Мифотаб

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства МИФОТАБ (MIFOTAB)

Состав:

действующее вещество: мифепристон;

1 таблетка содержит мифепристона 200 мг (0,2 г);

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, натрия крахмалгликолят (тип А), кальция гидрофосфат, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки светлого желто-зеленого цвета с вкраплениями и с линией разлома с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Половые гормоны и средства, влияющие на половую сферу. Антигестагенные средства.

Код АТХ G03X B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Мифепристон является синтетическим стероидным антигестагенным средством (блокирует действие прогестерона на уровне рецепторов).

При пероральном введении в дозах 3–10 мг/кг массы тела мифепристон ингибирует действие эндогенного или экзогенного прогестерона у различных видов животных (крысы, мыши, кролики, обезьяны). Это проявляется в прерывании беременности у грызунов.

У женщин мифепристон в дозах свыше 1 мг/кг массы тела нейтрализует действие прогестерона на эндометрий и миометрий. В период беременности мифепристон повышает чувствительность миометрия к действию простагландинов, вызывающих сокращение матки. При применении в I триместре беременности мифепристон способствует расширению и раскрытию шейки матки.

При применении мифепристона в комбинации с аналогами простагландинов на ранних сроках беременности частота успешного прерывания маточной беременности составляет около 95 % (в зависимости от простагландина и режима его введения), а также ускоряется выведение плодного яйца.

Частота успешного прерывания маточной беременности составляет приблизительно 95 % при применении 600 мг мифепристона в комбинации с 400 мкг мизопростола перорально (при аменорее до 49 дней), приблизительно 98 % — при комбинации с 1 мг гемепроста внутривагинально (при аменорее до 49 дней) и приблизительно 95 % — при комбинации с 1 мг гемепроста внутривагинально (при аменорее 50–63 дней).

В 1,3–7,5 % случаев не удаётся прервать беременность при применении мифепристона в комбинации с простагландинами (в 0–1,5 % случаев беременность продолжается, в 1,3–4,6 % случаев происходит неполный аборт, а в 0–1,4 % случаев развивается интенсивное маточное кровотечение, требующее гемостатического выскабливания).

При применении мифепристона в комбинации с 400 мкг мизопростола перорально при аменорее до 49 дней частота отсутствия эффекта несколько выше при дозе мифепристона 200 мг по сравнению с 600 мг.

При применении мифепристона в комбинации с 1 мг гемепроста внутривагинально при аменорее до 63 дней частота отсутствия эффекта приблизительно одинакова при дозах мифепристона 200 мг и 600 мг:

• Частота полных абортов при дозах мифепристона 200 мг и 600 мг составляла соответственно 93,8 % и 94,3 % при аменорее до 57 дней (n = 777) и 92,4 % и 91,7 % — при аменорее 57–63 дней (n = 896).
• Частота случаев сохранённой беременности при дозах мифепристона 200 мг и 600 мг составляла соответственно 0,5 % и 0,3 % при аменорее до 57 дней и 1,3 % и 1,6 % — при аменорее 57–63 дней.

Исследования комбинированного применения мифепристона с другими простагландинами, кроме мизопростола и гемепроста, не проводились.

При прерывании беременности по медицинским показаниям во II–III триместрах беременности мифепристон применяют в дозе 600 мг, а через 36–48 часов вводят простагландины. Это позволяет сократить интервал между индукцией и началом терапевтического аборта, а также снизить дозы простагландинов.

При применении одного мифепристона для индукции родов при внутриутробной гибели плода примерно в 60 % случаев роды начинаются в течение 72 часов после приёма первой дозы препарата. В этом случае отсутствует необходимость в применении простагландинов или окситоцина.

Мифепристон связывается с рецепторами глюкокортикостероидов. Эксперименты на животных показали, что мифепристон в дозах 10–25 мг/кг массы тела ингибирует действие дексаметазона. У человека антиглюкокортикоидная активность мифепристона наблюдается при дозах свыше 4,5 мг/кг массы тела и проявляется в компенсаторном повышении уровней адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола. Глюкокортикоидная биоактивность может быть снижена в течение нескольких дней после однократного применения мифепристона в дозе 200 мг. Клинические последствия этого неясны, хотя у некоторых чувствительных женщин могут усиливаться тошнота и рвота.

