Mikofin®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE MIOFIN® (MYCOFIN)

Composizione:

Principio attivo: terbinafina;

1 compressa contiene terbinafina cloridrato equivalente a 250 mg di terbinafina;

Eccipienti: ipromellosa, croscarmellosa sodica, cellulosa microcristallina, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse bianche, rotonde, con linea di frattura su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antifungini per uso sistemico. Codice ATC D01B A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Terbinafina è un alilammina con ampio spettro di attività contro le infezioni fungine della cute, dei capelli e delle unghie causate da dermatofiti come Trichophyton (ad esempio T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (ad esempio Microsporum canis), Epidermophyton floccosum e da lieviti del genere Candida (ad esempio Candida albicans) e Pityrosporum. A basse concentrazioni, la terbinafina esercita un'azione fungicida nei confronti dei dermatofiti, dei funghi muffiformi e di alcuni funghi dimorfi. L'attività nei confronti dei lieviti può essere fungicida o fungistatica, a seconda del ceppo.

La terbinafina agisce specificamente inibendo una fase precoce della biosintesi degli steroli nella cellula fungina. Ciò determina una carenza di ergosterolo e l'accumulo intracellulare di squalene, portando alla morte della cellula fungina. L'azione della terbinafina avviene tramite inibizione dell'enzima squalene epossidasi presente nella membrana cellulare del fungo. Questo enzima non appartiene al sistema del citocromo P450.

Quando somministrata per via orale, la terbinafina si accumula nella cute, nei capelli e nelle unghie in concentrazioni sufficienti a garantire un'azione fungicida.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale, tenendo conto del metabolismo al primo passaggio epatico, la terbinafina viene ben assorbita (> 70%) e la sua biodisponibilità assoluta è di circa il 50%. Una dose orale singola di 250 mg di terbinafina ha mostrato un valore medio della concentrazione plasmatica massima di 1,30 µg/ml raggiunto dopo 1,5 ore dall'assunzione. Con l'assunzione cronica rispetto a quella singola, la concentrazione massima plasmatica di terbinafina è risultata mediamente del 25% più elevata e l'AUC plasmatica è aumentata di 2,3 volte. Sulla base dell'aumento dell'AUC plasmatica, si può calcolare un'emivita effettiva di circa 30 ore. L'assunzione di cibo esercita un effetto moderato sulla biodisponibilità della terbinafina (un aumento dell'AUC inferiore al 20%), ma ciò non richiede alcuna correzione della dose. L'assunzione contemporanea di cibo ricco di grassi rallenta l'assorbimento della terbinafina e aumenta la biodisponibilità di circa il 20%.

La terbinafina si lega fortemente alle proteine plasmatiche (99%). Il volume di distribuzione supera i 2000 litri. Il farmaco diffonde rapidamente attraverso la dermide e si concentra nello strato corneo lipofilico.

La terbinafina si accumula nello strato corneo lipofilico. Viene inoltre escreta nel sebo cutaneo e, di conseguenza, raggiunge alte concentrazioni nei follicoli piliferi, nei capelli e nella cute ricca di sebo. È stato dimostrato che la terbinafina si distribuisce anche nelle unghie già nelle prime settimane dall'inizio della terapia. Non vi sono dati sufficienti riguardo al passaggio della terbinafina attraverso la barriera placentare. Meno dello 0,2% della dose assunta viene escreto nel latte materno. La terbinafina viene metabolizzata rapidamente ed estensivamente tramite almeno sette isoformi del CYP, con un contributo significativo di CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 e CYP2C19. I metaboliti derivanti dalla biotrasformazione della terbinafina non possiedono attività antifungina e vengono eliminati principalmente con le urine. L'emivita di eliminazione del farmaco è di 17 ore. Non vi sono evidenze di accumulo del farmaco nell'organismo.

Non si osservano variazioni significative della farmacocinetica del farmaco in relazione all'età del paziente, ma la velocità di eliminazione può risultare ridotta nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica, portando a un aumento dei livelli ematici di terbinafina.

