Мифенакс
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства МИФЕНАКС® (MYFENAX®)
Состав:
действующее вещество: микофенолата мофетил;
1 капсула содержит микофенолата мофетила 250 мг;
вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, повидон, натрия кроскармеллоза, магния стеарат;
оболочка: желатин, индигокармин (Е 132), диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172).
Лекарственная форма. Капсулы твердые.
Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы № 1, наполненные порошком белого или почти белого цвета;
крышечка: непрозрачная, синего цвета, с продольной надписью «М», нанесенной черными чернилами;
корпус: непрозрачный, коричневого цвета, с продольной надписью «250», нанесенной черными чернилами.
Фармакотерапевтическая группа.
Селективные иммуносупрессивные препараты. Кислота микофеноловая. Код АТХ L04A A06.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия
Микофенолата мофетил — это 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК). МФК — мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), подавляющий de novo синтез гуаниловых нуклеотидов без включения в ДНК. МФК оказывает более выраженный цитостатический эффект на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов сильно зависит от de novo синтеза пуринов, в то время как клетки других типов могут использовать обходные пути метаболизма.
Фармакокинетика.
Всасывание
После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание микофенолата мофетила и его полный пресистемный метаболизм с образованием активного метаболита — МФК. Иммунодепрессивное действие микофенолата коррелирует с концентрацией МФК, что подтверждается подавлением острого отторжения после трансплантации почки.
Средняя биодоступность микофенолата мофетила при пероральном приеме, согласно значению AUCМФК (площадь под кривой «концентрация-время»), составляет 94 % по сравнению с внутривенным введением микофенолата мофетила. Прием пищи не влияет на степень всасывания (AUCМФК) микофенолата мофетила при его назначении по 1,5 г 2 раза в сутки пациентам после трансплантации почки. Однако Cmax МФК при приеме препарата во время еды снижается на 40 %. После перорального приема концентрация микофенолата мофетила в плазме крови системно не определяется.
Распределение
В результате энтерогепатической рециркуляции вторичное повышение концентрации МФК в плазме крови, как правило, наблюдается через 6–12 часов после приема препарата. При одновременном применении с колестирамином (4 г 3 раза в сутки) AUCМФК снижается примерно на 40 %, что свидетельствует о значительной степени энтерогепатической рециркуляции.
МФК на 97 % связывается с альбуминами плазмы крови в клинически значимых концентрациях.
Метаболизм
МФК в основном метаболизируется под действием глюкуронилтрансферазы (изоформа UGT1A9) с образованием неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ превращается обратно в свободную МФК в ходе энтерогепатической рециркуляции. Также образуется низкий ацилглюкуронид (АцМФКГ), который является фармакологически активным и, возможно, является причиной возникновения некоторых побочных эффектов микофенолата мофетила (диарея, лейкопения).
Выведение
Незначительные количества препарата (<1 % дозы) выводятся с мочой в виде МФК. После перорального приема радиоактивно меченного микофенолата мофетила введенная доза полностью выводится: 93 % введенной дозы выводится с мочой, а 6 % — с калом. Большая часть (примерно 87 %) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ.
В концентрациях, встречающихся в клинической практике, МФК и МФКГ не удаляются при гемодиализе. Однако при более высоких концентрациях МФКГ (>100 мкг/мл) небольшая его часть может быть удалена. Связывая жёлчные кислоты, секвестранты типа колестирамина нарушают энтерогепатическую рециркуляцию препарата Мифенакс® и снижают AUCМФК (см. раздел «Передозировка»).
Фармакокинетика (все этапы, кроме всасывания) микофеноловой кислоты зависит от нескольких транспортных белков. Транспортный полипептид органических анионов и белок 2, ассоциированный с множественной устойчивостью к лекарственным средствам, участвуют в фармакокинетике (все этапы, кроме всасывания) микофеноловой кислоты; изоформы транспортного полипептида органических анионов, белок 2, ассоциированный с множественной устойчивостью к лекарственным средствам, и белок резистентности рака молочной железы являются транспортерами, связанными с билиарной экскрецией глюкуронидов. Белок 1 множественной устойчивости к лекарственным средствам также может транспортировать микофеноловую кислоту, однако его вклад, по-видимому, ограничен процессом всасывания. В почках микофеноловая кислота и её метаболиты активно взаимодействуют с почечными транспортерами органических анионов.
