Mifotab

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MIFOTAB (MIFOTAB)

Composición:

Principio activo: mifepristona;

1 tableta contiene mifepristona 200 mg (0,2 g);

Excipientes: almidón de maíz, almidón glicolato sódico (tipo A), fosfato de calcio, dióxido de silicio coloidal anhidro, talco, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas redondas de color verde amarillento claro con inclusiones y con una línea de división en un lado.

**Grupo farmacoterapéut游戏副本

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El mifepristona es un agente antigestagénico esteroide sintético (bloquea la acción de la progesterona a nivel de los receptores).

En dosis orales de 3–10 mg/kg de peso corporal, la mifepristona inhibe la acción de la progesterona endógena o exógena en diversas especies animales (ratas, ratones, conejos, monos). Este efecto se manifiesta en forma de interrupción del embarazo en roedores.

En mujeres, la mifepristona en dosis superiores a 1 mg/kg de peso corporal neutraliza la acción de la progesterona sobre el endometrio y el miometrio. Durante el embarazo, la mifepristona aumenta la sensibilidad del miometrio a la acción de las prostaglandinas, lo que provoca contracciones uterinas. Cuando se administra en el primer trimestre del embarazo, la mifepristona favorece la dilatación y apertura del cuello uterino.

Cuando se utiliza la mifepristona en combinación con análogos de prostaglandinas en las primeras etapas del embarazo, la frecuencia de casos de interrupción exitosa del embarazo intrauterino es de aproximadamente el 95 % (dependiendo del tipo de prostaglandina y del régimen de administración), además de acelerar la expulsión del óvulo embrionario.

La frecuencia de casos de interrupción exitosa del embarazo intrauterino es aproximadamente del 95 % al utilizar 600 mg de mifepristona en combinación con 400 µg de misoprostol por vía oral (en amenorrea hasta 49 días), aproximadamente del 98 % con combinación de 1 mg de gemeprost por vía intravaginal (en amenorrea hasta 49 días) y aproximadamente del 95 % con combinación de 1 mg de gemeprost por vía intravaginal (en amenorrea de 50–63 días).

En un 1,3–7,5 % de los casos no se logra interrumpir el embarazo mediante el uso de mifepristona en combinación con prostaglandinas (en 0–1,5 % de los casos el embarazo continúa, en 1,3–4,6 % ocurre un aborto incompleto y en 0–1,4 % se desarrolla una hemorragia uterina intensa que requiere curetaje hemostático).

Al utilizar mifepristona en combinación con 400 µg de misoprostol por vía oral en amenorrea hasta 49 días, la frecuencia de falta de efecto es ligeramente mayor con una dosis de mifepristona de 200 mg en comparación con 600 mg.

Al utilizar mifepristona en combinación con 1 mg de gemeprost por vía intravaginal en amenorrea hasta 63 días, la frecuencia de falta de efecto es aproximadamente igual con dosis de mifepristona de 200 mg y 600 mg:

• La frecuencia de abortos completos con dosis de mifepristona de 200 mg y 600 mg fue del 93,8 % y 94,3 % respectivamente en amenorrea hasta 57 días (n = 777) y del 92,4 % y 91,7 % en amenorrea de 57–63 días (n = 896).
• La frecuencia de embarazos conservados con dosis de mifepristona de 200 mg y 600 mg fue del 0,5 % y 0,3 % respectivamente en amenorrea hasta 57 días y del 1,3 % y 1,6 % en amenorrea de 57–63 días.

No se han realizado estudios sobre la administración combinada de mifepristona con otras prostaglandinas distintas del misoprostol y el gemeprost.

En la interrupción del embarazo por indicaciones médicas durante el segundo y tercer trimestre, la mifepristona se administra en dosis de 600 mg y, tras 36–48 horas, se aplican prostaglandinas. Esto permite acortar el intervalo entre la inducción y el inicio del aborto terapéutico, así como reducir las dosis de prostaglandinas.

