ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МИФЕТОН (Mifeton)

Состав:

действующее вещество: мифепристон;

1 таблетка содержит 200 мг мифепристона;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, повидон, натрия лаурилсульфат, натрия кроскармеллоза, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы светло-желтого цвета с риской деления с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, влияющие на мочеполовую систему и половые гормоны. Антигестагенные средства.

Код АТХ G03X B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Мифепристон — это синтетическое стероидное антигестагенное средство (блокирует действие прогестерона на уровне рецепторов).

В пероральных дозах 3–10 мг/кг массы тела мифепристон ингибирует действие эндогенного или экзогенного прогестерона у различных видов животных (крысы, мыши, кролики, обезьяны). Это действие проявляется в виде прерывания беременности у грызунов.

У женщин мифепристон в дозах свыше 1 мг/кг массы тела нейтрализует действие прогестерона на эндометрий и миометрий. В период беременности мифепристон повышает чувствительность миометрия к действию простагландинов, вызывающих сокращение матки. При применении в I триместре беременности мифепристон способствует расширению и раскрытию шейки матки.

При применении мифепристона в комбинации с аналогами простагландинов на ранних сроках беременности частота случаев успешного прерывания маточной беременности составляет около 95 % (в зависимости от простагландина и режима его введения), а также ускоряется выведение плодного яйца.

Частота случаев успешного прерывания маточной беременности составляет приблизительно 95 % при применении 600 мг мифепристона в комбинации с 400 мкг мизопростола перорально (при аменорее до 49 дней), приблизительно 98 % при комбинации с 1 мг гемепроста внутривагинально (при аменорее до 49 дней) и приблизительно 95 % при комбинации с 1 мг гемепроста внутривагинально (при аменорее до 50–63 дней).

В 1,3–7,5 % случаев не удаётся прервать беременность путём применения мифепристона в комбинации с простагландинами (в 0–1,5 % случаев беременность продолжается, в 1,3–4,6 % случаев происходит неполный аборт, а в 0–1,4 % случаев развивается интенсивное маточное кровотечение, требующее гемостатического выскабливания).

При применении мифепристона в комбинации с 400 мкг мизопростола перорально (при аменорее до 49 дней) частота случаев отсутствия эффекта несколько выше при дозе мифепристона 200 мг по сравнению с 600 мг.

При применении мифепристона в комбинации с 1 мг гемепроста внутривагинально (при аменорее до 63 дней) частота случаев отсутствия эффекта приблизительно одинакова при дозах мифепристона 200 мг и 600 мг:

Частота полных абортов при дозах мифепристона 200 мг и 600 мг составила 93,8 % и 94,3 % соответственно — при аменорее до 57 дней (n = 777) и 92,4 % и 91,7 % соответственно — при аменорее 57–63 дней (n = 896).
Частота случаев сохранённой беременности при дозах мифепристона 200 мг и 600 мг составила 0,5 % и 0,3 % соответственно — при аменорее до 57 дней и 1,3 % и 1,6 % соответственно — при аменорее 57–63 дней.

Исследования комбинированного применения мифепристона с другими простагландинами, кроме мизопростола и гемепроста, не проводились.

При прерывании беременности по медицинским показаниям во II–III триместрах беременности мифепристон принимают в дозе 600 мг, а через 36–48 часов применяют простагландины. Это позволяет сократить интервал между индукцией и началом терапевтического аборта, а также уменьшить дозы простагландинов.

При применении одного мифепристона для индукции родов при внутриутробной гибели плода примерно в 60 % случаев роды начинаются в течение 72 часов после приёма первой дозы препарата. В этом случае отсутствует необходимость в применении простагландинов или окситоцина.

Мифепристон связывается с рецепторами глюкокортикостероидов. Эксперименты на животных показали, что мифепристон в дозах 10–25 мг/кг массы тела ингибирует действие дексаметазона. У человека антиглюкокортикоидная активность мифепристона наблюдается при дозах свыше 4,5 мг/кг массы тела и проявляется в компенсаторном повышении уровня адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола. Глюкокортикоидная биоактивность может быть снижена в течение нескольких дней после однократного применения мифепристона в дозе 200 мг. Клинические последствия этого неясны, хотя у некоторых чувствительных женщин могут усиливаться тошнота и рвота.

Мифепристон оказывает слабое антиандрогенное действие, однако это было отмечено только при длительном применении препарата в очень высоких дозах у животных.

Фармакокинетика.

После однократного перорального приёма в дозе 600 мг мифепристон быстро абсорбируется. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) составляет 1,98 мг/л и достигается в среднем через 1,3 часа.