В ранний период после трансплантации (<40 дней после трансплантации) пациенты с трансплантатом почки, сердца и печени имеют средние значения AUCМФК примерно на 30 % ниже и Cmax примерно на 40 % ниже по сравнению с поздним периодом после трансплантации (3–6 месяцев после трансплантации).
Особые группы пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью
В исследовании с однократным приемом препарата средняя AUCМФК в плазме крови была на 28–75 % выше у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1,73 м²), чем у здоровых добровольцев и пациентов с менее выраженными поражениями почек. Однако после однократной дозы средняя AUC фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты была в 3–6 раз выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с легкой почечной недостаточностью и здоровыми добровольцами, что соответствует известным данным о выведении фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты почками. Исследования многократного применения микофенолата мофетила при тяжелой почечной недостаточности не проводились. Отсутствуют данные у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью после трансплантации сердца и печени.
Задержка функции почечного трансплантата
У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC₀–₁₂ для микофеноловой кислоты было сопоставимо со значением у пациентов, у которых трансплантат начал функционировать без задержки. Среднее значение AUC₀–₁₂ для фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты в плазме крови было в 2–3 раза выше, чем у пациентов, у которых трансплантат начал функционировать без задержки. Возможно транзиторное повышение свободной фракции и концентрации микофеноловой кислоты в плазме крови у пациентов с задержкой функции почечного трансплантата. Коррекция дозы препарата Мифенакс® в таких случаях не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью
У добровольцев с алкогольным циррозом печени было установлено, что поражение паренхимы печени относительно слабо влияет на процесс глюкуронидации микофеноловой кислоты. Влияние патологии печени на этот процесс зависит от конкретного заболевания. Однако при заболеваниях печени с преимущественным поражением желчных путей (например, первичный билиарный цирроз) эффект может быть иным.
Дети
Фармакокинетические параметры изучались у детей после трансплантации почки (в возрасте от 2 до 18 лет), получавших микофенолат мофетил в дозе 600 мг/м² перорально дважды в сутки. При применении этой дозы AUCМФК была сопоставима с таковой у взрослых пациентов после трансплантации почки, получавших препарат Мифенакс® в дозе 1 г 2 раза в сутки в ранний и поздний посттрансплантационные периоды. Величина AUCМФК в различных возрастных группах была сопоставима в ранний и поздний посттрансплантационные периоды.
Пациенты пожилого возраста
Не выявлено изменений фармакокинетики микофенолата мофетила и его метаболитов у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) по сравнению с более молодыми пациентами после трансплантации.
Пациенты, принимающие пероральные контрацептивы
Микофенолат мофетил не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
При одновременном приеме комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол (0,02–0,04 мг) и левоноргестрел (0,05–0,15 мг), дезогестрел (0,15 мг) или гестоден (0,05–0,1 мг), препарат Мифенакс® (1 г 2 раза в сутки) в исследовании с участием 18 женщин после трансплантации, не получавших другие иммуносупрессанты, не выявил клинически значимого влияния на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов. Уровень прогестерона, лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона существенно не изменялся.
Клинические характеристики.
Показания.
Мифенакс® назначают в составе комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами для профилактики острого отторжения органа у пациентов с аллогенной трансплантацией почки, сердца или печени.
Противопоказания.
Реакции гиперчувствительности к микофенолату мофетилу, микофеноловой кислоте или любой из вспомогательных веществ. При применении препарата Мифенакс® наблюдались случаи реакций гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»).
Мифенакс® не следует назначать женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).
Лечение препаратом Мифенакс® не следует начинать у женщин репродуктивного возраста, которые не прошли тест на беременность, чтобы избежать случайного применения препарата в период беременности (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).
Мифенакс® не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда отсутствует альтернативное лечение для предотвращения отторжения трансплантата (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).
Мифенакс® не следует применять в период лактации (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).
Особые меры предосторожности.
Поскольку у микофенолата мофетилу выявлена тератогенная активность, капсулы препарата не следует вскрывать или разламывать. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах, или его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. В случае попадания необходимо тщательно промыть поражённый участок водой с мылом, а глаза — только водой.
Неиспользованный препарат следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Ацикловир. Плазменные концентрации ацикловира выше при применении в сочетании с микофенолатом мофетилом по сравнению с введением только ацикловира. Изменения в фармакокинетике фенилового глюкуронида микофеноловой кислоты (увеличение на 8% для МФКГ) были минимальными и не считались клинически значимыми. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и концентрации ацикловира, повышаются при наличии нарушения функции почек, существует возможность того, что микофенолат мофетил и ацикловир или его пролекарства, например валацикловир, будут конкурировать за канальцевую секрецию, и может наблюдаться дальнейшее повышение концентраций обоих веществ.
Антациды и ингибиторы протонной помпы (ИПП). Наблюдалось снижение воздействия микофеноловой кислоты (МФК), когда антациды, такие как гидроксиды магния и алюминия, и ИПП, включая лансопразол и пантопразол, применялись одновременно с микофенолатом мофетилом. При сравнении частоты отторжения трансплантата или уровня потери трансплантата между пациентами, которые принимали ИПП вместе с микофенолатом мофетилом, и теми, кто не принимал ИПП, существенных различий не было. Эти данные подтверждают экстраполяцию этих результатов на все антациды, поскольку снижение воздействия при одновременном применении микофенолата мофетилу с гидроксидами магния и алюминия значительно меньше, чем при одновременном применении микофенолата мофетилу и ИПП.
Лекарственные средства, нарушающие энтерогепатическую циркуляцию (например, колестирамин, циклоспорин А, антибиотики). Следует осторожно подходить к применению лекарственных средств, нарушающих энтерогепатическую циркуляцию, учитывая их потенциальную способность снижать эффективность микофенолата мофетилу.
Колестирамин. После однократного применения дозы 1,5 г микофенолата мофетилу здоровым добровольцам, которые ранее принимали по 4 г колестирамина 3 раза в сутки в течение 4 дней, наблюдалось снижение AUC МФК на 40% (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»). Следует осторожно подходить к одновременному применению микофенолата мофетилу и колестирамина, учитывая потенциальную способность снижать эффективность микофенолата мофетилу.
Циклоспорин А. Фармакокинетика циклоспорина А не изменяется при применении микофенолата мофетилу. Напротив, при прекращении одновременного лечения циклоспорином можно ожидать повышение AUC МФК примерно на 30%. Циклоспорин А влияет на энтерогепатическую рециркуляцию МФК, что приводит к снижению экспозиции МФК на 30–50% у пациентов после трансплантации почки, получавших микофенолат мофетил и циклоспорин А, по сравнению с пациентами, получавшими сиролимус или белатацепт и аналогичные дозы микофенолата мофетилу (см. также раздел «Особенности применения»). И наоборот, изменения экспозиции МФК следует ожидать при переводе пациентов с циклоспорина А на один из иммуносупрессантов, которые не влияют на энтерогепатический цикл МФК.
Антибиотики, которые уменьшают количество бактерий, продуцирующих β-глюкуронидазу, в кишечнике (например, аминогликозиды, цефалоспорины, фторхинолоны и пенициллины), могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию МФКГ/МФК, что может приводить к снижению системной экспозиции МФК. Имеется информация о следующих ниже антибиотиках.
Ципрофлоксацин и амоксициллин с клавулановой кислотой. Сообщалось о снижении преддозовой (минимальной) концентрации МФК примерно на 50% в течение нескольких дней после перорального применения ципрофлоксацина или амоксициллина с клавулановой кислотой у пациентов с трансплантатами почек. При продолжении антибиотикотерапии этот эффект имел тенденцию к уменьшению и исчезал после прекращения лечения антибиотиками. Изменения преддозового уровня не могут точно свидетельствовать об изменениях общей экспозиции МФК. Соответственно, обычно нет необходимости в изменении дозы микофенолата мофетилу при отсутствии клинических признаков дисфункции трансплантата. Однако необходимо проводить тщательный клинический мониторинг во время комбинированного лечения и вскоре после завершения антибиотикотерапии.
Норфлоксацин и метронидазол. У здоровых добровольцев не наблюдалось значимого взаимодействия при одновременном применении микофенолата мофетилу с норфлоксацином и метронидазолом по отдельности. Однако комбинация норфлоксацина и метронидазола может снижать экспозицию МФК примерно на 30% после однократного применения микофенолата мофетилу.
Триметоприм/сульфаметоксазол. Не наблюдалось никакого влияния на биодоступность МФК.
Лекарственные средства, влияющие на глюкуронизацию (например, изавуконазол, телмисартан).
Одновременное применение лекарственных средств, влияющих на глюкуронизацию МФК, может изменить экспозицию МФК. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при применении этих лекарственных средств одновременно с микофенолатом мофетилу.