Cuando se utiliza únicamente mifepristona para inducir el parto en casos de muerte fetal intrauterina, aproximadamente en el 60 % de los casos el parto comienza dentro de las 72 horas posteriores a la ingesta de la primera dosis del medicamento. En tales casos, no es necesario utilizar prostaglandinas u oxitocina.

La mifepristona se une a los receptores de glucocorticoides. Experimentos en animales mostraron que la mifepristona en dosis de 10–25 mg/kg de peso corporal inhibe la acción de la dexametasona. En humanos, la actividad antiglucocorticoide de la mifepristona se observa con dosis superiores a 4,5 mg/kg de peso corporal y se manifiesta mediante un aumento compensatorio de los niveles de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y cortisol. La actividad biológica de los glucocorticoides puede reducirse durante varios días tras la administración única de mifepristona en dosis de 200 mg. Las consecuencias clínicas de esto no están claras, aunque en algunas mujeres sensibles pueden intensificarse las náuseas y los vómitos.

La mifepristona ejerce un efecto antiandrógeno leve, aunque esto solo se ha observado tras la administración prolongada del fármaco en dosis muy altas en animales.

Farmacocinética.

Tras la administración oral única en dosis de 600 mg, la mifepristona se absorbe rápidamente. La concentración máxima en plasma sanguíneo (Cmáx = 1,98 mg/l) se alcanza en promedio a las 1,3 horas.

La farmacocinética de la mifepristona es no lineal. Tras la fase de distribución, la eliminación de la mifepristona inicialmente es lenta (la concentración en plasma sanguíneo se reduce a la mitad entre 12 y 72 horas) y luego se acelera. El período medio de eliminación es de 18 horas. El análisis por radio-receptores mostró que el período medio de eliminación en la fase terminal de la mifepristona y sus metabolitos capaces de unirse a los receptores de progesterona puede alcanzar hasta 90 horas.

Tras la administración de mifepristona en dosis bajas (20 mg por vía oral o intravenosa), la biodisponibilidad absoluta es del 69 %.

El 98 % de la mifepristona en sangre se une a proteínas plasmáticas: a la albúmina y principalmente al alfa-1-glicoproteína ácida (la unión a esta última es saturable). Debido a esta unión específica, el volumen de distribución y el aclaramiento plasmático de la mifepristona son inversamente proporcionales a la concentración de alfa-1-glicoproteína ácida en plasma sanguíneo.

La vía metabólica principal de la biotransformación oxidativa de la mifepristona en el hígado incluye la N-demetilación y la hidroxilación final del grupo 17-propinilo.

La mifepristona se excreta principalmente por las heces. Tras la administración de 600 mg de mifepristona marcada con isótopos, el 10 % de la radiactividad se excretó por orina y el 90 % por heces.

Características clínicas.

El mifepristona y los prostaglandinas pueden utilizarse para la interrupción del embarazo únicamente si se cumplen todos los requisitos establecidos por la legislación nacional.

Indicaciones.

• Interrupción médica del embarazo intrauterino en estadios tempranos (hasta 49 días de amenorrea) en combinación con misoprostol.
• Maduración y dilatación cervical conservadora previa a la interrupción quirúrgica del embarazo en el primer trimestre.
• Potenciación del efecto de los análogos de prostaglandinas en la interrupción del embarazo por indicaciones médicas (en el segundo y tercer trimestre del embarazo).
• Preparación e inducción del parto en caso de muerte fetal intrauterina cuando el uso de prostaglandinas u oxitocina está contraindicado.

Contraindicaciones.

Contraindicaciones generales:

• Insuficiencia crónica de la corteza suprarrenal.
• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Asma bronquial grave no controlada.
• Porfiria hereditaria.

Contraindicaciones para la interrupción médica del embarazo intrauterino:

• Embarazo no confirmado mediante ecografía o pruebas biológicas.
• Embarazo con una duración superior a 49 días de amenorrea.
• Sospecha de embarazo ectópico.
• Presencia de contraindicaciones para el uso de prostaglandinas.