Фармакокинетика мифепристона нелинейна. После фазы распределения выведение мифепристона сначала происходит медленно (концентрация в плазме крови снижается в два раза за 12–72 часа), а затем ускоряется. Средний период полувыведения (t1/2) составляет 18 часов. Радиорецепторный анализ показал, что t1/2 в терминальной фазе мифепристона и его метаболитов, способных связываться с рецепторами прогестерона, составляет до 90 часов.

После применения мифепристона в низких дозах (20 мг перорально или внутривенно) абсолютная биодоступность составляет 69 %.

98 % мифепристона в крови связывается с белками плазмы — альбумином и преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином (связывание с ним является насыщаемым). Вследствие этого специфического связывания объём распределения и плазменный клиренс мифепристона обратно пропорциональны концентрации альфа-1-кислого гликопротеина в плазме крови.

Основной метаболический путь окислительной биотрансформации мифепристона в печени включает N-деметилирование и конечное гидроксилирование 17-пропинильной цепи.

Мифепристон экскретируется преимущественно с калом. После применения 600 мг меченого изотопом мифепристона 10 % радиоактивности было экскретировано с мочой и 90 % — с калом.

Клинические характеристики.

Мифетон и простагландины можно применять для прерывания беременности только при соблюдении всех требований национального законодательства.

Показания.

Медикаментозное прерывание маточной беременности на ранних сроках (до 49 дней аменореи) в комбинации с мизопростолом.

Консервативное созревание и раскрытие шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности в I триместре беременности.

Потенцирование действия аналогов простагландинов при прерывании беременности по медицинским показаниям (во II–III триместрах беременности).

Подготовка и индукция родов при внутриутробной гибели плода, если применение простагландинов или окситоцина противопоказано.

Противопоказания.

Общие противопоказания

Хроническая недостаточность коры надпочечников.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам препарата.

Тяжелая неконтролируемая бронхиальная астма.

Наследственная порфирия.

Противопоказания для медикаментозного прерывания маточной беременности

Беременность, не подтвержденная ультразвуковым исследованием (УЗИ) или биологическими тестами.

Срок беременности более 49 дней аменореи.

Подозрение на внематочную беременность.

Наличие противопоказаний для применения простагландинов.

Противопоказания для консервативного созревания и раскрытия шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности в I триместре беременности

Беременность, не подтвержденная УЗИ или биологическими тестами.

Срок беременности более 84 дней аменореи.

Подозрение на внематочную беременность.

Противопоказания для потенцирования действия аналогов простагландинов при прерывании беременности по медицинским показаниям (во II–III триместрах беременности)

Наличие противопоказаний для применения простагландинов.

Противопоказания для подготовки и индукции родов при внутриутробной гибели плода

Тяжелый гестоз, преэклампсия, эклампсия, недоношенная или переношенная беременность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специфических исследований взаимодействия мифепристона с другими лекарственными средствами не проводили.

Поскольку мифепристон метаболизируется с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450, такие препараты, как кетоконазол, итраконазол, эритромицин, а также сок грейпфрута могут угнетать его метаболизм (в результате чего повышается концентрация мифепристона в сыворотке крови). Рифампицин, дексаметазон, фитопрепараты зверобоя (St. John’s Wort) и некоторые противосудорожные средства (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) могут стимулировать метаболизм мифепристона (снижая его концентрацию в сыворотке крови).

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что при одновременном применении мифепристон может повышать концентрацию в сыворотке крови препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4. В связи с медленным выведением мифепристона из организма человека такое взаимодействие может наблюдаться в течение длительного времени после применения препарата. По этой причине рекомендуется с осторожностью применять мифепристон в комбинации с лекарственными средствами с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами изофермента CYP3A4 (в частности, некоторыми препаратами для общей анестезии).

Вследствие антиглюкокортикостероидной активности мифепристона эффективность длительной терапии кортикостероидами (в частности, ингаляционной) может снижаться в течение 3–4 дней после применения Мифетона. В таких случаях следует корректировать дозы кортикостероидов.

Теоретически эффективность метода прерывания маточной беременности с помощью мифепристона в комбинации с простагландинами может снижаться при одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) с антипростагландиновыми свойствами, в частности аспирина (ацетилсалициловой кислоты). Однако ограниченные клинические данные свидетельствуют о том, что применение НПВП в день введения простагландина не оказывает негативного влияния на действие мифепристона или простагландина на созревание шейки матки или сократительную активность матки и не снижает клиническую эффективность метода медикаментозного прерывания маточной беременности.

