Mycophin®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MICOFIN® (MYCOFIN)

Composición:

Principio activo: terbinafina;

Cada tableta contiene clorhidrato de terbinafina equivalente a 250 mg de terbinafina;

Excipientes: hipromelosa, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Características físicas y químicas principales: tabletas blancas, redondas, con una línea de fractura en un lado.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antifúngicos para uso sistémico. Código ATC D01B A02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

La terbinafina es un alilamina con amplio espectro de acción frente a infecciones fúngicas de la piel, el cabello y las uñas causadas por dermatofitos tales como Trichophyton (por ejemplo, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (por ejemplo, Microsporum canis), Epidermophyton floccosum, así como por levaduras del género Candida (por ejemplo, Candida albicans) y Pityrosporum. A bajas concentraciones, la terbinafina ejerce un efecto fungicida frente a dermatofitos, hongos filamentosos y algunos hongos dimórficos. La actividad frente a las levaduras puede ser fungicida o fungistática, dependiendo de la especie.

La terbinafina actúa específicamente sobre una etapa temprana de la biosíntesis de esteroles en la célula fúngica. Esto conduce a una deficiencia de ergosterol y a la acumulación intracelular de escualeno, lo que provoca la muerte celular del hongo. El mecanismo de acción de la terbinafina consiste en la inhibición de la enzima escualeno epoxidasa en la membrana celular del hongo. Esta enzima no forma parte del sistema del citocromo P450.

Cuando se administra por vía oral, el fármaco se acumula en la piel, el cabello y las uñas en concentraciones que garantizan un efecto fungicida.

Farmacocinética.

Después de la administración oral, considerando el metabolismo de primer paso hepático, la terbinafina se absorbe bien (> 70 %), y su biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 50 %. Una dosis oral única de 250 mg de terbinafina alcanza una concentración plasmática media máxima de 1,30 µg/ml a las 1,5 horas tras la ingestión. Con la administración crónica, en comparación con la dosis única, la concentración máxima de terbinafina fue aproximadamente un 25 % más alta y el área bajo la curva (AUC) plasmática aumentó 2,3 veces. A partir del incremento del AUC plasmático, se puede calcular una semivida efectiva de eliminación (~30 horas). La ingestión de alimentos tiene un efecto moderado sobre la biodisponibilidad de la terbinafina (aumento del AUC en menos del 20 %), aunque esto no requiere ajuste de la dosis. La ingesta simultánea de alimentos ricos en grasas ralentiza la absorción de terbinafina y aumenta su biodisponibilidad en aproximadamente un 20 %.

La terbinafina se une fuertemente a las proteínas plasmáticas (99 %). El volumen de distribución supera los 2000 litros. Difunde rápidamente a través de la dermis y se concentra en la capa córnea lipofílica.

La terbinafina se acumula en la capa córnea lipofílica. También se excreta en el sebo cutáneo, alcanzando así altas concentraciones en los folículos pilosos, el cabello y la piel rica en sebo. Asimismo, se ha demostrado que la terbinafina se distribuye en las láminas ungueales durante las primeras semanas tras el inicio del tratamiento. No existen datos suficientes sobre si la terbinafina atraviesa la barrera placentaria. Menos del 0,2 % de la dosis ingerida se excreta en la leche materna. La terbinafina se metaboliza rápida y extensamente mediante al menos siete isoformas del CYP, con una contribución significativa de CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 y CYP2C19. Como resultado de la biotransformación, se forman metabolitos sin actividad antifúngica, que se eliminan principalmente por orina. El periodo de semivida de eliminación del fármaco es de 17 horas. No hay evidencia de acumulación del fármaco en el organismo.

No se han observado cambios significativos en la farmacocinética del fármaco relacionados con la edad del paciente, aunque la velocidad de eliminación puede estar reducida en pacientes con alteraciones renales o hepáticas, lo que conduce a un aumento de los niveles plasmáticos de terbinafina.

Los estudios de farmacocinética con dosis únicas en pacientes con alteraciones de la función renal (clearance de creatinina < 50 ml/min) o enfermedades hepáticas preexistentes mostraron que el clearance de terbinafina puede reducirse en aproximadamente un 50 %.

Características clínicas.

Indicaciones.

Infecciones fúngicas de la piel y las uñas causadas por Trichophyton (por ejemplo, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis y Epidermophyton floccosum.

1. Tiña (tiña de la piel lisa, tiña inguinal y tiña de los pies), cuando la localización, gravedad o extensión de la infección justifiquen la conveniencia de un tratamiento oral.
2. Onicomicosis.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al terbinafina o a cualquiera de los excipientes del medicamento. Enfermedades hepáticas agudas o crónicas.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de la terbinafina

El metabolismo de la terbinafina implica las isoformas del citocromo P450 (CYP450). La depuración de la terbinafina en plasma puede aumentar con medicamentos que inducen estas enzimas y puede disminuir con medicamentos que inhiben el citocromo P450. En caso de necesidad de tratamiento concomitante con estos medicamentos, la dosificación de Miconfin**®** debe ajustarse adecuadamente.

Inhibidores enzimáticos

La cimetidina redujo la depuración de la terbinafina en un 30 % y aumentó el AUC en un 34 %.

El fluconazol (inhibidor de CYP3A4 y CYP2C9) aumentó la Cmax y el AUC de la terbinafina en un 52 % y un 69 %, respectivamente. Un aumento similar de estos parámetros puede observarse con la administración concomitante de terbinafina y medicamentos que inhiben CYP2C9 y CYP3A4, tales como antifúngicos azólicos, antibióticos macrólidos o amiodarona.

Inductores enzimáticos

La rifampicina (inductor de CYP3A4) aumentó la depuración de la terbinafina en un 100 %. Los valores de AUC y Cmax disminuyeron en un 50 % y un 45 %, respectivamente.

Efecto de la terbinafina sobre la farmacocinética de otros medicamentos

Sustratos de CYP2D6: estudios in vitro e in vivo han demostrado que la terbinafina inhibe CYP2D6. Estos resultados afectan especialmente a sustancias que se metabolizan principalmente por esta enzima, particularmente si tienen un estrecho margen terapéutico (ver sección «Precauciones de uso»). Esto incluye, por ejemplo, ciertos medicamentos de las siguientes clases: antidepresivos tricíclicos, betabloqueantes, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antiarrítmicos (incluyendo las clases IA, IB y IC) o inhibidores de la monoaminooxidasa tipo B.

La terbinafina redujo la depuración de la desipramina en un 82 % y aumentó el AUC cinco veces.

En metabolizadores rápidos de CYP2D6, la terbinafina aumentó el coeficiente de interacción metabólica entre la dextrometorfano y el dextrorafano en la orina entre 16 y 97 veces. Esto indica que la terbinafina ralentiza el metabolismo de los sustratos de CYP2D6 en los metabolizadores rápidos («metabolizadores extensivos»), de modo que el metabolismo en estos pacientes se asemeja al de los metabolizadores lentos («metabolizadores pobres»).

Sustratos de otras isoformas del CYP450. Los resultados de estudios in vitro y en voluntarios sanos indican que la terbinafina tiene un potencial mínimo para inhibir o potenciar la depuración de la mayoría de los medicamentos metabolizados por otras isoformas del sistema del citocromo P450 (por ejemplo, terfenadina, triazolam o anticonceptivos orales).

Otros vías metabólicas: la terbinafina aumentó la depuración de la ciclosporina en un 15 % (disminución del AUC en un 13 %).

No se ha estudiado la posibilidad de interacción entre la terbinafina y anticoagulantes de uso habitual. En un estudio con warfarina no se observó ninguna interacción.

Durante estudios clínicos no se detectó ningún efecto significativo sobre la farmacocinética del co-trimoxazol (trimetoprima y sulfametoxazol), digoxina, fluconazol, fenazona, teofilina o zidovudina.

Características de uso.

Se debe utilizar Mikofin**®** por vía oral únicamente cuando no sea posible la aplicación local del medicamento.

Función hepática

Mikofin**®** en tabletas está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática crónica o aguda. Antes de prescribir Mikofin**®** en tabletas, debe evaluarse cuidadosamente cualquier enfermedad hepática preexistente. Como mínimo, deben determinarse los niveles de ALT y AST para obtener valores basales que permitan compararlos con los resultados obtenidos durante el tratamiento. En pacientes con enfermedad hepática preexistente, el aclaramiento de terbinafina puede reducirse aproximadamente en un 50 %.

La hepatotoxicidad puede presentarse tanto en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática como en aquellos sin ella; por ello, se recomienda realizar un monitoreo periódico de la función hepática (a las 4-6 semanas de tratamiento). El uso de Mikofin**®** en tabletas debe interrumpirse inmediatamente si se observa un aumento en las pruebas funcionales hepáticas. Muy raramente, se han notificado casos de insuficiencia hepática grave (algunos con desenlace fatal o que requirieron trasplante hepático) en pacientes que han tomado Mikofin**®** en tabletas. En la mayoría de los casos de insuficiencia hepática, los pacientes tenían enfermedades sistémicas graves subyacentes (ver secciones «Contraindicaciones» y «Reacciones adversas»).

Debe advertirse a los pacientes que informen inmediatamente a su médico ante cualquier signo o síntoma que sugiera alteración de la función hepática, tales como náuseas persistentes, pérdida del apetito, ictericia, vómitos, fatiga excesiva, dolor en la parte superior derecha del abdomen, orina oscura o heces decoloradas. Los pacientes que presenten tales síntomas deben suspender inmediatamente la administración oral de terbinafina y realizarse pruebas para evaluar la función hepática.

Reacciones de hipersensibilidad/Reacciones cutáneas graves

Muy raramente se han notificado reacciones cutáneas graves (por ejemplo, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, erupción con eosinofilia y síntomas sistémicos [síndrome DRESS]) en pacientes que recibieron Mikofin**®** en tabletas. Al igual que las reacciones cutáneas y la eosinofilia, el síndrome DRESS puede afectar uno o más órganos, provocando hepatitis, nefritis intersticial, neumonitis intersticial, miocarditis o pericarditis. Si aparecen erupciones progresivas o cualquier otro posible síntoma de hipersensibilidad, el tratamiento con Mikofin**®** en tabletas debe suspenderse.

Lupus eritematoso/Psoriasis

Mikofin**®** debe administrarse con precaución en pacientes con psoriasis o lupus eritematoso cutáneo o sistémico, ya que durante el período poscomercialización se han recibido informes de empeoramiento de estas enfermedades.

Efectos hematológicos

Muy raramente se han notificado alteraciones patológicas en la sangre (neutropenia, agranulocitosis, trombocitopenia, pancitopenia) en pacientes que recibieron Mikofin**®** en tabletas. Debe evaluarse la causa de cualquier alteración sanguínea en el paciente y considerarse la posibilidad de modificar el régimen terapéutico, incluida la suspensión del tratamiento con Mikofin**®** en tabletas.

Función renal

El uso de Mikofin**®** en tabletas en pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min o niveles séricos de creatinina superiores a 300 µmol/l) no ha sido adecuadamente estudiado y, por tanto, no se recomienda.

Interacciones

Estudios in vitro e in vivo han demostrado que la terbinafina es un inhibidor de la enzima hepática CYP2D6. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que toman simultáneamente medicamentos metabolizados principalmente por la enzima CYP2D6 (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos, betabloqueadores, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, fármacos antiarrítmicos (incluyendo clases Ia, Ib y Ic) o inhibidores de la monoaminooxidasa tipo B), especialmente si estos medicamentos tienen un estrecho margen terapéutico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Estudios de toxicidad reproductiva en animales no han mostrado riesgo para el feto, pero no se han realizado estudios clínicos controlados en mujeres embarazadas. La experiencia clínica con el uso de Mikofin**®** en mujeres embarazadas es muy limitada; por lo tanto, no debe utilizarse durante el embarazo, salvo en casos de necesidad absoluta.

Una pequeña cantidad de terbinafina pasa a la leche materna; por consiguiente, las mujeres que amamantan no deben recibir tratamiento con Mikofin**®**.

Capacidad para afectar la rapidez de reacción al conducir vehículos o manipular maquinaria.

No se han realizado estudios específicos al respecto. Los pacientes que experimenten vértigo o alteraciones visuales como efecto adverso del medicamento (ver sección «Reacciones adversas») deben evitar conducir vehículos o manipular maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está indicado para administración oral. Las tabletas deben tragarse con agua, preferiblemente a la misma hora del día. Las tabletas pueden tomarse independientemente de las comidas.

La dosis recomendada para adultos es de 1 tableta de 250 mg una vez al día.

La duración del tratamiento depende de la naturaleza y gravedad de la enfermedad. Es importante asegurarse de que el tratamiento se realice durante el período adecuado. Una duración inadecuada del tratamiento y/o la administración irregular del medicamento pueden provocar una recaída de la infección. Se deben seguir las normas de higiene personal para prevenir la reinfección (desde ropa interior, calcetines, calzado, etc.).

Duración recomendada del tratamiento:

• Pie de atleta (interdigital, planta del pie tipo "mocasín"): 2-6 semanas;
• Tiña de la piel lisa: 4 semanas;
• Tiña inguinal: de 2 a 4 semanas;
• Candidiasis cutánea: de 2 a 4 semanas;
• Tiña del cuero cabelludo: 4 semanas;
• Onicomicosis causada por dermatofitos: 6-12 semanas. Puede requerirse un tratamiento más prolongado en pacientes con crecimiento lento de las uñas.

Infecciones de las uñas: en la mayoría de los casos, 6 semanas de tratamiento son suficientes.

Infecciones del dedo gordo del pie: en la mayoría de los casos, 12 semanas de tratamiento son suficientes.

En las infecciones fúngicas de las uñas, el efecto clínico suele observarse varios meses después del tratamiento micológico, debido al crecimiento de la uña sana.

Poblaciones especiales

Pacientes con alteración de la función hepática

Micofin**®** en tabletas está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática crónica o activa.

Pacientes con alteración de la función renal

La administración de Micofin**®** en tabletas en pacientes con alteración de la función renal no ha sido adecuadamente estudiada, por lo tanto, no se recomienda en este grupo de pacientes.

Pacientes de edad avanzada

No existen datos que indiquen que los pacientes de edad avanzada requieran dosis diferentes a las empleadas en pacientes más jóvenes. En este grupo de edad, al administrar el medicamento debe tenerse en cuenta la posibilidad de alteración de la función hepática o renal.

Procedimiento en caso de olvido de la dosis

Si el paciente olvida tomar la dosis programada, debe tomarla tan pronto como se acuerde. Sin embargo, teniendo en cuenta las propiedades farmacocinéticas de la terbinafina, no debe tomarse la dosis olvidada si el intervalo entre la dosis olvidada y la siguiente dosis programada es inferior a 4 horas.

Niños

Los datos sobre el uso del medicamento en niños son limitados, por lo tanto, su uso no se recomienda en esta categoría de edad.

Sobredosis.

Se han descrito varios casos de sobredosis (ingesta oral de hasta 5 g de terbinafina). En tales casos se han observado cefalea, náuseas, dolor epigástrico y mareo.

El tratamiento recomendado en caso de sobredosis incluye la eliminación del medicamento, principalmente mediante carbón activado, y si es necesario, el empleo de terapia sintomática de soporte.

Efectos adversos.

Para la evaluación de la frecuencia de aparición de diversos efectos adversos, se ha utilizado la siguiente clasificación:

muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raros (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raros (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede establecerse a partir de los datos disponibles).

Plazo de caducidad. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar por debajo de 25 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

14 comprimidos por blíster, 1 o 2 blísteres por envase de cartón.

4 comprimidos por blíster, 1 blíster por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

NOBEL ILAC SANAYI VE TICARET A.S.

Dirección del fabricante y lugar de actividad. Barrio Sankaklar, carretera Eski Akçakoca, n.º 299, 81100 ciudad de Düzce, Turquía.