Contraindicaciones para la maduración y dilatación cervical conservadora previa a la interrupción quirúrgica del embarazo (en el primer trimestre del embarazo):

• Embarazo no confirmado mediante ecografía o pruebas biológicas.
• Embarazo con una duración superior a 84 días de amenorrea.
• Sospecha de embarazo ectópico.

Contraindicaciones para la potenciación del efecto de análogos de prostaglandinas en la interrupción del embarazo por indicaciones médicas (en el segundo y tercer trimestre del embarazo):

• Presencia de contraindicaciones para el uso de prostaglandinas.

Contraindicaciones para la preparación e inducción del parto en caso de muerte fetal intrauterina:

• Preeclampsia grave, eclampsia, embarazo pretérmino o postérmino.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

No se han realizado estudios específicos sobre la interacción de la mifepristona con otros medicamentos.

Dado que la mifepristona se metaboliza mediante la isoenzima CYP3A4 del sistema citocromo P450, fármacos como el ketoconazol, itraconazol, eritromicina y el zumo de pomelo pueden inhibir su metabolismo (lo que aumenta la concentración de mifepristona en suero). La rifampicina, la dexametasona, los fitopreparados de Hypericum perforatum (Hierba de San Juan) y ciertos antiepilépticos (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) pueden estimular el metabolismo de la mifepristona (reduciendo su concentración en suero).

Estudios in vitro indican que, cuando se administra junto con otros medicamentos, la mifepristona puede aumentar la concentración en suero de fármacos que son sustratos de la isoenzima CYP3A4. Debido a la eliminación lenta de la mifepristona del organismo humano, esta interacción puede observarse durante un período prolongado tras la administración del medicamento. Por lo tanto, se recomienda tener precaución al administrar mifepristona en combinación con medicamentos que tengan un estrecho margen terapéutico y que sean sustratos de la isoenzima CYP3A4 (por ejemplo, ciertos fármacos utilizados en anestesia general).

Debido a la actividad antiglucocorticoide de la mifepristona, la eficacia de un tratamiento prolongado con corticosteroides (por ejemplo, por vía inhalatoria) puede reducirse durante los 3–4 días siguientes a la administración de Mifotab. En tales casos, se debe ajustar la dosis de corticosteroides.

Teóricamente, la eficacia del método de interrupción del embarazo mediante mifepristona en combinación con prostaglandinas podría reducirse con la administración concomitante de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) con propiedades anti-prostaglandínicas, como el ácido acetilsalicílico (aspirina). Sin embargo, datos clínicos limitados indican que el uso de AINE el día de la administración de prostaglandinas no afecta negativamente la acción de la mifepristona o de las prostaglandinas sobre la maduración cervical o la contractilidad uterina, ni disminuye la eficacia clínica del método de interrupción médica del embarazo.

Características de uso.

Mifotab en combinación con prostaglandinas debe utilizarse únicamente bajo prescripción médica y bajo supervisión médica, y solamente en centros especializados que dispongan de capacidad para proporcionar asistencia ginecológica inmediata.

Dado que no se han realizado estudios específicos, no se recomienda administrar Mifotab a pacientes con insuficiencia renal, insuficiencia hepática o desnutrición.

Interrupción medicamentosa del embarazo intrauterino en fase temprana

Este método requiere la participación activa de la mujer, quien debe estar informada sobre las normas que deben seguirse:

• La necesidad de la administración combinada de una prostaglandina, que se toma o se administra durante la segunda visita al médico.
• La necesidad de una nueva visita médica (tercera visita) entre 14 y 21 días después de la toma de Mifotab para confirmar que se ha producido un aborto completo.
• Si no se logra interrumpir el embarazo mediante el uso de Mifotab, el aborto debe finalizarse mediante otro método.
• Si la paciente está embarazada con un dispositivo intrauterino colocado, este debe retirarse antes de la administración de Mifotab.
• El aborto puede ocurrir antes de la administración de la prostaglandina (aproximadamente en el 3 % de los casos). Esto no excluye la necesidad de una visita de control al médico para examinar la cavidad uterina y confirmar que se ha producido un aborto completo.

Riesgos asociados al uso de este método:

• Ausencia de efecto.

Dado que en el 1,3–7,5 % de los casos no se logra interrumpir el embarazo mediante el uso de Mifotab, es obligatoria una visita de control al médico para verificar si se ha producido un aborto completo.

En casos aislados de aborto incompleto, puede ser necesario un procedimiento quirúrgico.

La eficacia del método disminuye con la presencia de antecedentes de partos previos y con el aumento de la edad.

• Hemorragias.

Las pacientes deben ser informadas sobre la posibilidad de sangrado vaginal prolongado (en promedio durante 12 días o más tras la administración de Mifotab), que puede ser intenso. El sangrado se observa en casi todas las pacientes y no siempre es indicativo de un aborto completo.

Las pacientes no deben viajar lejos de un centro hospitalario hasta que se confirme un aborto completo. Deben recibir información detallada sobre dónde y a quién deben dirigirse en caso de cualquier problema, especialmente ante un sangrado vaginal abundante.

Dado que en el 0–1,4 % de los casos puede desarrollarse una hemorragia uterina intensa que requiera curetaje hemostático, debe prestarse especial atención a las pacientes con trastornos de la hemostasia, hipocoagulabilidad o anemia. La decisión sobre el uso de un método farmacológico o quirúrgico debe tomarse con la participación de un hematólogo consultor.

• Infecciones.

Se han notificado casos aislados de shock séptico grave o incluso letal, provocado por microorganismos patógenos como Clostridium sordellii endometritis y Escherichia coli (con fiebre y otros síntomas evidentes de infección o sin ellos), tras abortos medicamentosos con 200 mg de mifepristona seguidos de la administración vaginal no autorizada de misoprostol en forma de comprimidos orales. Los médicos deben considerar la posibilidad de estas complicaciones potencialmente letales.

Ablandamiento y dilatación cervical conservadora antes de la interrupción quirúrgica del embarazo en el primer trimestre

Para asegurar la máxima eficacia del tratamiento, el aborto quirúrgico debe realizarse entre 36 y 48 horas (como máximo) después de la administración de Mifotab.

Riesgos asociados al uso de este método:

• Hemorragias.

Las pacientes deben ser informadas sobre la posibilidad de sangrado vaginal (a veces intenso) tras la administración de Mifotab. También deben saber que el aborto puede ocurrir antes del procedimiento quirúrgico (aunque la probabilidad es mínima), y deben recibir información detallada sobre dónde y a quién deben dirigirse en tal caso (para verificar si se ha producido un aborto completo), o en caso de cualquier problema o complicación.

Dado que aproximadamente en el 1 % de los casos puede desarrollarse una hemorragia uterina intensa que requiera curetaje hemostático, debe prestarse especial atención a las pacientes con trastornos de la hemostasia, hipocoagulabilidad o anemia grave.

• Otros riesgos asociados al procedimiento quirúrgico.

Uso en todas las indicaciones.

El uso del medicamento requiere la determinación del factor Rh para prevenir la aloinmunización Rh, así como la realización de otras medidas generales asociadas a la interrupción del embarazo.

Durante los estudios clínicos se han observado casos de nuevos embarazos durante el período entre el aborto y la recuperación esperada de la menstruación.

Para excluir el efecto de la mifepristona sobre un embarazo posterior, se recomienda evitar la fecundación durante el siguiente ciclo menstrual. Por tanto, debe utilizarse un método anticonceptivo confiable lo antes posible tras la administración de mifepristona.

En caso de sospecha de insuficiencia suprarrenal aguda, se debe administrar dexametasona. 1 mg de dexametasona neutraliza el efecto de 400 mg de mifepristona.

Se han notificado complicaciones cardiovasculares graves aisladas tras la administración intramuscular de análogos de prostaglandinas. Por tanto, debe tenerse precaución al administrar estos medicamentos a pacientes con enfermedades cardiovasculares preexistentes o factores de riesgo para estas enfermedades.

Debe tenerse precaución al administrar mifepristona a pacientes con asma bronquial, ya que puede provocar un empeoramiento de la enfermedad.

Las prostaglandinas deben administrarse en condiciones hospitalarias. Para prevenir posibles complicaciones agudas, la paciente debe permanecer bajo observación en un centro médico que disponga de capacidad para proporcionar asistencia ginecológica inmediata, al menos durante 3 horas tras la administración de la prostaglandina. La paciente debe informarse detalladamente sobre la acción y los posibles efectos adversos de los medicamentos, y debe saber dónde y a quién dirigirse en caso de cualquier problema.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Durante estudios preclínicos en animales, el efecto abortivo de la mifepristona impidió evaluar las propiedades teratogénicas del compuesto. Con el uso de mifepristona en dosis subabortivas se observaron malformaciones aisladas en animales, pero la frecuencia fue demasiado baja como para considerarlas causadas por la mifepristona. En ratas y ratones no se observaron malformaciones.

En la práctica clínica se han registrado casos aislados de malformaciones en las extremidades inferiores (ausencia de extremidades, pie zambo) tras el uso de mifepristona como monoterapia o en combinación con prostaglandinas. Sin embargo, estos datos limitados no permiten evaluar el potencial teratogénico de la mifepristona en humanos.

Teniendo en cuenta lo anterior:

• Las pacientes deben informarse de que, dado que a veces no se logra interrumpir el embarazo con Mifotab, y considerando el riesgo desconocido para el feto, la visita de control al médico es obligatoria.
• Si durante la visita de control se diagnostica un embarazo conservado, se ofrecerá a la paciente otro método para interrumpir el embarazo (siempre que dé su consentimiento).
• Si la paciente desea continuar con el embarazo, los datos médicos limitados disponibles no justifican la interrupción obligatoria del embarazo. En tales casos, deben realizarse ecografías regulares, prestando especial atención al desarrollo fetal.

La mifepristona es un compuesto lipofílico que teóricamente podría pasar a la leche materna, aunque esto no se conoce con certeza. Por tanto, debe evitarse el uso de mifepristona durante la lactancia.

Capacidad para influir sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de la mifepristona sobre la capacidad para conducir vehículos de motor o manejar maquinaria. Sin embargo, dado que la mifepristona puede provocar efectos adversos como mareo, náuseas, vómitos y espasmos, se recomienda a las pacientes abstenerse de conducir vehículos de motor o trabajar con maquinaria hasta que se aseguren de que no presentan tales reacciones.

Vía de administración y dosis.

Interrupción medicamentosa del embarazo intrauterino en fase temprana (hasta 49 días de amenorrea) en combinación con misoprostol

Amenorrea hasta 49 días:

600 mg de mifepristona (3 comprimidos de 200 mg) por vía oral, una sola vez, en presencia del médico. A las 36–48 horas después, administrar análogos de prostaglandina – misoprostol 400 mcg por vía oral. La paciente debe permanecer bajo observación médica al menos durante 3 horas tras la administración de la prostaglandina.

A los 14–21 días después de la administración de Mifotab, se realiza un examen clínico y ecografía, así como la determinación del nivel de beta-hCG (gonadotropina coriónica humana) para confirmar que se ha producido un aborto completo y que el sangrado vaginal ha cesado. En caso de que exista sangrado (aunque sea leve) tras la visita de control al médico, el estado de la paciente debe ser evaluado nuevamente unos días después. Si se sospecha de embarazo en evolución, se debe realizar una ecografía adicional.

La presencia de sangrado vaginal en esta fase puede indicar un aborto incompleto o un embarazo ectópico no diagnosticado. En tal caso, deben tomarse las medidas necesarias.

Si durante la visita de control se diagnostica un embarazo conservado, se ofrecerá a la paciente otro método para la interrupción del embarazo.

Tratamiento conservador para ablandar y dilatar el cuello uterino antes del aborto quirúrgico en el primer trimestre de embarazo

200 mg de mifepristona (1 comprimido de 200 mg) por vía oral, una sola vez, en presencia del médico. El aborto quirúrgico debe realizarse entre 36 y 48 horas después (pero no más tarde).

Potenciación del efecto de los análogos de prostaglandinas en la interrupción del embarazo por indicaciones médicas (en el segundo y tercer trimestre de embarazo)

600 mg de mifepristona (3 comprimidos de 200 mg) por vía oral, una sola vez, en presencia del médico. A las 36–48 horas después, administrar prostaglandinas con la frecuencia necesaria. La paciente debe permanecer bajo observación médica al menos durante 3 horas tras la administración de la prostaglandina.

Preparación e inducción del parto en caso de muerte fetal intrauterina

Durante dos días consecutivos, administrar 600 mg de mifepristona por vía oral una vez al día (3 comprimidos de 200 mg) en presencia del médico. Si el parto no comienza dentro de las 72 horas posteriores a la primera dosis de mifepristona, se aplicarán métodos convencionales para la inducción del parto.

Niños.

No existe experiencia en el uso del medicamento en niños.

Sobredosis.

No se han registrado casos de sobredosis con mifepristona.

En caso de sobredosis significativa, podrían observarse síntomas de insuficiencia suprarrenal. El tratamiento es sintomático. Puede administrarse dexametasona.

Reacciones adversas.

Según la frecuencia, las reacciones adversas se clasifican en las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000) y muy raras (< 1/10000).

Del sistema nervioso.

• Raras: cefalea.

Del tracto gastrointestinal.

• Muy frecuentes: náuseas, vómitos, diarrea (estos efectos adversos son frecuentes con el uso de prostaglandinas).
• Frecuentes: espasmos del tracto gastrointestinal (leves o de intensidad moderada).

De la piel y tejidos subcutáneos.

• Poco frecuentes: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupciones cutáneas (0,2 %).
• Raras: urticaria, eritrodermia, eritema nodoso, necrólisis epidérmica tóxica.
• Muy raras: angioedema.

Infecciones e infestaciones.

• Frecuentes: infecciones tras el aborto. Se han observado infecciones sospechosas o confirmadas (endometritis, enfermedades inflamatorias pélvicas) en menos del 5 % de las pacientes.
• Muy raras: se han notificado casos aislados de shock séptico grave o incluso letal, provocado por microorganismos patógenos como Clostridium sordellii endometritis y Escherichia coli (con o sin fiebre y otros síntomas evidentes de infección), tras un aborto medicamentoso con 200 mg de mifepristona seguido de la administración vaginal no autorizada de comprimidos de misoprostol destinados a uso oral.

Del sistema vascular.

• Poco frecuentes: hipotensión arterial (0,25 %).

Reacciones generales y locales.

• Raras: malestar general, síntomas vagales (sensación de calor, mareo, escalofríos), fiebre.

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias.

• Muy frecuentes: contracciones uterinas o espasmos (en el 10–45 % de las pacientes) durante las primeras horas tras la administración de prostaglandinas.
• Frecuentes: hemorragia uterina intensa (aproximadamente en el 5 % de las pacientes), que en el 0–1,4 % de los casos requiere curetaje hemostático.
• Raras: en interrupciones del embarazo por indicación médica en el segundo trimestre, así como en la inducción del parto por muerte fetal intrauterina en el tercer trimestre, se han observado casos de rotura uterina tras la administración de prostaglandinas (principalmente en mujeres multíparas y en aquellas con cicatriz uterina por cesárea previa).

Duración del producto. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en un lugar seco, protegido de la luz, a una temperatura no superior a 25 ºC.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

3 comprimidos en blíster; 1 blíster por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Novast Laboratories Ltd, China.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

1 Guangjing Road, Zona de Libre Comercio, NETDA, Nantong, - 226009, China.

1 Guangxing Road, Free Trade Zone, NETDA, Nantong, - 226009, China (CHN).