Studi di farmacocinetica con dosi singole condotti su pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 50 ml/min) o con patologie epatiche preesistenti hanno mostrato che il clearance della terbinafina può essere ridotto di circa il 50%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezioni fungine della pelle e delle unghie causate da Trichophyton (ad esempio T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis e Epidermophyton floccosum.

1. Tinea (tigna della pelle liscia, tigna inguinale e tinea pedis) quando l'estensione, la localizzazione o la gravità dell'infezione giustificano un trattamento orale.
2. Onicomicosi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al terbinafina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale. Malattie epatiche acute o croniche.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica della terbinafina

Nel metabolismo della terbinafina sono coinvolti gli isoenzimi del citocromo P450 (CYP450). La clearance plasmatica della terbinafina può essere aumentata da farmaci che inducono questi enzimi e ridotta da farmaci che inibiscono il citocromo P450. In caso di trattamento concomitante con tali farmaci, la posologia di Mikofin® deve essere adeguatamente corretta.

Inibitori enzimatici

La cimetidina riduce la clearance della terbinafina del 30% e aumenta l'AUC del 34%.

Il fluconazolo (inibitore del CYP3A4 e del CYP2C9) aumenta la Cmax e l'AUC della terbinafina rispettivamente del 52% e del 69%. Un analogo aumento dei parametri può verificarsi con l'uso concomitante di farmaci che inibiscono il CYP2C9 e il CYP3A4, come gli antifungini azolici, gli antibiotici macrolidi o l'amiodarone.

Induttori enzimatici

La rifampicina (induttore del CYP3A4) aumenta la clearance della terbinafina del 100%. I valori di AUC e Cmax diminuiscono rispettivamente del 50% e del 45%.

Effetto della terbinafina sulla farmacocinetica di altri medicinali

Soststrati del CYP2D6: studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che la terbinafina inibisce il CYP2D6. Tali risultati riguardano soprattutto le sostanze metabolizzate principalmente tramite questo enzima, specialmente se hanno un ristretto intervallo terapeutico (vedere paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Ciò riguarda, ad esempio, alcuni farmaci appartenenti alle seguenti classi: antidepressivi triciclici, beta-bloccanti, inibitori selettivi del reuptake della serotonina, antiaritmici (compresi i gruppi IA, IB e IC) o inibitori della monoaminoossidasi di tipo B.

La terbinafina riduce la clearance della desipramina dell'82% e aumenta l'AUC di cinque volte.

Nei metabolizzatori rapidi del CYP2D6, la terbinafina aumenta il coefficiente di interazione metabolica destrometorfano/destrofano nell'urina mediamente da 16 a 97 volte. Ciò indica che la terbinafina rallenta il metabolismo dei substrati del CYP2D6 nei metabolizzatori rapidi («metabolizzatori estensivi»), ovvero il metabolismo in questi pazienti diventa simile a quello dei metabolizzatori lenti («metabolizzatori deboli»).

Soststrati di altri enzimi CYP450. I risultati degli studi in vitro e condotti su volontari sani indicano che la terbinafina ha un potenziale trascurabile di inibizione o induzione della clearance della maggior parte dei farmaci metabolizzati tramite altre isoenzimi del sistema del citocromo P450 (ad esempio terfenadina, triazolam o contraccettivi orali).

Altri percorsi metabolici: la terbinafina aumenta la clearance della ciclosporina del 15% (riduzione dell'AUC del 13%).

L'eventuale interazione tra terbinafina e anticoagulanti comunemente prescritti non è stata studiata. Durante uno studio con varfarina non sono state osservate interazioni.

Durante studi clinici non è stato osservato alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di co-trimossazolo (trimetoprim e sulfametossazolo), digossina, fluconazolo, fenazone, teofillina o zidovudina.

Caratteristiche d'uso.

Mikofin® per uso orale deve essere utilizzato solo quando l'applicazione locale del farmaco non è possibile.

