Mikofin®

ULOTKA DO WNIĘTRZNEGO STOSOWANIA LEKU MIKOFIN® (MYCOFIN)

Skład:

substancja czynna: terbinafina;

1 tabletka zawiera chlorowodorek terbinafiny odpowiadający 250 mg terbinafiny;

substancje pomocnicze: hipromeloza, sodowa sól krospaweklowej kroskarboksymetanolu, celuloza mikrokryształowa, dwutlenek krzemu (bezwodny) koloidalny, stearyna magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki o barwie białej, okrągłe, z ryflowaną linią połowy po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwpłochowe do stosowania systemowego. Kod ATC D01B A02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Terbinafina jest alilaminą o szerokim zakresie działania przeciwko grzybiczym infekcjom skóry, włosów i paznokci wywołanym przez takie dermatofity jak Trichophyton (np. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (np. Microsporum canis), Epidermophyton floccosum oraz drożdżaki z rodzaju Candida (np. Candida albicans) i Pityrosporum. W niskich stężeniach terbinafina wykazuje działanie grzybobójcze wobec dermatofitów, grzybów pleśniowych oraz niektórych grzybów dwustanowych. Aktywność wobec drożdżaków może być grzybobójcza lub grzybostatyczna, w zależności od gatunku.

Terbinafina specyficznie wpływa na wczesny etap biosyntezy steroli w komórce grzyba. Powoduje to niedobór ergosterolu oraz gromadzenie się skwalenu wewnątrzkomórkowego, co prowadzi do śmierci komórki grzyba. Działanie terbinafiny odbywa się poprzez hamowanie enzymu skwalenepoksydazy w błonie komórkowej grzyba. Enzym ten nie należy do układu cytochromu P450.

Po podaniu doustnym substancja gromadzi się w skórze, włosach i paznokciach w stężeniach zapewniających działanie grzybobójcze.

Farmakokinetyka.

Po podaniu doustnym, z uwzględnieniem metabolizmu przy pierwszym przejściu przez wątrobę, terbinafina jest dobrze wchłaniana (> 70%), a jej absolutna biodostępność wynosi około 50%. Jednorazowa dawka doustna 250 mg terbinafiny wywołała średnią maksymalną stężenie w osoczu krwi wynoszącą 1,30 μg/ml po 1,5 godziny od podania leku. Przy dawkowaniu stałym w porównaniu do dawkowania jednorazowego maksymalne stężenie terbinafiny było średnio o 25% wyższe, a AUC osoczowa wzrastała 2,3-krotnie. Na podstawie wzrostu AUC osoczowej można obliczyć efektywny okres półwydalenia (~30 godzin). Spożycie pokarmu wywiera umiarkowany wpływ na biodostępność terbinafiny (wzrost AUC o mniej niż 20%), jednak nie prowadzi to do konieczności korekty dawki. Jednoczesne spożycie pokarmu o wysokiej zawartości tłuszczu opóźnia wchłanianie terbinafiny i zwiększa jej biodostępność o około 20%.

Terbinafina silnie wiąże się z białkami osocza krwi (99%). Objętość rozdziału przekracza 2000 l. Szybko dyfunduje przez skórę i gromadzi się w lipofilnym warstwie rogowej.

Terbinafina gromadzi się w lipofilnej warstwie rogowej. Terbinafina wydzielana jest również w sebum i dzięki temu osiąga wysokie stężenia w mieszkach włosowych, włosach i skórze wzbogaconej sebum. Udowodniono również, że terbinafina rozprowadza się w płytce paznokcia w ciągu pierwszych tygodni od rozpoczęcia terapii. Nie ma wystarczających danych na temat przenikania terbinafiny przez barierę łożyskową. Mniej niż 0,2% podanej dawki wydzielane jest z mlekiem matki. Terbinafina jest szybko i szeroko metabolizowana przy udziale co najmniej siedmiu izoenzymów CYP, z istotnym udziałem CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 i CYP2C19. W wyniku biotransformacji terbinafiny powstają metabolity pozbawione aktywności przeciwgrzybiczej, które są wydalane głównie z moczem. Okres półwydalenia leku wynosi 17 godzin. Nie ma dowodów na kumulację leku w organizmie.

