Микофин®

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МІКОФІН® (MYCOFIN)

Состав:

действующее вещество: terbinafine;

1 таблетка содержит тербинафина гидрохлорид, эквивалентный тербинафину 250 мг;

вспомогательные вещества: гипромеллоза, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: белого цвета, круглые таблетки с риской деления с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Противогрибковые препараты для системного применения. Код АТХ D01B A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Тербинафин является аллиламином, обладающим широким спектром действия в отношении грибковых инфекций кожи, волос и ногтей, вызванных такими дерматофитами, как Trichophyton (например, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (например, Microsporum canis), Epidermophyton floccosum, а также дрожжевыми грибами рода Candida (например, Candida albicans) и Pityrosporum. В низких концентрациях тербинафин оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых и некоторых диморфных грибов. Активность в отношении дрожжевых грибов в зависимости от вида может быть фунгицидной или фунгистатической.

Тербинафин специфически ингибирует ранний этап биосинтеза стеринов в клетке гриба. Это приводит к дефициту эргостерола и внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы в клеточной мембране гриба. Данный фермент не относится к системе цитохрома Р450.

При внутреннем применении препарат накапливается в коже, волосах и ногтях в концентрациях, обеспечивающих фунгицидное действие.

Фармакокинетика.

После перорального применения с учетом метаболизма при первом прохождении через печень тербинафин хорошо абсорбируется (> 70 %), а абсолютная биодоступность тербинафина составляет приблизительно 50 %. При однократном пероральном приеме дозы 250 мг тербинафина средняя пиковая концентрация в плазме крови составляла 1,30 мкг/мл через 1,5 часа после приема препарата. При постоянном приеме по сравнению с однократным приемом максимальная концентрация тербинафина была в среднем на 25 % выше, а плазменная AUC увеличивалась в 2,3 раза. На основании увеличения плазменной AUC можно рассчитать эффективный период полувыведения (~30 часов). Прием пищи оказывает умеренное влияние на биодоступность тербинафина (увеличение AUC менее чем на 20 %), однако это не требует коррекции дозы. Одновременный прием жирной пищи замедляет всасывание тербинафина и увеличивает его биодоступность примерно на 20 %.

Тербинафин сильно связывается с белками плазмы крови (99 %). Объем распределения превышает 2000 л. Препарат быстро диффундирует через дерму и концентрируется в липофильном роговом слое.

Тербинафин накапливается в липофильном роговом слое. Тербинафин также выделяется с кожным салом и, таким образом, достигает высоких концентраций в волосяных фолликулах, волосах и коже, богатой салом. Доказано, что тербинафин распределяется в ногтевые пластинки в течение первых недель после начала терапии. Недостаточно данных о том, проникает ли тербинафин через плацентарный барьер. Менее чем 0,2 % принятой дозы экскретируется с грудным молоком. Тербинафин быстро и обширно метаболизируется с участием по меньшей мере семи изоферментов CYP, при этом существенный вклад вносят CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 и CYP2C19. В результате биотрансформации тербинафина образуются метаболиты, не обладающие противогрибковой активностью, которые преимущественно выводятся с мочой. Период полувыведения препарата составляет 17 часов. Доказательств накопления препарата в организме нет.

Изменений фармакокинетики препарата в зависимости от возраста пациента не наблюдается, однако скорость выведения препарата может быть снижена у пациентов с нарушением функции почек или печени, что приводит к повышению уровней тербинафина в крови.

Исследования фармакокинетики однократных доз препарата у пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин) или с уже существующими заболеваниями печени показали, что клиренс тербинафина может быть снижен примерно на 50 %.

Клинические характеристики.

Показания.

Грибковые инфекции кожи и ногтей, вызванные Trichophyton (например, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis и Epidermophyton floccosum.

1. Стригущий лишай (трихофития гладкой кожи, трихофития складок и дерматофития стоп), когда локализация поражения, выраженность или распространенность инфекции обуславливают целесообразность пероральной терапии.
2. Онхомикоз.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к тербинафину или к любому из вспомогательных веществ препарата. Острые или хронические заболевания печени.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику тербинафина

В метаболизме тербинафина участвуют изоферменты цитохрома Р450 (CYP450). Клиренс тербинафина в плазме крови может повышаться под действием препаратов, индуцирующих эти ферменты, и может снижаться под действием препаратов, ингибирующих цитохром Р450. При необходимости одновременного применения таких препаратов дозировку Микофина**®** следует соответствующим образом корректировать.

Ингибиторы ферментов

Циметидин снижал клиренс тербинафина на 30 % и повышал AUC на 34 %.

Флуконазол (ингибитор CYP3A4 и CYP2C9) увеличивал Cmax и AUC тербинафина на 52 % и 69 % соответственно. Такое же увеличение показателей может наблюдаться при одновременном применении с тербинафином препаратов, подавляющих CYP2C9 и CYP3A4, таких как азольные фунгициды, макролидные антибиотики или амиодарон.

Индукторы ферментов

Рифампицин (индуктор CYP3A4) увеличивал клиренс тербинафина на 100 %. Показатели AUC и Cmax снижались на 50 % и 45 % соответственно.

Влияние тербинафина на фармакокинетику других лекарственных средств

Субстраты CYP2D6: исследования in vitro и in vivo показали, что тербинафин ингибирует CYP2D6. Эти результаты в большей степени касаются веществ, которые преимущественно метаболизируются с участием этого фермента, особенно если они имеют узкий терапевтический диапазон (см. раздел «Особенности применения»). К ним относятся, например, некоторые препараты следующих классов: трициклические антидепрессанты, бета-блокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические препараты (включая классы 1А, 1В и 1С) или ингибиторы моноаминооксидазы типа B.

Тербинафин снижал клиренс дезипрамина на 82 %, а AUC увеличивал в 5 раз.

У быстрых метаболизаторов CYP2D6 тербинафин увеличивал коэффициент метаболической взаимодействия декстрометорфана/декстрорфана в моче в среднем в 16–97 раз. Это свидетельствует о том, что тербинафин замедляет метаболизм субстратов CYP2D6 у быстрых метаболизаторов CYP2D6 («экстенсивных метаболизаторов»), то есть метаболизм у этих пациентов максимально соответствует метаболизму у медленных метаболизаторов («слабых метаболизаторов»).

Субстраты других ферментов CYP450. Результаты исследований, проведённых in vitro и с участием здоровых добровольцев, показывают, что тербинафин имеет незначительный потенциал для ингибирования или усиления клиренса большинства препаратов, метаболизирующихся с участием других изоформ системы цитохрома Р450 (например, терфенадина, триазолама или пероральных контрацептивов).

Другие метаболические пути: тербинафин увеличивал клиренс циклоспорина на 15 % (снижение AUC на 13 %).

Возможность взаимодействия между тербинафином и обычно назначаемыми антикоагулянтами не изучалась. В исследовании с варфарином никаких взаимодействий не наблюдалось.

В ходе клинических исследований соответствующего влияния на фармакокинетику ко-тримоксазола (триметоприма и сульфаметоксазола), дигоксина, флуконазола, феназона, теофиллина или зидовудина выявлено не было.

Особенности применения.

Микофин**®** для перорального применения следует применять только тогда, когда местное применение препарата невозможно.

Функция печени

Микофин**®** в таблетках противопоказан для применения пациентам с хроническим или острым заболеванием печени. Перед назначением Микофина**®** в таблетках необходимо оценить все уже существующие заболевания печени. Как минимум следует определить уровни АЛТ и АСТ, чтобы получить исходные значения для сравнения с теми, которые будут получены во время лечения. У пациентов с уже существующими заболеваниями печени клиренс тербинафина может снижаться примерно на 50 %.

Гепатотоксичность может встречаться у пациентов как с предшествующим заболеванием печени, так и без него, поэтому рекомендуется периодический мониторинг функции печени (через 4–6 недель лечения). Применение препарата Микофин**®** в таблетках следует немедленно прекратить при повышении активности показателей функциональных печеночных проб. У пациентов, принимавших Микофин**®** в таблетках, очень редко регистрировались случаи серьезной печеночной недостаточности (некоторые из них имели летальный исход или требовали трансплантации печени). В большинстве случаев печеночной недостаточности пациенты имели серьезные сопутствующие системные заболевания (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»).

Пациентов, принимающих препарат, следует предупредить о необходимости немедленно сообщить врачу о любых признаках или симптомах, указывающих на нарушение функции печени, такие как постоянная тошнота, потеря аппетита, желтуха, рвота, повышенная утомляемость, боль в правой верхней части живота, потемнение мочи или обесцвечивание стула. Пациентам с такими симптомами необходимо прекратить пероральное применение тербинафина и немедленно проверить функцию печени.

Реакции гиперчувствительности/серьезные кожные реакции

Очень редко сообщалось о возникновении серьезных реакций со стороны кожи (например, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, высыпания с эозинофилией и системными симптомами [синдром DRESS]) у пациентов, получавших Микофин в таблетках. Как и кожные реакции и эозинофилия, синдром DRESS может затрагивать один или несколько органов, вызывая гепатит, интерстициальный нефрит, интерстициальную пневмонию, миокардит, перикардит. При возникновении прогрессирующих высыпаний на коже или других возможных симптомов гиперчувствительности лечение Микофином в таблетках следует прекратить.

Красная волчанка/псориаз

Микофин следует применять с осторожностью пациентам с псориазом или кожной или системной красной волчанкой, поскольку в постмаркетинговый период поступали сообщения о случаях обострения этих заболеваний.