Funzione epatica

Mikofin® in compresse è controindicato nei pazienti con malattia epatica cronica o acuta. Prima di prescrivere Mikofin® in compresse, è necessario valutare attentamente qualsiasi preesistente patologia epatica. Almeno i livelli di ALT e AST devono essere determinati per ottenere valori di riferimento da confrontare con quelli ottenuti durante il trattamento. Nei pazienti con patologie epatiche preesistenti, il clearance di terbinafina può ridursi di circa il 50%.

La epatotossicità può verificarsi sia in pazienti con preesistenti patologie epatiche sia in quelli senza, pertanto si raccomanda un monitoraggio periodico della funzionalità epatica (dopo 4-6 settimane di trattamento). L'uso di Mikofin® in compresse deve essere immediatamente interrotto in caso di aumento dell'attività degli esami epatici funzionali. Sono stati riportati molto raramente casi di grave insufficienza epatica in pazienti che assumevano Mikofin® in compresse (alcuni dei quali con esito fatale o che hanno richiesto trapianto epatico). Nella maggior parte dei casi di insufficienza epatica, i pazienti presentavano gravi malattie sistemiche di base (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

I pazienti in trattamento con il farmaco devono essere avvertiti di informare immediatamente il medico in caso di comparsa di qualsiasi segno o sintomo indicativo di alterazione della funzionalità epatica, come nausea persistente, perdita di appetito, ittero, vomito, affaticamento eccessivo, dolore nell'area superiore destra dell'addome, urine scure o feci decolorate. Ai pazienti con tali sintomi deve essere interrotta l'assunzione orale di terbinafina e deve essere immediatamente valutata la funzionalità epatica.

Reazioni di ipersensibilità/Reazioni cutanee gravi

Sono stati riportati molto raramente gravi reazioni cutanee (ad esempio sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eruzioni con eosinofilia e sintomi sistemici [sindrome DRESS]) in pazienti trattati con Mikofin® in compresse. Come le reazioni cutanee e l'eosinofilia, la sindrome DRESS può coinvolgere uno o più organi, causando epatite, nefrite interstiziale, polmonite interstiziale, miocardite, pericardite. In caso di comparsa di eruzioni cutanee progressive o di altri possibili sintomi di ipersensibilità, il trattamento con Mikofin® in compresse deve essere interrotto.

Lupus eritematoso/Psoriasi

Mikofin® deve essere somministrato con cautela ai pazienti con psoriasi o lupus eritematoso cutaneo o sistemico, poiché nel periodo post-marketing sono stati segnalati casi di peggioramento di queste patologie.

Effetti ematologici

Sono stati riportati molto raramente alterazioni ematiche patologiche (neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia, pancitopenia) in pazienti trattati con Mikofin® in compresse. È necessario valutare la causa di qualsiasi alterazione ematica nel paziente e considerare la possibilità di modificare il regime terapeutico, inclusa l'interruzione del trattamento con Mikofin® in compresse.

Funzionalità renale

L'uso di Mikofin® in compresse nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min o livello di creatinina nel siero superiore a 300 µmol/l) non è stato adeguatamente studiato e pertanto non è raccomandato.

Interazioni

Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che la terbinafina è un inibitore dell'enzima epatico CYP2D6. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente farmaci metabolizzati principalmente tramite l'enzima CYP2D6 (ad esempio antidepressivi triciclici, beta-bloccanti, inibitori selettivi del reuptake della serotonina, farmaci antiaritmici (inclusi classe 1A, 1B e 1C) o inibitori della monoaminoossidasi di tipo B), specialmente se questi farmaci hanno un ristretto intervallo terapeutico (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Studi di tossicità riproduttiva negli animali hanno mostrato assenza di rischio per il feto, tuttavia non sono stati condotti studi clinici controllati su donne in gravidanza. L'esperienza clinica con l'uso di Mikofin® in donne in gravidanza è molto limitata; pertanto Mikofin® non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo in casi di effettiva necessità.