Особенности применения.

С учетом абортивных свойств мифепристона его нельзя применять беременным женщинам, которые хотят родить ребенка.

Мифетон в сочетании с простагландинами следует применять только по назначению врача и под его наблюдением и только в специализированных лечебных учреждениях, имеющих возможность оказания немедленной гинекологической помощи.

Поскольку специфические исследования не проводились, Мифетон не рекомендуется назначать пациентам с почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью и при нарушении питания.

Медикаментозное прерывание маточной беременности на ранних сроках

Этот метод требует активного участия женщины, и она должна быть информирована о правилах, которых следует придерживаться:

необходимость комбинированного применения простагландина, который следует принимать или вводить при втором посещении врача;
необходимость повторного посещения врача (третий визит) через 14–21 день после приема Мифетона для подтверждения того, что произошел полный аборт;
если не удалось прервать беременность с помощью мифепристона, аборт следует завершить другим методом;
если пациентка беременна при установленном внутриматочном устройстве, его необходимо удалить до применения Мифетона;
аборт может произойти до применения простагландина (примерно в 3 % случаев). Это не исключает контрольного визита к врачу для обследования полости матки и подтверждения того, что произошел полный аборт.

Риски при применении метода

Отсутствие эффекта.

Поскольку в 1,3–7,5 % случаев не удается прервать беременность с помощью Мифетона, обязательным является контрольный визит к врачу для проверки, произошел ли полный аборт.

В отдельных случаях при неполном аборте может потребоваться хирургическое вмешательство. Эффективность метода снижается при наличии родов в анамнезе, а также с увеличением возраста.

Кровотечения.

Пациентки должны быть информированы о возможности длительного вагинального кровотечения (в среднем в течение 12 дней и более после применения Мифетона), которое может быть сильным. Кровотечение наблюдается почти у всех пациенток, и оно не всегда является доказательством полного аборта.

Кровотечение может начаться очень быстро после приема мизопростола или позже:

у 60 % случаев аборт происходит в течение 4 часов после приема мизопростола;
в других 40 % случаев аборт происходит в период от 24 до 72 часов после приема мизопростола.

Редко аборт может произойти до приема аналога простагландина (около 3 % случаев). Однако это не исключает контрольный визит для проверки факта полного аборта и отсутствия остатков в матке.

Пациентки не должны путешествовать на большое расстояние от медицинского учреждения до подтверждения полного аборта. Им следует предоставить подробную информацию, куда и к кому обращаться в случае любых проблем, в частности при сильном вагинальном кровотечении. Таковым считается кровотечение, которое длится дольше 12 дней и/или сильнее, чем нормальная менструация.

Поскольку в 0–1,4 % случаев возможна интенсивная маточная кровопотеря, требующая гемостатического кюретажа, особое внимание следует уделять пациенткам с нарушениями гемостаза, гипокоагуляцией или анемией. Решение о применении медикаментозного или хирургического метода следует принимать с участием консультанта-гематолога.

Инфекции.

Сообщалось о единичных случаях развития тяжелого или даже летального инфекционно-токсического шока, вызванного патогенными микроорганизмами Clostridium sordellii endometritis и Escherichia coli (с приступами и другими очевидными симптомами развития инфекции или без них), после медикаментозного аборта с применением 200 мг мифепристона с последующим несанкционированным внутривагинальным введением мизопростола в виде таблеток для перорального применения. Врачи должны учитывать возможность развития таких потенциально летальных осложнений.

Консервативное созревание и раскрытие шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности в I триместре

Для обеспечения максимальной эффективности терапии хирургический аборт следует проводить через 36–48 часов (не позже) после применения Мифетона.

Риски при применении метода

Кровотечения.

Пациентки должны быть информированы о возможности вагинального кровотечения (иногда сильного) после применения Мифетона. Также они должны знать, что аборт может произойти до хирургического вмешательства (хотя вероятность этого минимальна), и им следует предоставить подробную информацию, куда и к кому обращаться в таком случае (для проверки, произошел ли полный аборт), или при возникновении любых осложнений.

Поскольку примерно в 1 % случаев возможна интенсивная маточная кровопотеря, требующая гемостатического кюретажа, особое внимание следует уделять пациенткам с нарушениями гемостаза, гипокоагуляцией или тяжелой анемией.

Другие риски, связанные с хирургическим вмешательством.

Применение при всех показаниях

Применение препарата требует определения резус-фактора для предотвращения резус-аллоиммунизации, а также проведения других общих мероприятий, сопровождающих прерывание беременности.