Изавуконазол. Увеличение AUC0-∞ МФК на 35% наблюдалось при одновременном применении с изавуконазолом.
Телмисартан. Одновременное применение телмисартана и микофенолата мофетилу приводит к снижению концентрации МФК примерно на 30%. Телмисартан влияет на элиминацию МФК путём повышения экспрессии гамма-рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом, что, в свою очередь, приводит к усилению экспрессии и активности UGT1A9. При сравнении частоты отторжения трансплантата, уровня потери трансплантата или профиля побочных реакций среди пациентов, принимавших микофенолат мофетил с или без сопутствующего приёма телмисартана, клинических последствий фармакокинетического взаимодействия препаратов не наблюдалось.
Ганцикловир. По результатам исследования с однократным пероральным приёмом рекомендованных доз микофенолата мофетилу и внутривенным введением ганцикловира, с учётом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику микофенолата мофетилу и ганцикловира, можно ожидать, что одновременное применение этих средств (конкурирующих за канальцевую секрецию) приведёт к повышению концентраций МФКГ и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу микофенолата мофетилу не нужно. У пациентов с почечной недостаточностью, которым одновременно назначают микофенолат мофетил и ганцикловир или его пролекарства, например валганцикловир, необходимо соблюдать рекомендованный режим дозирования для ганцикловира и тщательно наблюдать за состоянием пациентов.
Пероральные контрацептивы. Одновременное применение микофенолата мофетилу не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику пероральных контрацептивов (см. раздел «Фармакокинетика»).
Рифампицин. У пациентов, которые также не принимают циклоспорин, одновременное применение микофенолата мофетилу и рифампицина приводит к снижению экспозиции МФК (AUC0–12 часов) от 18% до 70%. Рекомендуется проводить мониторинг уровней экспозиции МФК и соответствующим образом корректировать дозы микофенолата мофетилу для поддержания клинической эффективности при одновременном назначении рифампицина.
Севеламер. Снижение Cmax и AUC0–12 часов микофеноловой кислоты на 30% и 25% соответственно наблюдали при одновременном применении микофенолата мофетилу с севеламером без каких-либо клинических последствий (т.е. без отторжения трансплантата). Рекомендуется назначать микофенолат мофетил не менее чем за 1 час до или через 3 часа после приёма севеламера для минимизации влияния на абсорбцию МФК. Отсутствуют данные о взаимодействии микофенолата мофетилу с другими веществами, связывающими фосфат, кроме севеламера.
Такролимус. У пациентов с трансплантатом печени при одновременном применении такролимуса и микофенолата мофетилу не выявлено значимого влияния на AUC и Cmax микофеноловой кислоты, активного метаболита микофенолата мофетилу. Однако известно о повышении AUC такролимуса примерно на 20% у пациентов с трансплантатом печени после многократного приёма микофенолата мофетилу (1,5 г 2 раза в сутки, утром и вечером), который назначался пациентам, принимающим такролимус. Однако у пациентов с трансплантатом почки концентрация такролимуса не изменялась под действием микофенолата мофетилу (см. раздел «Особенности применения»).
Живые вакцины. Живые вакцины не следует вводить пациентам с нарушением иммунного ответа. Образование антител в ответ на введение других вакцин может быть снижено (см. раздел «Особенности применения»).
Дети. Имеются сведения о взаимодействиях только у взрослых.
Потенциальные взаимодействия. Одновременное применение пробенецида и микофенолата мофетилу у обезьян сопровождалось увеличением AUC МФКГ в плазме крови в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции в почках, могут конкурировать с МФКГ, что приводит к увеличению концентрации МФКГ или другого препарата в плазме крови, который также подвергается канальцевой секреции.
Особенности применения.
Новообразования
Пациенты, получающие иммунносупрессивные схемы с комбинацией лекарственных средств, включая микофенолата мофетил, имеют повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Побочные реакции»). Риск, скорее всего, связан с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии, а не с применением конкретного лекарственного средства. Общей рекомендацией по минимизации риска развития рака кожи является ограничение воздействия солнечного и ультрафиолетового света с помощью защитной одежды и применения солнцезащитных средств с высоким коэффициентом защиты.