Una piccola quantità di terbinafina passa nel latte materno; pertanto le donne che allattano non devono assumere Mikofin®.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati effettuati studi specifici. Ai pazienti che manifestano capogiri o disturbi visivi come effetti indesiderati del farmaco (vedere la sezione «Effetti indesiderati») si raccomanda di evitare la guida di veicoli e l'uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione

Il medicinale è destinato per somministrazione orale. Le compresse devono essere deglutite con acqua, preferibilmente alla stessa ora ogni giorno. Le compresse possono essere assunte indipendentemente dai pasti.

Negli adulti la dose raccomandata è di 1 compressa da 250 mg una volta al giorno.

La durata del trattamento dipende dalla natura e dalla gravità dell'infezione. È importante garantire che il trattamento venga effettuato per il periodo di tempo appropriato. Una durata inadeguata del trattamento e/o un uso irregolare del medicinale possono portare a una recidiva dell'infezione. È necessario seguire le norme di igiene personale per prevenire la reinfezione (ad esempio, da indumenti intimi, calze, scarpe, ecc.).

Durata raccomandata del trattamento:

• Tinea pedis (interdigitale, plantare tipo "mocassino") – 2-6 settimane;
• Tinea della cute liscia – 4 settimane;
• Tinea cruris – da 2 a 4 settimane;
• Candidosi cutanea – da 2 a 4 settimane;
• Tinea capitis – 4 settimane;
• Onicomicosi causata da dermatofiti – 6−12 settimane. Un trattamento più lungo può essere necessario nei pazienti con crescita ungueale lenta.

Infezioni delle unghie: nella maggior parte dei casi, 6 settimane di trattamento sono sufficienti.

Infezioni dell'alluce: nella maggior parte dei casi, 12 settimane di trattamento sono sufficienti.

Nelle infezioni micotiche delle unghie, l'effetto clinico si manifesta generalmente dopo alcuni mesi dal termine del trattamento micologico, a causa della ricrescita dell'unghia sana.

Popolazioni speciali

Pazienti con compromissione epatica

Mikofin**®** in compresse è controindicato nei pazienti con malattia epatica cronica o attiva.

Pazienti con compromissione renale

L'uso di Mikofin**®** in compresse nei pazienti con compromissione renale non è stato adeguatamente studiato e pertanto non è raccomandato in questo gruppo di pazienti.

Pazienti anziani

Non ci sono evidenze che i pazienti anziani richiedano dosi diverse rispetto ai pazienti più giovani. In questa fascia di età, si deve tenere in considerazione la possibile compromissione della funzione epatica o renale durante il trattamento.

Procedura in caso di dimenticanza della dose

Se il paziente dimentica di assumere una dose, deve prenderla non appena se ne ricorda. Tuttavia, considerando le proprietà farmacocinetiche della terbinafina, la dose dimenticata non deve essere assunta se l'intervallo tra l'assunzione della dose dimenticata e quella della dose successiva è inferiore a 4 ore.

Uso nei bambini

I dati sull'uso del medicinale nei bambini sono limitati; pertanto, il suo impiego non è raccomandato in questa fascia di età.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio (assunzione orale fino a 5 g di terbinafina). In tali casi sono stati osservati mal di testa, nausea, dolore epigastrico e vertigini.

Il trattamento raccomandato in caso di sovradosaggio comprende l'eliminazione del medicinale, principalmente mediante somministrazione di carbone attivo, e, se necessario, terapia sintomatica di supporto.

Effetti indesiderati.

Per valutare la frequenza di insorgenza di diversi effetti indesiderati si è utilizzata la seguente classificazione:

molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100, ≤ 1/10); occasionali (≥ 1/1000, ≤ 1/100); rari (≥ 1/10000, ≤ 1/1000); molto rari (≤ 1/10000), frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

14 compresse in un blister, 1 o 2 blister in un imballaggio di cartone.

4 compresse in un blister, 1 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di vendita. Su prescrizione medica.

Produttore.

NOBEL ILAC SANAYI VE TICARET A.S.

Indirizzo del produttore e sede operativa. Quartiere Sankaklar, via Esci Akcakoca, n. 299, 81100 città di Duzce, Turchia.