Во время клинических исследований отмечались случаи новой беременности в период между абортом и ожидаемым восстановлением менструаций.

Чтобы исключить влияние мифепристона на следующую беременность, рекомендуется избегать оплодотворения в течение следующего менструального цикла. Поэтому необходимо использовать надежные контрацептивные средства как можно раньше после применения мифепристона.

При подозрении на острую недостаточность коры надпочечников следует назначить дексаметазон. 1 мг дексаметазона нейтрализует действие 400 мг мифепристона.

Сообщалось о единичных тяжелых сердечно-сосудистых осложнениях (инфаркт миокарда и/или спазм коронарных артерий и острая гипотензия) после применения аналога простагландина. Поэтому препараты следует назначать с осторожностью пациенткам с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (например, возрастом от 35 лет при хроническом курении, гиперлипидемии, диабете) или следует с осторожностью лечить имеющиеся сердечно-сосудистые заболевания.

Сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях при применении мифепристона, включая токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам, у которых возникли тяжелые кожные побочные реакции, лечение мифепристоном следует немедленно прекратить. Повторное применение мифепристона не рекомендуется.

Следует с осторожностью применять мифепристон у пациентов с бронхиальной астмой, поскольку он может вызвать обострение заболевания.

Простагландины следует применять в условиях стационара. Для предотвращения возможных острых осложнений за пациенткой следует наблюдать в лечебном учреждении, где есть возможность оказания немедленной гинекологической помощи, не менее 3 часов после применения простагландина. Пациентку следует подробно информировать о действии и возможных побочных эффектах препаратов и предоставить подробную информацию о том, куда и к кому обращаться в случае возникновения любых осложнений.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Во время доклинических исследований на животных абортивный эффект мифепристона препятствовал изучению тератогенных свойств соединения. При применении мифепристона в субабортных дозах отмечались единичные мальформации у кроликов, однако частота этих случаев была слишком низкой, чтобы их можно было считать вызванными мифепристоном. У крыс и мышей мальформаций не отмечалось.

В клинической практике были зарегистрированы единичные случаи мальформаций нижних конечностей (отсутствие конечностей, косолапость) после применения мифепристона как монотерапии или в комбинации с простагландинами. Однако эти ограниченные данные не позволяют оценить тератогенный потенциал мифепристона у человека.

С учетом вышеизложенного:

пациентки должны быть информированы, что поскольку иногда не удается прервать беременность с помощью Мифетона, а также с учетом неизвестного риска для плода, контрольный визит к врачу является обязательным;
если при контрольном визите к врачу диагностируется сохраненная беременность, пациентке предлагают другой метод прерывания беременности (при условии ее согласия);
если пациентка желает сохранить беременность, имеющиеся ограниченные медицинские данные не могут оправдать обязательное прерывание беременности. В таких случаях следует проводить регулярное УЗИ, уделяя особое внимание развитию плода.

Мифетон является липофильным соединением, которое теоретически может проникать в грудное молоко, хотя это точно неизвестно. Поэтому следует избегать применения мифепристона в период грудного вскармливания.

Фертильность

Мифепристон не влияет на фертильность. Совершенно возможно, что женщина снова забеременеет сразу после завершения процесса прерывания беременности. Поэтому важно информировать пациентку о необходимости начать применение методов контрацепции сразу после подтверждения прерывания беременности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния мифепристона на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако, поскольку мифепристон может вызывать такие побочные эффекты, как головокружение, тошнота, рвота, спазмы, пациенткам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортом или работы с механизмами, пока они не убедятся в отсутствии у них таких реакций.

Способ применения и дозы.

Медикаментозное прерывание маточной беременности на раннем сроке (до 49 дней аменореи) в комбинации с мизопростолом

Аменорея до 49 дней

600 мг мифепристона (3 таблетки по 200 мг) принять внутрь однократно в присутствии врача. Через 36–48 часов применять аналоги простагландина — мизопростол 400 мкг перорально. Пациентка должна находиться под наблюдением медицинского персонала не менее 3 часов после применения простагландина.

Через 14–21 день после применения Мифетона необходимо провести клиническое обследование и УЗИ, а также определить уровень бета-ХГЧ (хорионического гонадотропина человека) для подтверждения полного выкидыша и прекращения вагинального кровотечения. При наличии кровотечения (даже незначительного) после контрольного визита к врачу состояние пациентки необходимо проверить ещё через несколько дней. При подозрении на прогрессирующую беременность следует провести дополнительное УЗИ.

Наличие вагинального кровотечения на этом этапе может свидетельствовать о неполном выкидыше или о нераспознанной внематочной беременности. В этом случае следует принять необходимые меры.