Мифепристон оказывает слабое антиандрогенное действие, однако это отмечалось только при длительном применении препарата в очень высоких дозах у животных.

Фармакокинетика.

После однократного перорального приёма в дозе 600 мг мифепристон быстро абсорбируется. Максимальная концентрация в плазме крови Cmax = 1,98 мг/л достигается в среднем через 1,3 часа.

Фармакокинетика мифепристона нелинейна. После фазы распределения выведение мифепристона сначала происходит медленно (концентрация в плазме крови снижается в два раза за 12–72 часа), а затем ускоряется. Средний период полувыведения составляет 18 часов. Радиорецепторный анализ показал, что период полувыведения в терминальной фазе мифепристона и его метаболитов, способных связываться с рецепторами прогестерона, составляет до 90 часов.

После применения мифепристона в низких дозах (20 мг перорально или внутривенно) абсолютная биодоступность составляет 69 %.

98 % мифепристона в крови связывается с белками плазмы — с альбумином и преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином (связывание с ним является насыщаемым). Вследствие этого объём распределения и плазменный клиренс мифепристона обратно пропорциональны концентрации альфа-1-кислого гликопротеина в плазме крови.

Основной метаболический путь окислительной биотрансформации мифепристона в печени включает N-деметилирование и конечное гидроксилирование 17-пропинильной цепи.

Мифепристон преимущественно экскретируется с калом. После введения 600 мг мифепристона, меченного изотопом, 10 % радиоактивности было экскретировано с мочой и 90 % — с калом.

Клинические характеристики.

Мифепристон и простагландины можно применять для прерывания беременности только при соблюдении всех требований национального законодательства.

Показания.

• Медикаментозное прерывание маточной беременности на раннем сроке (до 49 дней аменореи) в комбинации с мизопростолом.
• Консервативное созревание и раскрытие шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности в I триместре беременности.
• Потенцирование действия аналогов простагландинов при прерывании беременности по медицинским показаниям (во II–III триместрах беременности).
• Подготовка и индукция родов при внутриутробной гибели плода, если применение простагландинов или окситоцина противопоказано.

Противопоказания.

Общие противопоказания:

• Хроническая недостаточность коры надпочечников.
• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам препарата.
• Тяжелая неконтролируемая бронхиальная астма.
• Наследственная порфирия.

Противопоказания для медикаментозного прерывания маточной беременности:

• Беременность, не подтвержденная ультразвуковым исследованием (УЗИ) или биологическими тестами.
• Срок беременности свыше 49 дней аменореи.
• Подозрение на внематочную беременность.
• Наличие противопоказаний к применению простагландинов.

Противопоказания для консервативного созревания и раскрытия шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности (в I триместре беременности):

• Беременность, не подтвержденная УЗИ или биологическими тестами.
• Срок беременности свыше 84 дней аменореи.
• Подозрение на внематочную беременность.

Противопоказания для потенцирования действия аналогов простагландинов при прерывании беременности по медицинским показаниям (во II–III триместрах беременности):

• Наличие противопоказаний к применению простагландинов.

Противопоказания для подготовки и индукции родов при внутриутробной гибели плода:

• Тяжелый гестоз, преэклампсия, эклампсия, недоношенная или переношенная беременность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специфические исследования взаимодействия мифепристона с другими лекарственными средствами не проводились.

Поскольку мифепристон метаболизируется с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450, такие препараты, как кетоконазол, итраконазол, эритромицин, а также сок грейпфрута могут ингибировать его метаболизм (в результате чего повышается концентрация мифепристона в сыворотке крови). Рифампицин, дексаметазон, фитопрепараты зверобоя (St. John’s Wort) и некоторые противосудорожные средства (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) могут стимулировать метаболизм мифепристона (снижать его концентрацию в сыворотке крови).

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что при совместном применении мифепристон может повышать концентрацию в сыворотке крови препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4. В связи с медленным выведением мифепристона из организма человека указанное взаимодействие может наблюдаться в течение длительного времени после применения препарата. Поэтому рекомендуется с осторожностью применять мифепристон в комбинации с лекарственными средствами с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами изофермента CYP3A4 (в частности, некоторыми препаратами для общей анестезии).