Nie obserwuje się zmian farmakokinetyki leku w zależności od wieku pacjenta, jednak szybkość wydalenia leku może być obniżona u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby, co prowadzi do podwyższenia stężenia terbinafiny we krwi.

Badania farmakokinetyki pojedynczych dawek leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) lub z istniejącymi chorobami wątroby wykazały, że klirens terbinafiny może być zmniejszony o około 50%.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Grzybicze infekcje skóry i paznokci spowodowane przez Trichophyton (np. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis oraz Epidermophyton floccosum.

1. Łupież strzykawczy (trichofitia gładkiej skóry, trichofitia pachwin, grzybica stóp), gdy lokalizacja, nasilenie lub rozległość zmian uzasadnia stosowanie terapii doustnej.
2. Onychomicoza.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na terbinafinę lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu. Ostry lub przewlekły zaburzenia funkcji wątroby.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę terbinafiny

W metabolizmie terbinafiny uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP450). Klirens terbinafiny we krwi może być zwiększony przez leki indukujące te enzymy oraz może być obniżony przez leki hamujące cytochrom P450. W przypadku konieczności leczenia współistniejących schorzeń przy użyciu takich leków dawkowanie Mikofin® należy odpowiednio dostosować.

Inhibitory enzymów

Cymetydyna obniżała klirens terbinafiny o 30% i zwiększała AUC o 34%.

Flukenazol (inhibitor CYP3A4 i CYP2C9) zwiększał Cmax i AUC terbinafiny odpowiednio o 52% i 69%. Takie samo zwiększenie parametrów może występować przy jednoczesnym stosowaniu terbinafiny z lekami hamującymi CYP2C9 i CYP3A4, takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze, antybiotyki makrolidowe lub amiodaron.

Induktory enzymów

Ryfampicyna (induktor CYP3A4) zwiększała klirens terbinafiny o 100%. Parametry AUC i Cmax obniżały się odpowiednio o 50% i 45%.

Wpływ terbinafiny na farmakokinetykę innych leków

Substraty CYP2D6: badania in vitro i in vivo wykazały, że terbinafina hamuje CYP2D6. Takie wyniki dotyczą szczególnie substancji, które są głównie metabolizowane przy udziale tego enzymu, zwłaszcza jeśli posiadają wąski zakres terapeutyczny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Dotyczy to np. niektórych leków z następujących grup: trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, blokery beta, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, leki przeciwarytmiczne (w tym klasy 1A, 1B i 1C) lub inhibitory monoaminooksydazy typu B.

Terbinafina zmniejszała klirens dezypiraminy o 82%, a AUC zwiększała pięciokrotnie.

U szybkich metabolizatorów CYP2D6 terbinafina zwiększała współczynnik interakcji metabolicznej dextrometorfanu/dextrofanu w moczu średnio od 16 do 97 razy. Oznacza to, że terbinafina spowalnia metabolizm substratów CYP2D6 u szybkich metabolizatorów CYP2D6 (tzw. ekstensywnych metabolizatorów), czyli metabolizm u tych pacjentów odpowiada maksymalnie metabolizmowi u wolnych metabolizatorów (tzw. słabych metabolizatorów).

Substraty innych enzymów CYP450. Wyniki badań in vitro oraz przeprowadzonych na zdrowych ochotnikach wskazują, że terbinafina ma niewielki potencjał hamowania lub zwiększania klirensu większości leków metabolizowanych przez inne izoformy układu cytochromu P450 (np. terfenadyny, triazolamu lub doustnych środków antykoncepcyjnych).

Inne szlaki metaboliczne: terbinafina zwiększała klirens cyklosporyny o 15% (zmniejszenie AUC o 13%).

Możliwość interakcji między terbinafiną a lekami przeciwkrzepliwymi, które są zwykle stosowane, nie była badana. W badaniu z udziałem warfaryny nie zaobserwowano żadnych interakcji.

W badaniach klinicznych nie stwierdzono odpowiedniego wpływu na farmakokinetykę kotrymoksazolu (trimetoprimu i sulfametoksazolu), digoksyny, flukenazolu, fenazonu, teofiliny ani zydowudyny.

Szczególne ostrzeżenia.

Mikofin® do stosowania doustnego należy stosować wyłącznie wtedy, gdy niemożliwe jest zastosowanie leku miejscowego.