Гематологические эффекты

Очень редко сообщалось о патологических изменениях со стороны крови (нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения) у пациентов, получавших Микофин**®** в таблетках. Необходимо оценить причину возникновения любого патологического изменения со стороны крови у пациентов и рассмотреть вопрос о возможном изменении режима лечения, включая прекращение лечения препаратом Микофин**®** в таблетках.

Функция почек

Применение Микофина**®** в таблетках пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин или уровень креатинина в сыворотке крови более 300 мкмоль/л) должным образом не изучалось и поэтому не рекомендуется.

Взаимодействия

Исследования in vitro и in vivo показали, что тербинафин является ингибитором печеночного фермента CYP2D6. Следует тщательно контролировать состояние пациентов, если они одновременно применяют препараты, которые метаболизируются преимущественно с участием фермента CYP2D6 (например, трициклические антидепрессанты, бета-блокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические препараты (включая классы 1А, 1В и 1С) или ингибиторы моноаминоксидазы типа B), особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или лактации.

Исследования репродуктивной токсичности на животных показали отсутствие риска для плода, однако контролируемые клинические исследования с участием беременных женщин не проводились. Клинический опыт применения Микофина у беременных женщин очень ограничен, поэтому Микофин не следует применять во время беременности, за исключением случаев явной необходимости.

Незначительное количество тербинафина проникает в грудное молоко, и поэтому женщины, кормящие грудью, не должны получать лечение Микофином.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Соответствующие исследования не проводились. Пациентам, у которых возникает головокружение и нарушение зрения как побочный эффект от применения препарата (см. раздел «Побочные реакции»), следует избегать управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат предназначен для перорального применения. Таблетки следует принимать целиком, запивая водой, желательно в одно и то же время суток. Таблетки можно принимать независимо от приема пищи.

Взрослым назначают по 1 таблетке 250 мг 1 раз в сутки.

Длительность лечения зависит от характера и тяжести течения заболевания. Необходимо следить за тем, чтобы лечение проводилось в течение надлежащего периода времени. Недостаточная продолжительность лечения и/или нерегулярный прием препарата могут привести к рецидиву инфекции. Следует соблюдать правила личной гигиены для предотвращения повторного заражения (нижнее белье, носки, обувь и т.д.).

Рекомендуемая продолжительность лечения:

• дерматофития стоп (межпальцевая, подошвенная/типа «сандалии») – 2–6 недель;
• трихофития гладкой кожи – 4 недели;
• трихофития паховой области – от 2 до 4 недель;
• кожный кандидоз – от 2 до 4 недель;
• трихофития волосистой части головы – 4 недели;
• онихомикоз, вызванный дерматофитами – 6–12 недель. Более длительное лечение может потребоваться пациентам с медленным ростом ногтей.

Инфекции ногтей: в большинстве случаев достаточно 6 недель лечения.

Инфекции большого пальца ноги: в большинстве случаев достаточно 12 недель лечения.

При грибковых инфекциях ногтей клинический эффект обычно наступает через несколько месяцев после микологического излечения. Это связано с отрастанием здорового ногтя.

Особые популяции

Пациенты с нарушением функции печени

Микофин**®** в таблетках противопоказан пациентам с хроническим или активным заболеванием печени.

Пациенты с нарушением функции почек

Применение Микофина**®** в таблетках у пациентов с нарушением функции почек недостаточно изучено и поэтому не рекомендуется этой группе больных.

Пациенты пожилого возраста

Нет данных, свидетельствующих о необходимости применения доз препарата, отличающихся от доз для более молодых пациентов. При применении препарата у данной возрастной группы следует учитывать возможные нарушения функции печени или почек.

Процедура в случае пропуска приема дозы

Если пациент забыл принять очередную дозу, следующую дозу следует принять как можно скорее, как только он вспомнит. Однако, учитывая фармакокинетические свойства тербинафина, пропущенную дозу не следует принимать, если интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы составляет менее 4 часов.

Дети.

Данные по применению препарата у детей ограничены, поэтому его применение не рекомендуется данной возрастной категории пациентов.

Передозировка.

Известно несколько случаев передозировки (прием внутрь до 5 г тербинафина). При этом отмечались головная боль, тошнота, боль в эпигастральной области и головокружение.

Лечение, рекомендуемое при передозировке, включает выведение препарата, в первую очередь с помощью активированного угля, а при необходимости — применение симптоматической поддерживающей терапии.

Побочные реакции.

Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использовано следующую классификацию:

очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных).

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере, по 1 или 2 блистера в картонной упаковке.

По 4 таблетки в блистере, по 1 блистеру в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

НОБЕЛ ІЛАЧ САНАЇ ВЕ ТІДЖАРЕТ А.Ш.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Квартал Санкаклар, пр. Ескі Акчакоджа, №299, 81100 г. Дюздже, Турция.