Вследствие антиглюкокортикостероидной активности мифепристона эффективность длительной кортикостероидной терапии (в частности, ингаляционной) может снижаться в течение 3–4 дней после применения Мифотаба. В таких случаях корректируют дозы кортикостероидов.

Теоретически эффективность метода прерывания маточной беременности с помощью мифепристона в комбинации с простагландинами может снижаться при совместном применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) с антипростагландиновой активностью, в частности аспирина (ацетилсалициловой кислоты). Однако ограниченные клинические данные свидетельствуют о том, что применение НПВП в день введения простагландина не оказывает негативного влияния на действие мифепристона или простагландина на созревание шейки матки или сократительную способность матки и не снижает клиническую эффективность метода медикаментозного прерывания маточной беременности.

Особенности применения.

Мифотаб в сочетании с простагландинами следует применять только по назначению врача и под его наблюдением, и только в специализированных лечебных учреждениях, имеющих возможность оказания неотложной гинекологической помощи.

Поскольку специфические исследования не проводились, Мифотаб не рекомендуется назначать пациентам с почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью и при недостаточности питания.

Медикаментозное прерывание маточной беременности на ранних сроках

Этот метод требует активного участия женщины, и она должна быть информирована о правилах, которым необходимо следовать:

• Необходимость комбинированного применения простагландина, который принимают или вводят при втором посещении врача.
• Необходимость повторного посещения врача (третий визит) через 14–21 день после приема Мифотаба для подтверждения полного выкидыша.
• Если не удалось прервать беременность с помощью Мифотаба, аборт следует завершить другим методом.
• Если пациентка беременна при установленном внутриматочном устройстве, оно должно быть удалено до применения Мифотаба.
• Аборт может произойти до применения простагландина (примерно в 3 % случаев). Это не исключает контрольного визита к врачу для обследования полости матки и подтверждения полного выкидыша.

Риски при применении метода:

• Отсутствие эффекта.

Поскольку в 1,3–7,5 % случаев не удается прервать беременность с помощью Мифотаба, обязательным является контрольный визит к врачу для проверки, произошел ли полный выкидыш.

В отдельных случаях при неполном выкидыше может потребоваться хирургическое вмешательство.

Эффективность метода снижается при наличии в анамнезе родов, а также с увеличением возраста.

• Кровотечения.

Пациенток следует информировать о возможности длительного вагинального кровотечения (в среднем в течение 12 дней и более после применения Мифотаба), которое может быть обильным. Кровотечение наблюдается почти у всех пациенток, и оно не всегда является признаком полного выкидыша.

Пациентки не должны совершать поездки на большое расстояние от медицинского учреждения до подтверждения полного выкидыша. Им следует предоставить подробную информацию о том, куда и к кому обращаться в случае любых проблем, включая сильное вагинальное кровотечение.

Поскольку в 0–1,4 % случаев возможно развитие интенсивного маточного кровотечения, требующего гемостатического кюретажа, особое внимание следует уделять пациенткам с нарушениями гемостаза, гипокоагуляцией или анемией. Решение о применении медикаментозного или хирургического метода следует принимать с участием консультанта-гематолога.

• Инфекции.

Сообщалось о единичных случаях развития тяжелого или даже летального инфекционно-токсического шока, вызванного патогенными микроорганизмами Clostridium sordellii endometritis и Escherichia coli (с признаками тифа и другими очевидными симптомами инфекции или без них), после медикаментозного аборта с применением 200 мг мифепристона и последующего несанкционированного внутривагинального введения мизопростола в виде таблеток для перорального применения. Врачи должны учитывать возможность развития таких потенциально летальных осложнений.

Консервативное смягчение и раскрытие шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности в I триместре

Для обеспечения максимальной эффективности терапии хирургический аборт проводят через 36–48 часов (не позднее) после применения Мифотаба.

Риски при применении метода:

• Кровотечения.

Пациенток следует информировать о возможности вагинального кровотечения (иногда обильного) после применения Мифотаба. Также им следует знать, что аборт может произойти до хирургического вмешательства (хотя вероятность этого минимальна), и им следует предоставить подробную информацию о том, куда и к кому обращаться в таком случае (для проверки, произошел ли полный выкидыш), или в случае любых проблем или осложнений.