Если при контрольном визите к врачу диагностируется сохранение беременности, пациентке предлагают другой метод прерывания беременности.

Консервативное смягчение и расширение шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности в I триместре

200 мг мифепристона (1 таблетка по 200 мг) принять внутрь однократно в присутствии врача. Через 36–48 часов (но не позже) проводить хирургический аборт.

Потенцирование действия аналогов простагландинов при прерывании беременности по медицинским показаниям (во II–III триместрах беременности)

600 мг мифепристона (3 таблетки по 200 мг) принять внутрь однократно в присутствии врача. Через 36–48 часов применять простагландины с необходимой периодичностью. Пациентка должна находиться под наблюдением медицинского персонала не менее 3 часов после применения простагландина.

Подготовка и индукция родов при внутриутробной гибели плода

Принимать по 600 мг мифепристона перорально однократно (3 таблетки по 200 мг) в течение двух дней подряд в присутствии врача. Если роды не начинаются в течение 72 часов после приёма первой дозы мифепристона, для индукции родов следует применять обычные методы.

Рвота в течение 45 минут после приёма может привести к снижению эффективности мифепристона, поэтому в таком случае рекомендуется пероральный приём новой дозы 600 мг мифепристона.

Дети.

Опыт применения препарата у детей отсутствует.

Передозировка.

Случаи передозировки мифепристона не зарегистрированы.

При значительной передозировке препарата могут наблюдаться симптомы надпочечниковой недостаточности. Терапия симптоматическая. Можно применять дексаметазон.

Побочные реакции.

В зависимости от частоты побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).

Частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным; согласно сообщениям после выхода на рынок; поскольку сообщения о данных реакциях были добровольными, а размер популяции неизвестен, надежно оценить частоту случаев невозможно, поэтому они отнесены к категории реакций с неизвестной частотой).

Со стороны нервной системы

Редко: головная боль.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, рвота, диарея (эти побочные эффекты часто наблюдаются при применении простагландинов).

Часто: спазмы желудочно-кишечного тракта (лёгкие или умеренной тяжести).

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: реакции гиперчувствительности, в частности кожные высыпания (0,2 %).

Редко: крапивница, эритродермия, узловатая эритема, токсический эпидермальный некролиз.

Очень редко: ангионевротический отёк.

Частота неизвестна: острый генерализованный экзантематозный пустулёз.

Инфекции и инвазии

Часто: инфекции после аборта. Подозреваемые или подтверждённые инфекции (эндометрит, воспалительные заболевания органов малого таза) наблюдались менее чем у 5 % пациенток.

Очень редко: сообщалось об отдельных случаях развития тяжёлого или даже летального инфекционно-токсического шока, вызванного патогенными микроорганизмами Clostridium sordellii endometritis и Escherichia coli (с признаками и другими очевидными симптомами развития инфекции или без них), после медикаментозного аборта с применением 200 мг мифепристона и последующего несанкционированного внутриполового введения мизопростола в виде таблеток для перорального применения.

Со стороны сосудистой системы

Нечасто: артериальная гипотензия (0,25 %).

Общие нарушения и местные реакции

Редко: недомогание, вагусные симптомы (приливы жара, головокружение, озноб), слабость.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Очень часто: сокращения матки или спазмы (у 10–45 % пациенток) в течение нескольких часов после применения простагландинов.

Часто: интенсивное маточное кровотечение (приблизительно у 5 % пациенток), в 0–1,4 % случаев требующее гемостатического выскабливания.

Редко: при прерывании беременности по медицинским показаниям во II триместре, а также при индукции родов при внутриутробной гибели плода в III триместре беременности отмечались случаи разрыва матки после применения простагландинов (преимущественно у женщин, родивших несколько раз, а также у женщин с рубцом на матке после кесарева сечения).

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 1 таблетке или по 3 таблетки в блистере, по 10 блистеров (1х10) или по 1 блистеру (1х3) в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

АКМЕ ФОРМУЛЕЙШН ПВТ. ЛТД.

aCME FORMULATION PVT. LTD.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ропар Роад, Налагарх, район Солан, Химачал Прадеш, 174101, Индия

Ropar Road, Nalagarh, District Solan, Himachal Pradesh, 174101 India

Заявитель.

М.БИОТЕК ЛИМИТЕД

M.BIOTECH LIMITED

Местонахождение заявителя.

Гладстон Хаус, 77–79 Хай-стрит, Эгем ТВ20 9ГИ, Суррей, Великобритания

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom