e completamente. La concentrazione massima nel siero, pari a 38 ng/ml, viene raggiunta circa 1-2 ore dopo la somministrazione orale singola. La biodisponibilità è pari a circa il 76-85%. L'assunzione contemporanea di cibo non influenza la biodisponibilità del drospirenone.

Distribuzione. Dopo l'assunzione orale, la concentrazione di drospirenone nel siero ematico diminuisce con un'emivita terminale media di circa 31 ore. Il drospirenone si lega all'albumina sierica, ma non si lega alla globulina legante gli steroidi sessuali (SHBG) né alla globulina legante i corticosteroidi (CBG). Solo il 3-5% della concentrazione totale di drospirenone nel siero è presente come frazione libera. L'aumento del livello di SHBG indotto dall'etinilestradiolo non influenza il legame del drospirenone alle proteine sieriche. Il volume apparente medio di distribuzione del drospirenone è di 3,7±1,21 l/kg.

Metabolismo. Dopo l'assunzione orale, il drospirenone viene ampiamente metabolizzato. I principali metaboliti nel plasma sono la forma acida del drospirenone, formata dall'apertura dell'anello lactonico, e il 4,5-diidrodrosiprenone-3-solfato, formato per idratazione seguita da solfatazione. Il drospirenone è anche soggetto a metabolismo ossidativo catalizzato dal CYP3A4. In vitro, il drospirenone può inibire debolmente o moderatamente gli enzimi del citocromo P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Eliminazione. Il clearance metabolico del drospirenone dal siero è di 1,5±0,2 ml/min/kg. Solo una piccola quantità di drospirenone viene escreta in forma invariata. I metaboliti del drospirenone vengono eliminati con le feci e l'urina in un rapporto di circa 1,2:1,4. L'emivita di eliminazione dei metaboliti con le urine e le feci è di circa 40 ore.

Concentrazione di equilibrio. Durante il ciclo di trattamento, la concentrazione massima di equilibrio del drospirenone nel siero ematico, pari a circa 70 ng/ml, viene raggiunta dopo circa 8 giorni di trattamento. La concentrazione di drospirenone nel siero ematico aumenta di circa 3 volte a causa del rapporto tra l'emivita terminale e l'intervallo di somministrazione.

Categorie speciali di pazienti

Effetto dell'insufficienza renale. A stato stazionario durante il trattamento con drospirenone, concentrazioni sieriche di drospirenone simili sono state osservate in gruppi di donne con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min) e in donne senza alterazioni della funzionalità renale. Nel gruppo di donne con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min), le concentrazioni sieriche di drospirenone erano mediamente del 37% superiori rispetto a quelle del gruppo con funzionalità renale normale. Il trattamento con drospirenone è stato ben tollerato da donne con insufficienza renale lieve e moderata. Il trattamento con drospirenone non ha mostrato alcun effetto clinicamente significativo sulla concentrazione di potassio nel siero ematico.

Effetto dell'insufficienza epatica. In uno studio sulla somministrazione di dose singola, il clearance orale del drospirenone è risultato ridotto di circa il 50% in soggetti con insufficienza epatica moderata rispetto a volontari sani. Tale alterazione del clearance del drospirenone nei soggetti con insufficienza epatica moderata non ha comportato differenze significative nei livelli di potassio nel siero ematico. Anche in presenza di diabete mellito e con l'uso concomitante di spironolattone (due fattori che possono favorire l'iperkaliemia), non è stata osservata alcuna concentrazione di potassio nel siero superiore al limite superiore della norma. Pertanto, il drospirenone è ben tollerato da soggetti con insufficienza epatica lieve e moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh).

Appartenenza etnica. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica del drospirenone o dell'etinilestradiolo tra donne di origine giapponese ed europee.

Etililestradiolo

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, l'etinilestradiolo viene assorbito rapidamente e completamente. Dopo somministrazione di 30 µg, la concentrazione massima nel siero di 100 pg/ml viene raggiunta entro 1-2 ore. L'etinilestradiolo subisce un ampio effetto di primo passaggio epatico, variabile in base alle differenze individuali.

La biodisponibilità assoluta è di circa il 45%.

Distribuzione. Il volume di distribuzione atteso dell'etinilestradiolo è di circa 5 l/kg e il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 98%. L'etinilestradiolo induce la sintesi epatica della globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) e delle globuline leganti gli ormoni corticoidi. Con una dose di 30 µg di etinilestradiolo, la concentrazione plasmatica di SHBG aumenta da 70 a circa 350 nmol/l.

L'etinilestradiolo viene escretato in piccola quantità nel latte materno (0,02% della dose).

Metabolismo. L'etinilestradiolo viene ampiamente metabolizzato nell'apparato gastrointestinale (GI) e durante il primo passaggio epatico. Il metabolismo principale avviene attraverso idrossilazione aromatica, con formazione di numerosi metaboliti idrossilati ed etilati, presenti sia come metaboliti liberi che come coniugati con glucuronidi e solfati. Il clearance plasmatico metabolico dell'etinilestradiolo è di circa 5 ml/min/kg. In vitro, l'etinilestradiolo è un inibitore reversibile dei CYP2C19, CYP1A1 e CYP1A2, e in base al meccanismo d'azione è un inibitore di CYP3A4/5, CYP2C8 e CYP2J2.

Eliminazione. L'etinilestradiolo non viene eliminato in forma invariata in quantità significative. I metaboliti dell'etinilestradiolo vengono eliminati con le urine e la bile in un rapporto di 4:6. L'emivita dei metaboliti è di circa 1 giorno. L'emivita dei metaboliti è di 20 ore.

Concentrazione di equilibrio. La concentrazione di equilibrio viene raggiunta nella seconda metà del ciclo terapeutico; il livello sierico di etinilestradiolo aumenta di circa 1,4 – 2,1 volte.

Dati preclinici di sicurezza.