Funkcja wątroby

Mikofin® w tabletach jest przeciwwskazany u pacjentów z przewlekłą lub ostrą chorobą wątroby. Przed przepisaniem Mikofinu® w tabletach należy ocenić wszystkie istniejące choroby wątroby. Należy co najmniej określić poziomy ALAT i ASPAT, aby uzyskać wartości wyjściowe do porównania z wartościami uzyskanymi podczas leczenia. U pacjentów z istniejącymi chorobami wątroby klirens terbinafiny może być obniżony o około 50%.

Toksykoczynność wątroby może występować zarówno u pacjentów z wcześniejszą chorobą wątroby, jak i bez niej, dlatego zaleca się okresowe monitorowanie funkcji wątroby (po 4–6 tygodniach leczenia). Stosowanie leku Mikofin® w tabletach należy natychmiast przerwać w przypadku wzrostu aktywności wskaźników funkcji wątroby. U pacjentów przyjmujących Mikofin® w tabletach bardzo rzadko odnotowano przypadki ciężkiej niewydolności wątroby (niektóre zakończone śmiercią lub wymagające przeszczepienia wątroby). W większości przypadków niewydolności wątroby pacjenci mieli ciężkie podstawowe choroby układowe (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Działania niepożądane”).

Pacjentów przyjmujących lek należy uprzedzić, że należy natychmiast powiadomić lekarza o wszelkich objawach lub symptomach wskazujących na zaburzenia funkcji wątroby, takich jak trwające nudności, utrata apetytu, żółtaczka, wymioty, zwiększona zmęczalność, ból w prawym górnym brzuchu, ciemny kolor moczu lub wybielone stolce. Pacjenci z takimi objawami powinni przerwać doustne stosowanie terbinafiny i natychmiast poddać się badaniu funkcji wątroby.

Reakcje nadwrażliwości/ ciężkie reakcje skórne

Bardzo rzadko zgłaszano poważne reakcje skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz, wysypka z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi [zespołem DRESS]) u pacjentów przyjmujących Mikofin w tabletach. Zespół DRESS, podobnie jak reakcje skórne i eozynofilia, może obejmować jeden lub więcej narządów, powodując zapalenie wątroby, zapalenie nerek, zapalenie płuc, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia. W przypadku wystąpienia postępującej wysypki skórnej lub innych możliwych objawów nadwrażliwości należy przerwać leczenie Mikofinem w tabletach.

Łupież/ toczeń

Mikofin należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łupieżem lub skórnym lub układowym toczeniem rumieniowatym, ponieważ w okresie postmarketingowym napływały doniesienia o przypadkach nasilenia tych chorób.

Efekty hematologiczne

Bardzo rzadko zgłaszano patologiczne zmiany krwi (neutropenia, agranulocytoza, trombocytopenia, pancytopenia) u pacjentów przyjmujących Mikofin® w tabletach. Należy ocenić przyczynę wystąpienia jakichkolwiek patologicznych zmian krwi u pacjentów i rozważyć możliwość zmiany trybu leczenia, w tym przerwanie leczenia Mikofinem® w tabletach.

Funkcja nerek

Stosowanie Mikofinu® w tabletach u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 50 ml/min lub poziom kreatyniny w surowicy krwi powyżej 300 µmol/l) nie zostało odpowiednio zbadane i dlatego nie jest zalecane.

Interakcje

Badania in vitro i in vivo wykazały, że terbinafina jest inhibitorem wątrobowego enzymu CYP2D6. Należy dokładnie monitorować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują leki metabolizowane głównie przy udziale enzymu CYP2D6 (np. trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, blokery beta, selektywne inhibitory ponownego wychwytu serotoniny, leki przeciwarytmiczne (w tym klasy 1A, 1B i 1C) lub inhibitory monoaminooksydazy typu B), szczególnie jeśli te leki mają wąski zakres działania terapeutycznego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Badania toksyczności rozrodczej na zwierzętach wykazały brak ryzyka dla płodu, jednak nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych u ciężarnych kobiet. Doświadczenie kliniczne stosowania Mikofinu u ciężarnych jest bardzo ograniczone, dlatego Mikofin nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków wyraźnej konieczności.

Niewielka ilość terbinafiny przenika do mleka matki, dlatego kobiety karmiące piersią nie powinny przyjmować leczenia Mikofinem.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn.