Инфекции
Избыточная супрессия иммунной системы повышает восприимчивость к инфекциям, включая оппортунистические инфекции (бактериальные, грибковые, вирусные и протозойные), летальные инфекции и сепсис. К таким оппортунистическим инфекциям относится реактивация латентной вирусной инфекции, например реактивация гепатита В или реактивация гепатита С, инфекций, вызванных полиомавирусом (ВК-вирус-ассоциированная нефропатия и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, ассоциированная с вирусом JC). Отмечены случаи гепатита вследствие реактивации вирусов гепатита В или С у пациентов-носителей, получавших иммунодепрессанты. Эти инфекции часто связаны с высокой суммарной иммуносупрессией и могут привести к серьезным, в том числе летальным, последствиям. Эти заболевания следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с иммуносупрессией и нарушением функции почек или с неврологическими симптомами. Микофеноловая кислота оказывает цитостатическое действие на В- и Т-лимфоциты, поэтому возможно усиление тяжести течения COVID-19, и следует рассмотреть соответствующие клинические меры. Сообщалось о гипогаммаглобулинемии при рецидивирующих инфекциях у пациентов, получавших микофенолата мофетил в сочетании с другими иммуносупрессантами. В некоторых случаях переход с микофенолата мофетила на альтернативный иммуносупрессант приводил к нормализации плазменных уровней IgG. У пациентов с рецидивирующими инфекциями, принимающих микофенолата мофетил, необходимо контролировать плазменные уровни иммуноглобулинов. При длительных, клинически значимых гипогаммаглобулинемиях следует рассмотреть возможность применения соответствующих терапевтических мер с учетом мощного цитостатического действия микофеноловой кислоты на Т- и В-лимфоциты.
Сообщалось о бронхоэктазах у взрослых и детей, получавших микофенолата мофетил одновременно с другими иммуносупрессантами. В некоторых случаях переход с терапии микофенолата мофетилом на другой иммуносупрессант приводил к улучшению респираторных симптомов. Риск бронхоэктазов может быть связан с гипогаммаглобулинемией или прямым воздействием на легкие. Также сообщалось об отдельных случаях интерстициального заболевания легких и легочного фиброза, некоторые из которых были летальными (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется обследовать пациентов с постоянными легочными симптомами, такими как кашель и одышка.
Кровь и иммунная система
Пациенты, получающие микофенолата мофетил, нуждаются в наблюдении на предмет нейтропении, которая может быть связана непосредственно с терапией препаратом Мифенакс®, сопутствующим применением других лекарственных средств, вирусными инфекциями или сочетанием этих факторов. Пациентам, принимающим микофенолата мофетил, следует проводить общий анализ крови 1 раз в неделю в течение первого месяца, 2 раза в месяц в течение второго и третьего месяцев лечения, затем 1 раз в месяц в течение первого года. При развитии нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов <1,3×10³/мкл) может быть целесообразно приостановить лечение или отменить Мифенакс®.
Известны случаи истинной эритроцитарной аплазии у пациентов, которым проводилось лечение микофенолата мофетилом в комбинации с другими иммуносупрессантами. Механизм развития истинной эритроцитарной аплазии при применении микофенолата мофетила неизвестен. Истинная эритроцитарная аплазия может быть обратимой при снижении дозы или прекращении лечения микофенолата мофетилом. Изменения в терапии микофенолата мофетилом следует вносить только под соответствующим наблюдением для минимизации риска отторжения трансплантата (см. раздел «Побочные реакции»).
Пациенты, принимающие микофенолата мофетил, должны немедленно сообщать о любых инфекциях, внезапном появлении синяков, кровотечениях или любых других проявлениях недостаточности костного мозга.
Пациентам следует сообщить, что во время лечения препаратом вакцинация может быть менее эффективной, и следует избегать применения живых ослабленных вакцин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Однако вакцинация против гриппа может быть проведена. Врачи должны соблюдать государственные нормативы по вакцинации против гриппа.
Пищеварительная система
Применение микофенолата мофетила ассоциировано с повышенной частотой побочных явлений со стороны пищеварительной системы, включая редкие случаи язвообразования, кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта. Микофенолата мофетил следует назначать с осторожностью пациентам с серьезными заболеваниями пищеварительной системы в стадии обострения.
Микофенолата мофетил является ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ). Поэтому следует избегать его применения у пациентов с редким наследственным дефицитом гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (ГГФРТ), таким как синдром Леша–Найхана и синдром Келли–Сигмиллера.