Negli animali da laboratorio, gli effetti del drospirenone e dell'etinilestradiolo erano limitati a quelli associati al noto effetto farmacologico. In particolare, gli studi sulla tossicità riproduttiva negli animali hanno mostrato un effetto embriotossico e fetotossico specie-specifico. Con esposizioni superiori a quelle nei pazienti trattati con Milanda, in alcune specie animali è stato osservato un effetto sulla differenziazione sessuale. Gli studi di valutazione del rischio ecologico hanno mostrato che l'etinilestradiolo e il drospirenone possono potenzialmente rappresentare un pericolo per l'ambiente acquatico (vedi sezione «Misure precauzionali particolari»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Contraccezione orale.

Controindicazioni.

I contraccettivi ormonali combinati (COC) non devono essere utilizzati in presenza di una qualsiasi delle condizioni elencate di seguito. Se una qualsiasi di queste condizioni insorge per la prima volta durante l'assunzione di COC, il farmaco deve essere interrotto immediatamente.

• Presenza o rischio di tromboembolia venosa (TEV):
  • TEV in atto, anche in trattamento con anticoagulanti, o anamnesi di TEV (ad esempio, trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare (EP));
  • predisposizione ereditaria o acquisita nota alla TEV, come resistenza alla proteina C attivata (inclusa la mutazione del fattore V di Leiden), carenza di antitrombina-III, carenza di proteina C, carenza di proteina S;
  • interventi chirurgici maggiori con prolungata immobilizzazione (vedi sezione «Avvertenze speciali»);
  • alto rischio di TEV dovuto alla presenza di multipli fattori di rischio (vedi sezione «Avvertenze speciali»).
• Presenza o rischio di tromboembolia arteriosa (TEA):
  • TEA in atto o anamnesi di TEA (ad esempio, infarto miocardico) o presenza di sintomi prodromici (ad esempio, angina pectoris);
  • ictus in atto o anamnesi di ictus, o presenza di sintomi prodromici (ad esempio, attacco ischemico transitorio (TIA));
  • predisposizione ereditaria o acquisita nota alla TEA, come iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anti-cardiolipina, lupus anticoagulant);
  • emicrania con sintomi neurologici focali in anamnesi;
  • alto rischio di TEA dovuto alla presenza di multipli fattori di rischio (vedi sezione «Avvertenze speciali») o alla presenza di un singolo fattore di rischio grave, come:
    • diabete mellito con complicanze vascolari;
    • ipertensione arteriosa grave;
    • dislipoproteinemia grave.
• Presenza di una grave malattia epatica in atto o in anamnesi, finché i parametri di funzionalità epatica non tornano alla norma.
• Presenza di carcinoma mammario attuale o in anamnesi, potenzialmente sensibile agli ormoni (vedi sezione «Avvertenze speciali», sottosezione «Neoplasie maligne»).
• Insufficienza renale grave o insufficienza renale acuta.
• Presenza di tumori epatici attuali o in anamnesi (benigni o maligni).
• Neoplasie maligne note o sospette (ad esempio, degli organi genitali), dipendenti dagli ormoni sessuali.
• Emorragia vaginale di eziologia sconosciuta.
• Ipersensibilità alle sostanze attive o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Gravidanza sospetta o confermata.

Il medicinale Milanda è controindicato per l'uso concomitante con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, o con medicinali contenenti glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Misure di sicurezza particolari.

Questo medicinale può rappresentare un pericolo per l'ambiente (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuto deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È necessario consultare le informazioni relative al medicinale somministrato contemporaneamente per identificare eventuali interazioni potenziali.

• Effetto di altri medicinali su Milanda.

Sono possibili interazioni con medicinali che inducono enzimi microsomiali. Ciò determina un aumento del clearance degli ormoni sessuali, causando alterazioni del profilo emorragico mestruale e/o perdita dell'efficacia contraccettiva.

Terapia

L'induzione enzimatica può manifestarsi entro pochi giorni di trattamento. L'induzione massima degli enzimi si osserva generalmente dopo alcune settimane. Dopo l'interruzione del trattamento, l'induzione enzimatica può persistere per circa 4 settimane.

Trattamento a breve termine

Le donne che assumono medicinali induttori enzimatici devono temporaneamente utilizzare un metodo contraccettivo barriera o un altro metodo contraccettivo in aggiunta ai COC. Il metodo barriera deve essere utilizzato per tutto il periodo di trattamento con il medicinale induttore e per ulteriori 28 giorni dopo la sua interruzione. Se la terapia inizia durante l'assunzione delle ultime compresse della confezione di COC, si deve iniziare immediatamente con le compresse della confezione successiva di COC, senza l'intervallo abituale.

Trattamento a lungo termine

Alle donne sottoposte a terapia a lungo termine con sostanze attive induttrici enzimatiche epatiche si raccomanda un metodo contraccettivo barriera o un altro metodo contraccettivo non ormonale adeguato.

Le seguenti interazioni sono state documentate sulla base di dati pubblicati.

Sostanze attive che aumentano il clearance dei COC (riduzione dell'efficacia dei COC per induzione enzimatica), ad esempio:

barbiturici, bosentan, carbamazepina, fenitoina, primidone, rifampicina; medicinali utilizzati nell'infezione da HIV: ritonavir, nevirapina ed efavirenz; inoltre, possibilmente, felbamato, griseofulvina, osscarbazepina, topiramato e fitoterapici contenenti estratto di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Sostanze attive con effetto variabile sul clearance dei COC

Quando somministrati contemporaneamente ai COC, molte combinazioni di inibitori della proteasi dell'HIV e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, inclusi i regimi combinati per l'epatite C (HCV), possono aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici. L'effetto complessivo di tali modifiche può essere clinicamente rilevante in alcuni casi.

Pertanto, per identificare potenziali interazioni e ulteriori raccomandazioni, è necessario consultare le informazioni relative all'uso medico del medicinale per il trattamento di HIV/HCV assunto contemporaneamente. In caso di dubbi, le donne devono utilizzare un metodo contraccettivo barriera aggiuntivo durante la terapia con inibitori della proteasi o inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.

Sostanze attive che riducono il clearance dei COC (inibitori enzimatici)

L'importanza clinica di una potenziale interazione con inibitori enzimatici rimane incerta.

La somministrazione concomitante di forti inibitori del CYP3A4 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di estrogeno, di progestinico o di entrambi.

In uno studio con dosi ripetute della combinazione drospirenone (3 mg/die)/etinilestradiolo (0,002 mg/die) e del forte inibitore del CYP3A4 chetoconazolo, somministrato contemporaneamente per 10 giorni, l'AUC(0-24h) del drospirenone e dell'etinilestradiolo è aumentata rispettivamente di 2,7 e 1,4 volte.

L'etoricoxib alle dosi da 60 a 120 mg/die ha mostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo di 1,4 – 1,6 volte rispettivamente, quando somministrato contemporaneamente a un COC contenente 0,035 mg di etinilestradiolo.

• Effetto del medicinale Milanda su altri medicinali.

I contraccettivi orali possono influenzare il metabolismo di alcune sostanze attive. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e nei tessuti possono aumentare (ad esempio, ciclosporina) o diminuire (ad esempio, lamotrigina).

Sulla base di studi di interazione in vivo in donne volontarie che assumevano omeprazolo, simvastatina e midazolam come substrati marcatore, è stato stabilito che un'interazione clinicamente significativa del drospirenone alla dose di 3 mg con altre sostanze attive metabolizzate dal citocromo P450 è improbabile.

I dati clinici indicano che l'etinilestradiolo inibisce il clearance dei substrati del CYP1A2, causando un lieve (ad esempio, teofillina) o moderato (ad esempio, tizanidina) aumento delle loro concentrazioni plasmatiche.

Interazioni farmacodinamiche

Durante studi clinici condotti su pazienti in trattamento con medicinali per l'infezione da epatite virale C (HCV) contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina, è stato osservato un aumento delle transaminasi (ALT) superiore a 5 volte il limite superiore della norma (LSN). Tale evento si è verificato con frequenza significativamente maggiore nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, inclusi i contraccettivi ormonali combinati (COC). Inoltre, anche nei pazienti in trattamento con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, è stato osservato un aumento dell'ALT nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pertanto, alle donne che assumono il medicinale Milanda è necessario utilizzare un metodo contraccettivo alternativo (ad esempio, contraccettivi contenenti solo progestinico o metodi non ormonali) prima di iniziare la terapia con tale combinazione di medicinali. L'uso del medicinale Milanda può essere ripreso 2 settimane dopo la fine del trattamento con tale combinazione.

In pazienti con funzionalità renale normale, la somministrazione concomitante di drospirenone e inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) o farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non ha mostrato un effetto significativo sui livelli di potassio nel siero. Tuttavia, la somministrazione concomitante di Milanda con antagonisti dell'aldosterone o diuretici risparmiatori di potassio non è stata studiata. In tal caso, il livello di potassio nel siero deve essere monitorato durante il primo ciclo di trattamento (vedi anche sezione «Avvertenze speciali»).

Altre forme di interazione

Analisi di laboratorio

L'uso di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, come i parametri biochimici della funzionalità epatica, tiroidea, surrenale e renale, la concentrazione nel plasma di proteine trasportatrici, come il globulina legante i corticosteroidi, la concentrazione nel plasma delle frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo dei carboidrati, della coagulazione e della fibrinolisi. Di norma, tali modifiche rientrano nei limiti normali.

Il drospirenone aumenta l'attività del renina e dell'aldosterone nel plasma, indotto dalla sua attività antimineralcorticoide moderata.

Caratteristiche d'uso.

La decisione di prescrivere il medicinale Milanda deve essere presa tenendo conto dei fattori di rischio individuali presenti nella donna, compresi i fattori di rischio per lo sviluppo di TVTE, nonché del rischio di TVTE associato all'assunzione di Milanda rispetto ad altri COC (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d'uso»).

Avvertenze

• In presenza di qualsiasi condizione o fattore di rischio indicato di seguito, è necessario discutere con la donna l'opportunità dell'uso di Milanda.
• In caso di peggioramento o di comparsa dei primi sintomi di una qualsiasi delle condizioni o dei fattori di rischio indicati, si raccomanda alle donne di consultare il medico e di valutare la necessità di interrompere l'assunzione di Milanda.
• In caso di sospetta o confermata TVTE o ATAE, l'uso di COC deve essere interrotto. Se è stata avviata una terapia anticoagulante, deve essere prevista una contraccezione alternativa adeguata a causa dell'effetto teratogeno degli anticoagulanti (cumarinici).
• Disturbi circolatori.

Rischio di sviluppo di TVTE

L'uso di qualsiasi COC aumenta il rischio di sviluppare TVTE nelle donne che li assumono, rispetto a quelle che non li assumono. I farmaci contenenti levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati a un rischio inferiore di TVTE. L'uso di altri medicinali, come Milanda, può portare a un raddoppio del rischio. La decisione di utilizzare farmaci diversi da quelli con il rischio più basso di TVTE deve essere presa solo dopo averne discusso con la donna. È necessario assicurarsi che la donna comprenda il rischio di TVTE associato all'uso di Milanda, l'entità dell'influenza dei fattori di rischio presenti e il fatto che il rischio di TVTE è più elevato durante il primo anno di trattamento. Secondo alcuni dati, il rischio di TVTE può aumentare quando si riprende l'assunzione di COC dopo un'interruzione di 4 settimane o più.

In 2 su 10.000 donne che non assumono COC e che non sono in stato di gravidanza si verifica una TVTE nell'arco di un anno. Tuttavia, in ogni singola donna il rischio può essere significativamente più elevato a seconda dei fattori di rischio presenti (vedi sotto).

È stato stabilito¹ che tra 10.000 donne che assumono COC contenenti drospirenone, da 9 a 12 svilupperanno una TVTE nell'arco di un anno. Questo dato si confronta con un valore di 6 casi su 10.000 donne che assumono COC contenenti levonorgestrel.

In entrambi i casi, il numero di casi di TVTE all'anno è stato inferiore rispetto a quanto generalmente atteso durante la gravidanza o nel periodo post-partum.

La TVTE può causare esiti letali nel 1-2% dei casi.

Numero di casi di TVTE ogni 10.000 donne in un anno

1 Questi dati si basano su tutti i dati epidemiologici disponibili, tenendo conto dei rischi relativi associati all'assunzione di diversi COC, rispetto all'uso di COC contenenti levonorgestrel.

2 In media 5-7 casi ogni 10.000 donne-anno, basati sul calcolo del rischio relativo dell'uso di COC contenenti levonorgestrel rispetto a donne che non assumono COC (circa 2,3-3,6 casi).

Molto raramente sono stati segnalati casi di trombosi in altri vasi sanguigni, ad esempio arterie e vene del fegato, reni, vasi mesenterici, vasi cerebrali o della retina, in donne che assumono COC.

Fattori di rischio per lo sviluppo di TVTE

Il rischio di complicanze venose tromboemboliche nelle donne che assumono COC può essere significativamente più elevato in presenza di ulteriori fattori di rischio, specialmente se multipli (vedi tabella 2).

L'uso del medicinale Milanda è controindicato nelle donne con multipli fattori di rischio che possono aumentare il rischio di trombosi venosa (vedi sezione «Controindicazioni»). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, l'aumento del rischio può essere maggiore della somma dei rischi associati a ciascun fattore singolarmente; pertanto, deve essere considerato il rischio complessivo di sviluppare TVTE. Se il rapporto rischio/beneficio è sfavorevole, non devono essere prescritti COC (vedi sezione «Controindicazioni»).

Tabella 2

Fattori di rischio per lo sviluppo di TVTE

Non esiste un consenso univoco riguardo al possibile impatto della varicosi e della tromboflebite superficiale sullo sviluppo e il progresso della trombosi venosa.

È necessario prestare attenzione all’aumentato rischio di tromboembolia durante la gravidanza, specialmente nelle 6 settimane successive al parto (per informazioni su gravidanza e allattamento, vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)

Alle donne deve essere raccomandato di consultare immediatamente il medico e informare che stanno assumendo un CCO qualora dovessero manifestarsi i sintomi descritti di seguito.

I sintomi di TVP possono includere: gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o lungo una vena della gamba; dolore o aumentata sensibilità alla gamba, che può manifestarsi solo in posizione eretta o durante la deambulazione; sensazione di calore nella gamba colpita; arrossamento o cambiamento del colore della cute della gamba.

I sintomi di EP possono includere: improvvisa dispnea di origine sconosciuta o respirazione accelerata; tosse improvvisa, eventualmente con sangue; dolore improvviso al torace; stato pre-sincopale o vertigini; battito cardiaco rapido o irregolare.

Alcuni di questi sintomi (ad esempio, dispnea, tosse) possono essere aspecifici o essere interpretati erroneamente come manifestazioni più comuni e meno gravi (ad esempio, infezioni delle vie respiratorie).

Altri segni di occlusione vascolare possono includere dolore improvviso, gonfiore, addome acuto e lieve cianosi di un arto.

Nell’occlusione dei vasi oculari, il sintomo iniziale può essere una visione offuscata, non accompagnata da dolore, che può progredire fino alla perdita della vista. A volte la perdita della vista si sviluppa quasi istantaneamente.

Rischio di tromboembolia arteriosa (ATE)

Secondo i dati degli studi epidemiologici, l’uso di qualsiasi CCO è associato a un aumentato rischio di ATE (infarto del miocardio) o eventi cerebrovascolari (attacco ischemico transitorio (TIA), ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono avere esito fatale.

Fattori di rischio per lo sviluppo di ATE

Con l’uso di CCO, il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o eventi cerebrovascolari aumenta nelle donne con fattori di rischio (vedere tabella 3). L’uso del medicinale Milanda è controindicato se le donne presentano un singolo fattore di rischio grave o multipli fattori di rischio per lo sviluppo di ATE, che possono aumentare il rischio di trombosi arteriosa (vedere sezione «Controindicazioni»). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, l’aumento del rischio può essere maggiore della somma dei rischi associati a ciascun singolo fattore, pertanto deve essere considerato il rischio complessivo. Se il rapporto rischio/beneficio è sfavorevole, non deve essere prescritto un CCO (vedere sezione «Controindicazioni»).

Tabella 3

Fattori di rischio per lo sviluppo di ATE

Sintomi di ATE

Alle donne si consiglia di consultare immediatamente il medico e di informarlo che stanno assumendo un COC se dovessero manifestarsi i sintomi elencati di seguito.

I sintomi di un disturbo cerebrovascolare possono essere: intorpidimento improvviso del viso, debolezza o intorpidimento degli arti, specialmente unilaterale; improvvisa difficoltà di deambulazione, vertigini, perdita di equilibrio o coordinazione; confusione mentale improvvisa, disturbi del linguaggio o della comprensione; peggioramento improvviso della vista in uno o entrambi gli occhi; mal di testa improvviso, intenso o prolungato senza causa definita; perdita di coscienza o svenimento con o senza convulsioni.

Il carattere transitorio dei sintomi può indicare un AIT.

I sintomi di infarto miocardico possono essere: dolore, disagio, sensazione di costrizione o pesantezza al petto, alle braccia o sotto lo sterno; sensazione di disagio irradiata alla schiena, alla mascella, alla gola, alle braccia o allo stomaco; sensazione di pienezza gastrica, disturbi digestivi o dispnea; sudorazione eccessiva, nausea, vomito o vertigini; debolezza estrema, ansia o dispnea; battito cardiaco rapido o irregolare.

Neoplasie maligne

I risultati di alcuni studi epidemiologici indicano un aumento aggiuntivo del rischio di cancro al collo dell'utero con l'uso prolungato di COC (> 5 anni), ma questa affermazione rimane controversa poiché non è ancora chiaro fino a che punto i risultati degli studi tengano conto di fattori di rischio concomitanti, come il comportamento sessuale e altri fattori, ad esempio l'infezione da papillomavirus umano.

Una meta-analisi basata su 54 studi epidemiologici indica un lieve aumento del rischio relativo (RR = 1,24) di cancro al seno nelle donne che assumono COC. Questo rischio aumentato diminuisce gradualmente entro 10 anni dalla sospensione del COC. Poiché il cancro al seno è raro nelle donne di età inferiore ai 40 anni, l'aumento del numero di casi diagnosticati nelle donne che assumono o hanno recentemente assunto COC è trascurabile rispetto al rischio generale di cancro al seno. I risultati di questi studi non forniscono prove di un rapporto causale. L'aumento del rischio potrebbe essere dovuto sia a una diagnosi più precoce del cancro al seno nelle donne che assumono COC, sia all'azione biologica dei COC, o a una combinazione di entrambi i fattori. Si è osservata una tendenza per cui il cancro al seno diagnosticato nelle donne che hanno assunto COC in passato è clinicamente meno aggressivo rispetto a quello diagnosticato in donne che non hanno mai assunto COC.

In rari casi, nelle donne che assumono COC sono state osservate tumefazioni epatiche benigne e, ancora più raramente, maligne, che in alcuni casi hanno causato emorragia intraperitoneale potenzialmente letale. In caso di lamentele di forte dolore nell'area epigastrica, ingrandimento del fegato o segni di emorragia intraperitoneale, nella diagnosi differenziale si dovrà considerare la possibilità di una neoplasia epatica associata all'uso di COC.

L'uso di COC ad alte dosi (50 mcg di etinilestradiolo) riduce il rischio di cancro all'endometrio e alle ovaie. Non è ancora confermato se questi dati siano applicabili anche ai COC a basso dosaggio.

Cancro al seno. (Avvertenze pubblicate dal Centro per la Valutazione e la Ricerca sui Farmaci (CDER) della FDA)

Drospirenone ed etinilestradiolo sono controindicati nelle donne che hanno o hanno avuto in passato il cancro al seno, poiché il cancro al seno può essere sensibile agli ormoni (vedi sezione «Controindicazioni»).

Gli studi epidemiologici non hanno evidenziato un legame costante tra l'uso di contraccettivi orali combinati (COC) e il rischio di cancro al seno. Gli studi non mostrano un legame tra l'uso di COC (attuale o passato) e il rischio di cancro al seno. Tuttavia, alcuni studi riportano un lieve aumento del rischio di cancro al seno tra coloro che assumono attualmente o hanno recentemente assunto COC (< 6 mesi dall'ultima assunzione) e tra chi li ha assunti in passato (vedi sezione «Effetti indesiderati», sottosezione «Dati post-marketing»).

Altre condizioni

Il componente progestinico di Milanda è un antagonista dell'aldosterone con proprietà di risparmio del potassio. Nella maggior parte dei casi, non ci si aspetta un aumento dei livelli di potassio durante l'uso. Negli studi clinici, in alcuni pazienti con insufficienza renale lieve o moderata e in concomitanza con farmaci risparmiatori di potassio, i livelli di potassio nel siero sono aumentati leggermente ma non in modo significativo durante il trattamento con drospirenone. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio dei livelli di potassio durante il primo ciclo di trattamento nelle pazienti con insufficienza renale. A queste pazienti si raccomanda inoltre di mantenere i livelli di potassio nel siero non superiori al limite superiore della norma prima di iniziare il trattamento, specialmente in caso di uso concomitante di farmaci risparmiatori di potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Le donne con ipertrigliceridemia o con anamnesi familiare di questa condizione costituiscono un gruppo a rischio per lo sviluppo di pancreatite durante l'uso di COC.

Sebbene siano stati riportati lievi aumenti della pressione arteriosa in molte donne che assumono COC, un aumento clinicamente significativo della pressione arteriosa si verifica solo in rari casi. La sospensione immediata del COC è necessaria solo in questi rari casi. In caso di ipertensione arteriosa prolungata o impossibilità di controllare la pressione con farmaci antipertensivi, le donne che assumono COC dovrebbero interromperne l'uso. Se appropriato, l'uso di COC può essere ripreso dopo il raggiungimento della normotensione con terapia antipertensiva.

Sono stati riportati l'insorgenza o il peggioramento delle seguenti condizioni durante la gravidanza e con l'uso di COC, ma il loro legame con l'uso di estrogeni/progestinici non è definitivamente chiarito: ittero e/o prurito correlato a colestasi, formazione di calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, corea di Sydenham, herpes gestazionale, perdita dell'udito correlata all'otosclerosi.

Gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di edema angioneurotico.

Il metabolismo degli ormoni steroidei può essere alterato in pazienti con disfunzione epatica. Disturbi epatici acuti o cronici possono richiedere l'interruzione del COC fino al ritorno dei parametri di funzionalità epatica alla norma e all'esclusione di un legame causale con il COC.

L'uso di COC deve essere interrotto in caso di recidiva di ittero colestatico e/o prurito correlato a colestasi, precedentemente insorti durante la gravidanza o un precedente trattamento con ormoni sessuali.

Sebbene i COC possano influenzare la resistenza periferica all'insulina e la tolleranza al glucosio, non ci sono dati che indichino la necessità di modificare il regime terapeutico in donne diabetiche che assumono COC a basso dosaggio (< 0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, le donne con diabete devono essere sottoposte a un attento monitoraggio durante l'uso di COC, specialmente all'inizio del trattamento.

Sono stati osservati episodi di peggioramento di depressione endogena, epilessia, malattia di Crohn e colite ulcerosa durante l'uso di COC.

Depressione dell'umore e depressione sono effetti indesiderati ben noti che possono manifestarsi durante l'uso di contraccettivi ormonali (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La depressione può essere una condizione grave ed è un fattore di rischio ben noto per comportamenti suicidari e suicidio. Alle donne si raccomanda di consultare il medico in caso di alterazioni dell'umore o comparsa di sintomi depressivi, anche poco tempo dopo l'inizio del trattamento.

Talvolta può manifestarsi melasma, specialmente nelle donne con storia di melasma gravidico. Le donne predisposte al melasma dovrebbero evitare l'esposizione diretta ai raggi solari o alle radiazioni ultraviolette durante l'uso di COC.

Una compressa del medicinale contiene 46 mg di lattosio. In caso di rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio, o in caso di dieta priva di lattosio, si deve tenere conto della quantità indicata di lattosio.

Consultazioni/esame medico

Prima di iniziare o riprendere l'assunzione di Milanda, si raccomanda di raccogliere un'anamnesi medica completa (inclusa l'anamnesi familiare), effettuare un esame medico completo ed escludere una gravidanza. È necessario misurare la pressione arteriosa ed effettuare un esame medico, considerando le controindicazioni (vedi sezione «Controindicazioni») e le precauzioni d'uso (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»). Si deve informare la donna riguardo alla trombosi venosa e arteriosa, compresi i rischi associati all'uso di Milanda rispetto ad altri CCO, i sintomi di TVT e ATE, i noti fattori di rischio e le azioni da intraprendere in caso di sospetto trombotico.

Si raccomanda alle pazienti di leggere attentamente il foglio illustrativo del medicinale e di seguire le raccomandazioni in esso contenute.

La frequenza e la natura dei controlli devono essere basate sulle norme correnti della pratica medica, tenendo conto delle caratteristiche individuali di ogni donna.

Le pazienti devono essere informate che i contraccettivi ormonali non proteggono dall'infezione da HIV (AIDS) o da altre malattie sessualmente trasmissibili.

Riduzione dell'efficacia

L'efficacia dei COC può essere ridotta in caso di omissione della compressa (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»), disturbi gastrointestinali (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione») o assunzione concomitante di altri medicinali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alterazioni del ciclo

Durante l'assunzione di COC possono verificarsi emorragie irregolari (spotting o emorragie di rottura), specialmente nei primi mesi. Se tali emorragie persistono dopo 3 cicli mestruali, devono essere considerate significative.

Se le perdite ematiche irregolari persistono o compaiono dopo un periodo di emorragie regolari, si dovrà considerare la possibilità di cause non ormonali e si dovranno effettuare adeguate indagini diagnostiche, compresa l'esclusione di tumori e gravidanza. Tra le indagini diagnostiche può essere incluso il curettage.

In alcune donne potrebbe non verificarsi l'emorragia di sospensione durante l'interruzione del trattamento. Se il COC è stato assunto correttamente secondo le istruzioni della sezione «Posologia e modo di somministrazione», la gravidanza è improbabile. Tuttavia, se l'assunzione del COC è stata irregolare prima della mancata comparsa della prima emorragia di sospensione, o se non si verificano emorragie di sospensione per due cicli consecutivi, prima di continuare l'uso del COC è necessario escludere una gravidanza.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza. Il medicinale è controindicato durante la gravidanza. In caso di insorgenza di gravidanza durante il trattamento con Milanda, l'assunzione deve essere interrotta immediatamente. Tuttavia, i risultati degli studi epidemiologici non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite nei figli di madri che hanno assunto COC prima della gravidanza, né un effetto teratogeno in caso di assunzione accidentale di COC durante la gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti indesiderati durante la gravidanza e l'allattamento (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Sulla base di questi studi sugli animali, non si possono escludere effetti indesiderati dovuti all'azione ormonale delle sostanze attive. Tuttavia, l'esperienza generale sull'uso di COC durante la gravidanza non indica un effetto indesiderato nell'uomo.

I dati disponibili sull'uso del medicinale durante la gravidanza sono troppo limitati per trarre conclusioni sull'eventuale impatto negativo di Milanda sulla gravidanza, sulla salute del feto e del neonato. Finora non esistono dati epidemiologici adeguati.

Quando si riprende l'uso di Milanda, si deve considerare l'aumentato rischio di TVT nel periodo post-partum (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Precauzioni per l'uso»).

Periodo di allattamento al seno. I COC possono influenzare l'allattamento al seno, poiché possono ridurre la quantità di latte materno e alterarne la composizione. Per questo motivo, l'assunzione di COC non è raccomandata durante l'allattamento al seno. Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o dei loro metaboliti possono passare nel latte materno durante l'uso di COC. Queste quantità potrebbero influire sul bambino.

Capacità di influire sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Non sono stati riportati effetti sull'abilità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati.

Modalità e posologia

Per via orale.

Posologia

Le compresse devono essere assunte regolarmente ogni giorno più o meno alla stessa ora, con un po' di liquido se necessario, seguendo l'ordine indicato sulla confezione blister. Il medicinale va assunto con 1 compressa al giorno per 21 giorni consecutivi. Il trattamento con il nuovo blister deve iniziare dopo un'interruzione di 7 giorni, durante la quale solitamente si verifica un'emorragia da sospensione. Tale emorragia generalmente inizia dal 2° al 3° giorno dopo l'assunzione dell'ultima compressa e potrebbe non terminare prima dell'inizio dell'assunzione delle compresse del blister successivo.

Come iniziare l'assunzione di Milanda

• Non è stato utilizzato alcun contraccettivo ormonale nel periodo precedente (mese precedente)

L'assunzione delle compresse deve iniziare il 1° giorno del ciclo naturale (cioè il 1° giorno dell'emorragia mestruale).

• Passaggio da un COC, anello vaginale o sistema transdermico

Si raccomanda di assumere la prima compressa di Milanda il giorno successivo all'assunzione dell'ultima compressa attiva (compressa contenente il principio attivo), comunque non oltre il giorno successivo all'inizio dell'interruzione delle compresse. Nel caso di utilizzo di anello vaginale o cerotto transdermico, si deve iniziare l'assunzione di Milanda il giorno della rimozione del dispositivo, comunque non oltre il giorno in cui sarebbe necessario l'utilizzo del successivo dispositivo.

• Passaggio da un metodo basato sull'uso esclusivo di progestinici ("mini-pillola", iniezioni, impianto) o da un sistema intrauterino contenente progestinico

È possibile iniziare l'assunzione di Milanda in qualsiasi giorno dopo l'interruzione della "mini-pillola" (nel caso di impianto o sistema intrauterino, il giorno della rimozione; nel caso di iniezione, al posto della successiva iniezione). Tuttavia, in tutti i casi si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo durante i primi 7 giorni di assunzione del medicinale.

• Dopo un aborto nel I trimestre di gravidanza

È possibile iniziare l'assunzione del medicinale immediatamente. In questo caso non è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi.

• Dopo il parto o aborto nel II trimestre di gravidanza

Si raccomanda di iniziare l'assunzione di Milanda dal 21° al 28° giorno dopo il parto o l'aborto nel II trimestre di gravidanza. Se l'inizio dell'assunzione delle compresse avviene successivamente, si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo durante i primi 7 giorni di assunzione delle compresse. Tuttavia, se è già avuto un rapporto sessuale, prima di iniziare il trattamento si deve escludere la possibile gravidanza oppure attendere l'insorgenza della prima mestruazione.

Per le donne che allattano al seno, vedere il paragrafo "Uso in gravidanza o durante l'allattamento".

Cosa fare in caso di dimenticanza dell'assunzione di una compressa

Se il ritardo nell'assunzione di una qualsiasi compressa non supera le 12 ore, l'effetto contraccettivo del medicinale non è ridotto. La compressa dimenticata deve essere assunta non appena ci si accorge dell'omissione. La compressa successiva deve essere assunta all'ora abituale.

Se il ritardo nell'assunzione di una compressa supera le 12 ore, la protezione contraccettiva potrebbe essere ridotta. In tal caso si possono seguire due principi fondamentali:

1. L'interruzione dell'assunzione delle compresse non deve mai superare i 7 giorni.
2. L'inibizione adeguata dell'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio si ottiene con l'assunzione continua delle compresse per 7 giorni.

In base a ciò, nella pratica quotidiana si devono seguire le seguenti raccomandazioni:

• 1^ settimana

Assumere la compressa dimenticata non appena ci si accorge dell'omissione, anche se ciò comporta l'assunzione di due compresse contemporaneamente. Successivamente si continua l'assunzione delle compresse all'ora abituale. Inoltre, nei successivi 7 giorni si deve utilizzare un metodo contraccettivo di barriera, ad esempio il preservativo. Se nei 7 giorni precedenti si è avuto un rapporto sessuale, si deve considerare la possibilità di una gravidanza. Maggiore è il numero di compresse dimenticate e più vicina è l'interruzione del trattamento, maggiore è il rischio di gravidanza.

• 2^ settimana

Assumere la compressa dimenticata non appena ci si accorge dell'omissione, anche se ciò comporta l'assunzione di due compresse contemporaneamente. Successivamente si continua l'assunzione delle compresse all'ora abituale. Se le compresse sono state assunte correttamente nei 7 giorni precedenti l'omissione, non è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi. Tuttavia, se sono state dimenticate più di una compressa, si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo per 7 giorni.

• 3^ settimana

Il rischio di riduzione dell'affidabilità aumenta con l'avvicinarsi dell'interruzione di 7 giorni. Tuttavia, seguendo uno dei seguenti schemi, è possibile evitare una riduzione della protezione contraccettiva. Se si segue uno dei seguenti schemi, non è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi, a condizione che le compresse siano state assunte correttamente nei 7 giorni precedenti l'omissione. In caso contrario, si raccomanda di seguire il primo dei seguenti schemi e di utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi per i successivi 7 giorni.

1. Assumere la compressa dimenticata non appena ci si accorge dell'omissione, anche se ciò comporta l'assunzione di due compresse contemporaneamente. Successivamente si continua l'assunzione delle compresse all'ora abituale. Si deve iniziare immediatamente l'assunzione delle compresse del blister successivo, senza interruzione tra i due blister. È improbabile che si verifichi un'emorragia da sospensione prima del termine delle compresse del secondo blister, anche se durante l'assunzione delle compresse potrebbero verificarsi spotting o emorragie di rottura.
2. È possibile interrompere l'assunzione delle compresse del blister in corso. In questo caso, l'interruzione del trattamento non deve superare i 7 giorni, inclusi i giorni di dimenticanza; l'assunzione delle compresse deve riprendere con il blister successivo.

Se durante la prima interruzione programmata non si verifica l'emorragia da sospensione, è possibile che vi sia una gravidanza.

Raccomandazioni in caso di disturbi gastrointestinali

In caso di disturbi gravi del tratto gastrointestinale (come vomito o diarrea), l'assorbimento del medicinale potrebbe essere incompleto; in tal caso si devono utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi. Se il vomito si verifica entro 3-4 ore dall'assunzione del medicinale, si deve assumere immediatamente una nuova compressa (di sostituzione). Se possibile, la compressa successiva deve essere assunta entro 12 ore rispetto all'orario abituale. Se sono trascorse più di 12 ore, si deve seguire la raccomandazione riportata sopra nel paragrafo "Modalità e posologia", sottoparagrafo "Cosa fare in caso di dimenticanza dell'assunzione di una compressa". Se la paziente non desidera modificare il proprio schema di assunzione, deve assumere una o più compresse aggiuntive dal blister successivo.

Come ritardare l'insorgenza dell'emorragia da sospensione

Per ritardare l'emorragia da sospensione, si deve continuare ad assumere le compresse di Milanda da un nuovo blister senza interruzione. Su richiesta, il trattamento può essere prolungato fino all'esaurimento delle compresse del secondo blister. Durante questo periodo potrebbero verificarsi emorragie di rottura o spotting. Di solito, il trattamento con Milanda viene ripreso dopo un'interruzione di 7 giorni.

Per spostare l'emorragia da sospensione in un altro giorno della settimana, si raccomanda di accorciare l'interruzione dell'assunzione delle compresse di tanti giorni quanti desiderati. Si osserva che più breve è l'interruzione, maggiore è la probabilità di assenza di emorragia da sospensione e di comparsa di emorragie di rottura o spotting durante l'assunzione delle compresse del secondo blister (come nel caso del ritardo dell'emorragia da sospensione).

Informazioni aggiuntive per gruppi particolari di pazienti

Pazienti anziani

Il medicinale non deve essere utilizzato dopo la menopausa.

Pazienti con insufficienza epatica

Milanda è controindicato nelle donne con grave insufficienza epatica (vedere i paragrafi "Controindicazioni" e "Proprietà farmacologiche").

Pazienti con insufficienza renale

Milanda è controindicato nelle donne con grave insufficienza renale o insufficienza renale acuta (vedere i paragrafi "Controindicazioni" e "Proprietà farmacologiche").

Bambini

Milanda è indicato solo dopo l'insorgenza della prima mestruazione. Sulla base di dati epidemiologici raccolti in oltre 2000 adolescenti di età inferiore ai 18 anni, non sono emerse differenze in termini di sicurezza ed efficacia rispetto alle donne di età superiore ai 18 anni.

Sovradosaggio

Attualmente non sono disponibili dati da studi clinici riguardo al sovradosaggio con le compresse di Milanda. In base all'esperienza generale con i COC, in caso di sovradosaggio possono verificarsi nausea, vomito ed emorragia da sospensione. Tale emorragia può verificarsi anche in ragazze premenarca in caso di assunzione accidentale o involontaria del medicinale. Non esiste un antidoto specifico; il trattamento deve essere sintomatico.

Effetti indesiderati.

Per quanto riguarda gli effetti indesiderati gravi nelle pazienti che assumono COC, vedere anche il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego». Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante l'assunzione del medicinale Milanda (vedere tabella 4).

Tabella 4

Effetti indesiderati osservati durante l'assunzione del medicinale Milanda

Descrizione delle singole reazioni avverse

Nelle donne che assumevano COC è stato osservato un aumento del rischio di sviluppare eventi trombotici/embolici venosi o arteriosi, inclusi infarto miocardico, ictus, attacco ischemico transitorio (TIA), trombosi venosa e embolia polmonare, descritti in dettaglio nella sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso».

Le seguenti reazioni avverse gravi sono state osservate in donne che assumevano COC e sono state inoltre descritte nella sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»:

• disturbi tromboembolici venosi;
• disturbi tromboembolici arteriosi;
• ipertensione arteriosa;
• tumori epatici;
• sviluppo o peggioramento di malattie per le quali il legame con l’assunzione di COC non è stato definitivamente chiarito: malattia di Crohn, colite ulcerosa non specifica, epilessia, mioma uterino, porfiria, lupus eritematoso sistemico, herpes gestationis, corea di Sydenham, sindrome emolitico-uremica, ittero colestatico;
• cloasma;
• disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica, che possono richiedere l’interruzione dell’assunzione di COC fino al ritorno alla normalità degli indici di funzionalità epatica;

Reazioni avverse osservate nelle pazienti che assumevano COC: labilità emotiva, depressione; perdita di libido; eventi tromboembolici venosi e arteriosi, inclusi occlusione delle vene profonde periferiche, trombosi ed embolia dei vasi polmonari, infarto miocardico, ictus (inclusi ictus emorragico, ictus ischemico, TIA); eritema.

Altre reazioni avverse associate al gruppo dei COC sono indicate anche nelle sezioni «Controindicazioni» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» (inclusa perdita dell’udito associata all’otosclerosi, ipertrigliceridemia e aumento del rischio di sviluppare pancreatite, formazione di calcoli biliari, alterazioni della tolleranza al glucosio o effetti sulla resistenza periferica all’insulina, ittero e/o prurito associato a colestasi, reazioni di ipersensibilità, inclusi eruzioni cutanee, orticaria).

La frequenza di diagnosi del cancro al seno è leggermente aumentata tra le donne che assumono COC. Poiché il cancro al seno è raro nelle donne di età inferiore ai 40 anni, l’aumento del numero di casi diagnosticati tra le donne che attualmente assumono o hanno recentemente assunto COC è trascurabile rispetto al rischio generale di cancro al seno. Il rapporto con l’assunzione di COC non è noto. Vedere anche le sezioni «Controindicazioni» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso».

Interazioni

Possono verificarsi sanguinamenti da rottura e/o riduzione dell’effetto contraccettivo a causa dell’interazione tra altri medicinali (induttori enzimatici) e i contraccettivi orali (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Dati post-marketing. (Avvertenza pubblicata dal Center for Drug Evaluation and Research (CDER) della FDA.)

Cinque studi che hanno confrontato il rischio di sviluppare cancro al seno tra chi aveva assunto in passato (attualmente o in precedenza) COC e chi non li aveva mai assunti, hanno riportato l’assenza di un legame tra l’assunzione di COC e il rischio di sviluppare cancro al seno, con stime di effetto comprese tra 0,90 e 1,12.

In tre studi è stato confrontato il rischio di sviluppare cancro al seno tra chi assume attualmente o ha recentemente assunto COC (< 6 mesi dall’ultima assunzione) e chi non li ha mai assunti. In uno di questi studi è stato riportato l’assenza di un legame tra il rischio di cancro al seno e l’assunzione di COC. Negli altri due studi è stato osservato un aumento del rischio relativo compreso tra 1,19 e 1,33 con assunzione attuale o recente. Entrambi questi studi hanno evidenziato un aumento del rischio di cancro al seno con un’assunzione prolungata, con un rischio relativo che varia da 1,03 con un’assunzione di COC inferiore a un anno fino a circa 1,4 con un’assunzione superiore agli 8-10 anni.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette durante la sorveglianza post-marketing è molto importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore ai 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

21 compresse in un blister con scala calendario. 1 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Su prescrizione medica.

Produttore.

Laboratorios Leon Farma S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

C/La Vallina s/n, Polígono Industrial Navatejera, Villacarramba, 24193 León, Spagna.

Richiedente.

Zentiva, k.s.

Sede del richiedente.

Praga-10 Dolní Měcholupy, U Kabelovny 130, codice postale 10237, Repubblica Ceca.

In caso di effetti indesiderati, reazioni avverse o mancata efficacia terapeutica, rivolgersi a: S.P. «Zentiva Ukraine», 02660, Kiev, via Brovarskyi Prospekt, 5 «I», tel./fax +38 044 517-75-00, indirizzo e-mail [email protected].