Odpowiednich badań nie przeprowadzono. Pacjentom, u których występuje zawroty głowy i zaburzenia widzenia jako niepożądane działanie leku (patrz sekcja „Działania niepożądane”), należy unikać kierowania pojazdami i pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek przeznaczony do stosowania doustnego. Tabletki należy połykać, popijając wodą, najlepiej o tej samej porze dnia. Tabletki można przyjmować niezależnie od posiłków.

Dorosłym przepisuje się po 1 tabletce 250 mg 1 raz dziennie.

Długość leczenia zależy od rodzaju i ciężkości przebiegu choroby. Należy zadbać o to, aby leczenie było prowadzone przez odpowiedni okres czasu. Nieodpowiednia długość leczenia i/lub nieregularne stosowanie leku może prowadzić do nawrotu infekcji. Należy przestrzegać zasad higieny osobistej w celu zapobiegania ponownemu zakażeniu (np. od bielizny, skarpet, obuwia itp.).

Zalecana długość leczenia:

• dermatofitoza stóp (międzypaluchowa, podeszwowa/typu „mokasyn”), 2–6 tygodni;
• trichofitoza gładkiej skóry – 4 tygodnie;
• trichofitoza pachwin – od 2 do 4 tygodni;
• kandydoza skóry – od 2 do 4 tygodni;
• trichofitoza owłosionej skóry głowy – 4 tygodnie;
• onychomikoza wywołana dermatofitami – 6–12 tygodni. Dłuższe leczenie może być konieczne u pacjentów z powolnym wzrostem paznokci.

Zakażenia paznokci: w większości przypadków wystarcza 6 tygodni leczenia.

Zakażenia dużego palucha stopy: w większości przypadków wystarcza 12 tygodni leczenia.

W przypadku grzybiczych zakażeń paznokci efekt kliniczny pojawia się zazwyczaj kilka miesięcy po zakończeniu leczenia mykologicznego. Jest to związane z odrastaniem zdrowego paznokcia.

Grupy specjalne

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Mikofin® w tabletkach jest przeciwwskazany u pacjentów z przewlekłą lub aktywną chorobą wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Stosowanie Mikofinu® w tabletkach u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie zostało odpowiednio zbadane, dlatego nie jest ono zalecane tej grupie chorych.

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie ma dowodów, że pacjenci w wieku podeszłym wymagają dawek leku innych niż pacjenci młodsi. W tej grupie wiekowej należy wziąć pod uwagę możliwość zaburzeń funkcji wątroby lub nerek przy stosowaniu leku.

Postępowanie w przypadku pominięcia dawki

Jeśli pacjent zapomni przyjąć kolejną dawkę, następną dawkę należy przyjąć tak szybko jak to możliwe, gdy tylko o niej pamięta. Jednak biorąc pod uwagę właściwości farmakokinetyczne terbinafiny, pominiętej dawki nie należy przyjmować, jeśli odstęp czasu między przyjęciem pominiętej dawki a następną dawką jest krótszy niż 4 godziny.

Dzieci.

Dane dotyczące stosowania leku u dzieci są ograniczone, dlatego jego stosowanie nie jest zalecane tej grupie wiekowej pacjentów.

Przedawkowanie.

Znane są pojedyncze przypadki przedawkowania (przyjęcie doustne do 5 g terbinafiny). Obserwowano wówczas ból głowy, nudności, ból w nadbrzuszu i zawroty głowy.

Zalecane leczenie w przypadku przedawkowania obejmuje wyeliminowanie leku, przede wszystkim za pomocą węgla aktywowanego oraz, w razie potrzeby, stosowanie terapii wspomagającej objawowo.

Efekty uboczne.

Do oceny częstości występowania różnych efektów ubocznych zastosowano następującą klasyfikację:

bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, ≤ 1/10); rzadko (≥ 1/1000, ≤ 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000, ≤ 1/1000); nieznana częstość (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Termin ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 14 tabletów w blisterze, 1 lub 2 blistery w opakowaniu tekturowym.

Po 4 tabletki w blisterze, 1 blister w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

NOBEL ILAC SANAYI VE TICARET A.S.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności. Sankaklar Mah., Eski Akçakoca Cad. nr 299, 81100 miasto Düzce, Turcja.