Взаимодействия
Следует проявлять осторожность при изменении режимов комбинированной терапии с применением иммуносупрессантов, влияющих на энтерогепатическую рециркуляцию МФК, например при переходе с циклоспорина на терапию другими средствами, лишенными этого эффекта, например такролимусом, сиролимусом, белатацептом, или наоборот, поскольку это может привести к изменению экспозиции МФК. Препараты, влияющие на энтерогепатическую рециркуляцию МФК (например, холестирамин, антибиотики), следует применять с осторожностью из-за их потенциала снижать уровень микофенолата мофетила в плазме крови и, соответственно, его эффективность (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Терапевтический мониторинг МФК может быть целесообразным при изменении комбинированной терапии (например, с циклоспорина на такролимус или наоборот) или с целью обеспечения соответствующей иммуносупрессии у пациентов с высоким иммунологическим риском (например, риск отторжения, лечение с применением антибиотиков, добавление или исключение препарата, взаимодействующего с МФК).
Микофенолата мофетил не рекомендуется назначать одновременно с азатиоприном, поскольку их одновременное применение не изучалось.
Соотношение риска/пользы при применении микофенолата мофетила в комбинации с сиролимусом не установлено (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Особые популяции
Пациенты пожилого возраста могут иметь повышенный риск возникновения таких побочных реакций, как инфекции (в том числе инвазивная тканевая цитомегаловирусная инфекция), желудочно-кишечные кровотечения и отек легких (см. раздел «Побочные реакции»).
Тератогенный эффект
Микофенолата мофетил является мощным тератогенным фактором. После применения микофенолата мофетила в период беременности сообщали о спонтанных абортах (с частотой 45–49%) и врожденных пороках развития (с частотой 23–27%). Поэтому микофенолата мофетил противопоказан к применению в период беременности, за исключением случаев, когда отсутствует альтернативное лечение отторжения трансплантата.
Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны быть информированы о потенциальных рисках и следовать рекомендациям, изложенным в разделе «Применение в период беременности или кормления грудью» (в том числе применять эффективные методы контрацепции и проводить тест на беременность) до, во время и после лечения. Врач должен убедиться, что женщины и мужчины, принимающие микофенолата мофетил, осознают риск негативного влияния на плод и понимают необходимость применения эффективных методов контрацепции и немедленной консультации с врачом в случае возможной беременности.
Контрацепция (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»)
В связи с надежными клиническими данными, свидетельствующими о высоком риске выкидышей и врожденных пороков развития при применении микофенолата мофетила в период беременности, следует принимать все меры для предотвращения беременности во время лечения, поэтому женщинам репродуктивного возраста следует применять по крайней мере один надежный метод контрацепции до начала лечения препаратом, во время лечения и в течение 6 недель после прекращения терапии, либо выбрать в качестве метода контрацепции воздержание от половых контактов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Предпочтение отдается одновременному применению двух взаимодополняющих способов контрацепции для минимизации случаев неэффективности контрацепции и нежелательной беременности.
Дополнительные предостережения
Пациентам не следует быть донорами крови во время терапии и в течение не менее 6 недель после ее прекращения. Мужчинам не следует быть донорами спермы во время терапии и в течение 90 дней после ее прекращения.
Вспомогательные вещества: этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 капсуле, то есть практически свободен от натрия.
Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности: попадание лекарственного препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственный препарат не следует выбрасывать в сточные воды и как бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста
Следует избегать беременности в период приема микофенолата мофетила. Поэтому женщины репродуктивного возраста должны использовать по крайней мере один надежный метод контрацепции (см. раздел «Противопоказания») до начала терапии микофенолата мофетилом, во время терапии и в течение 6 недель после прекращения терапии, за исключением случаев, когда воздержание от половых контактов является выбранным методом контрацепции. Предпочтение отдается одновременному применению двух взаимодополняющих способов контрацепции.
Беременность
Микофенолата мофетил противопоказан к применению в период беременности, за исключением случаев, когда отсутствует альтернативное лечение отторжения трансплантата. Начинать терапию препаратом не рекомендуется, пока не получен отрицательный результат обследования на беременность, чтобы предотвратить случайное применение препарата.
Женщины репродуктивного возраста должны быть информированы о повышенном риске выкидыша и врожденных пороков развития в начале лечения и должны быть предупреждены о необходимости предотвращения беременности и планирования.