Поскольку примерно в 1 % случаев возможно развитие интенсивного маточного кровотечения, требующего гемостатического кюретажа, особое внимание следует уделять пациенткам с нарушениями гемостаза, гипокоагуляцией или тяжелой анемией.

• Другие риски, связанные с хирургическим вмешательством.

Применение при всех показаниях.

Применение препарата требует определения резус-фактора для профилактики резус-аллоиммунизации, а также проведения других общих мероприятий, сопровождающих прерывание беременности.

Во время клинических исследований отмечались случаи новой беременности в период между выкидышем и ожидаемым восстановлением менструаций.

Чтобы исключить влияние мифепристона на последующую беременность, рекомендуется избегать зачатия в течение следующего менструального цикла. Поэтому необходимо использовать надежные контрацептивные средства как можно раньше после применения мифепристона.

При подозрении на острую недостаточность коры надпочечников назначают дексаметазон. 1 мг дексаметазона нейтрализует действие 400 мг мифепристона.

Сообщалось о единичных серьезных сердечно-сосудистых осложнениях после внутримышечного применения аналогов простагландинов. Поэтому препараты следует назначать с осторожностью пациенткам с имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска развития таких заболеваний.

С осторожностью следует применять мифепристон пациенткам с бронхиальной астмой, поскольку он может вызвать обострение заболевания.

Простагландины необходимо применять в условиях стационара. Чтобы предотвратить возможные острые осложнения, пациентку следует наблюдать в лечебном учреждении, имеющем возможность оказания неотложной гинекологической помощи, не менее 3 часов после применения простагландина. Пациентка должна быть подробно информирована о действии и возможных побочных эффектах препаратов и знать, куда и к кому обращаться в случае любых проблем.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

В доклинических исследованиях на животных абортивный эффект мифепристона препятствовал изучению тератогенных свойств соединения. При применении мифепристона в субабортных дозах у животных отмечались единичные мальформации, но частота этих случаев была слишком низкой, чтобы их можно было считать вызванными мифепристоном. У крыс и мышей мальформации не отмечались.

В клинической практике были зарегистрированы единичные случаи мальформаций нижних конечностей (отсутствие конечностей, косолапость) после применения мифепристона в виде монотерапии или в комбинации с простагландинами. Однако эти ограниченные данные не позволяют оценить тератогенный потенциал мифепристона у человека.

С учетом вышеизложенного:

• Пациенток следует информировать о том, что поскольку иногда не удается прервать беременность с помощью Мифотаба, а также с учетом неизвестного риска для плода, контрольный визит к врачу является обязательным.
• Если при контрольном визите к врачу диагностируется сохраняющаяся беременность, пациентке предлагают другой метод прерывания беременности (при наличии ее согласия).
• Если пациентка желает сохранить беременность, имеющиеся ограниченные медицинские данные не могут оправдать обязательное прерывание беременности. В таких случаях следует проводить регулярное УЗИ, уделяя особое внимание развитию плода.

Мифепристон является липофильным соединением, которое теоретически может проникать в грудное молоко, хотя это точно неизвестно. Поэтому следует избегать применения мифепристона в период грудного вскармливания.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния мифепристона на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако, поскольку мифепристон может вызывать такие побочные эффекты, как головокружение, тошнота, рвота, спазмы, пациенткам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортом или работы с механизмами, пока они не убедятся в отсутствии у себя таких реакций.

Способ применения и дозы.

Медикаментозное прерывание маточной беременности на раннем сроке (до 49 дней аменореи) в комбинации с мизопростолом

Аменорея до 49 дней:

600 мг мифепристона (3 таблетки по 200 мг) принимать перорально однократно в присутствии врача. Через 36–48 часов применять аналоги простагландина — мизопростол 400 мкг перорально. Пациентка должна находиться под наблюдением медицинского персонала не менее 3 часов после применения простагландина.

Через 14–21 день после применения Мифотаба проводят клиническое обследование и УЗИ, а также определяют уровень бета-ХГЧ (хорионического гонадотропина человека) для подтверждения полного выкидыша и прекращения вагинального кровотечения. При наличии кровотечения (даже незначительного) после контрольного визита к врачу состояние пациентки необходимо проверить ещё через несколько дней. При подозрении на продолжающуюся беременность следует провести дополнительное УЗИ.

Наличие вагинального кровотечения на этом этапе может свидетельствовать о неполном выкидыше или о нераспознанной внематочной беременности. В этом случае следует принять необходимые меры.

Если при контрольном визите к врачу диагностируется сохранение беременности, пациентке предлагают другой метод прерывания беременности.

Консервативное созревание и расширение шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности в I триместре

200 мг мифепристона (1 таблетка по 200 мг) принимать перорально однократно в присутствии врача. Через 36–48 часов (но не позже) проводить хирургический аборт.

Потенцирование действия аналогов простагландинов при прерывании беременности по медицинским показаниям (во II–III триместрах беременности)

600 мг мифепристона (3 таблетки по 200 мг) принимать перорально однократно в присутствии врача. Через 36–48 часов применять простагландины с необходимой периодичностью. Пациентка должна находиться под наблюдением медицинского персонала не менее 3 часов после применения простагландина.

Подготовка и индукция родов при внутриутробной гибели плода

Два дня подряд принимают по 600 мг мифепристона перорально однократно (3 таблетки по 200 мг) в присутствии врача. Если роды не начинаются в течение 72 часов после приёма первой дозы мифепристона, для индукции родов применяют обычные методы.

Дети.

Опыт применения препарата у детей отсутствует.

Передозировка.

Случаи передозировки мифепристона не зарегистрированы.

При значительной передозировке препарата могут наблюдаться симптомы надпочечниковой недостаточности. Терапия симптоматическая. Можно применять дексаметазон.

Побочные реакции.

В зависимости от частоты побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Со стороны нервной системы.

• Редко: головная боль.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

• Очень часто: тошнота, рвота, диарея (эти побочные эффекты часто наблюдаются при применении простагландинов).
• Часто: спазмы желудочно-кишечного тракта (слабые или умеренной тяжести).

Со стороны кожи и подкожных тканей.

• Нечасто: реакции гиперчувствительности, в частности кожные высыпания (0,2 %).
• Редко: крапивница, эритродермия, узловатая эритема, токсический эпидермальный некролиз.
• Очень редко: ангионевротический отек.

Инфекции и инвазии.

• Часто: инфекции после аборта. Подозреваемые или подтвержденные инфекции (эндометрит, воспалительные заболевания органов малого таза) наблюдались менее чем у 5 % пациенток.
• Очень редко: сообщалось о единичных случаях развития тяжелого или даже летального инфекционно-токсического шока, вызванного патогенными микроорганизмами Clostridium sordellii endometritis и Escherichia coli (с пропасницей и другими очевидными симптомами развития инфекции или без них), после медикаментозного аборта с применением 200 мг мифепристона с последующим несанкционированным внутриполовым введением мизопростола в виде таблеток для перорального применения.

Со стороны сосудистой системы.

• Нечасто: артериальная гипотензия (0,25 %).

Общие расстройства и местные реакции.

• Редко: общее недомогание, вагусные симптомы (приливы жара, головокружение, озноб), пропасница.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

• Очень часто: сокращения матки или спазмы (у 10–45 % пациенток) в течение нескольких часов после применения простагландинов.
• Часто: интенсивное маточное кровотечение (приблизительно у 5 % пациенток), которое в 0–1,4 % случаев требует гемостатического выскабливания.
• Редко: при прерывании беременности по медицинским показаниям во II триместре беременности, а также при индукции родов при внутриутробной гибели плода в III триместре беременности отмечались случаи разрыва матки после применения простагландинов (преимущественно у женщин, родивших несколько раз, а также у женщин с рубцом на матке после кесарева сечения).

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 3 таблетки в блистере; по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Новаст Лабораториз Лтд, Китай.

Novast Laboratories Ltd, China.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1 Гуанджинг Роад, Зона свободной торговли, НЕТДА, Наньтун, - 226009, Китай.

1 Guangxing Road, Free Trade Zone, NETDA, Nantong, - 226009, China (CHN).