Перед началом терапии препаратом женщины репродуктивного возраста должны получить 2 отрицательных теста на беременность (моча или плазма крови) с чувствительностью не менее 25 мМО/мл для исключения непреднамеренного воздействия микофенолата на эмбрион. Второй тест следует провести через 8–10 дней после первого. Для трансплантаций от умерших доноров, если до начала терапии невозможно проведение двух тестов с интервалом 8–10 дней (из-за сроков доступности органа для трансплантации), тест на беременность следует проводить непосредственно перед началом терапии, а следующий — через 8–10 дней. Тест на беременность следует повторять при необходимости (например, при перерыве в контрацепции). Результаты тестов на беременность следует обсуждать с пациентом. Пациенток необходимо информировать о необходимости немедленной консультации с врачом после наступления беременности.
Микофенолата мофетил является мощным тератогенным фактором. После применения микофенолата мофетила в период беременности сообщали о спонтанных абортах и врожденных пороках развития:
— спонтанные аборты наблюдались у 45–49% беременных женщин, получавших микофенолата мофетил, по сравнению с сообщаемой частотой 12–33% у пациентов после трансплантации твердого органа, получавших лечение другими иммуносупрессантами, кроме микофенолата мофетил;
— по данным научной литературы, врожденные пороки наблюдались у 23–27% детей, родившихся живыми, чьи матери получали микофенолата мофетил в период беременности (по сравнению с 2–3% детей, родившихся живыми, в общей популяции и приблизительно 4–5% детей, родившихся живыми, чьи матери после трансплантации твердого органа получали лечение другими иммуносупрессантами, кроме микофенолата мофетил).
Врожденные пороки развития, включая сообщения о множественных пороках развития, наблюдались в пострегистрационный период у детей пациенток, подвергшихся воздействию микофенолата мофетила в комбинации с другими иммуносупрессантами в период беременности. Наиболее часто сообщали о следующих врожденных пороках:
— аномалии уха (например, аномально сформированное или отсутствующее наружное/среднее ухо), атрезия наружного слухового прохода;
— врожденный порок сердца, например дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки;
— врожденный порок лица, например расщепление губы, расщепление неба, микрогнатия и гипертелоризм орбит;
— аномалии глаза (например, колобома);
— врожденные пороки пальцев (например, полидактилия, синдактилия);
— трахео-пищеводные врожденные пороки (например, атрезия пищевода);
— врожденные пороки нервной системы, такие как незрощение дуг позвонков;
— аномалии почек.
Кроме того, были получены отдельные сообщения о следующих врожденных пороках:
— микрофтальмия;
— врожденная киста сосудистых сплетений;
— агенезия прозрачной перегородки;
— агенезия обонятельного нерва.
В ходе исследований на животных микофенолата мофетил вызывал репродуктивную токсичность.
Кормление грудью
Ограниченные данные показывают, что микофеноловая кислота проникает в грудное молоко человека. В связи с вероятностью возникновения серьезных побочных реакций на микофеноловую кислоту у детей, находящихся на грудном вскармливании, этот лекарственный препарат противопоказан к применению в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»).
Мужчины
Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске возникновения пороков развития или выкидыша после воздействия микофенолата мофетила на организм отца.
МФК является мощным тератогеном. Неизвестно, присутствует ли МФК в сперме. Расчеты, основанные на данных исследований на животных, свидетельствуют, что максимальное количество МФК, которое потенциально может быть передано женщине, настолько мало, что вряд ли окажет эффект. В исследованиях на животных показано, что микофенолат является генотоксичным в концентрациях, превышающих узкий терапевтический диапазон в организме человека, незначительно, поэтому риск генотоксического воздействия на сперматозоиды не может быть полностью исключен.
Поэтому рекомендуются следующие профилактические меры: для сексуально активных мужчин или их партнерш-женщин рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время лечения пациента-мужчины и по крайней мере в течение 90 дней после прекращения лечения микофенолата мофетилом. Мужчин репродуктивного возраста необходимо информировать, и им следует обсудить возможные риски отцовства с квалифицированным медицинским работником.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Микофенолата мофетил оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.
Микофенолата мофетил может вызывать сонливость, спутанность сознания, головокружение, тремор или артериальную гипотензию, и поэтому пациентам рекомендуется быть осторожными при управлении транспортными средствами или другими механизмами.
Способ применения и дозы.
Лечение препаратом Міфенакс® должны начинать и проводить специалисты-трансплантологи, имеющие соответствующую квалификацию.
Дозировка
Профилактика отторжения почки
Взрослые
Рекомендуемая доза для пациентов с трансплантатами почки составляет 1 г 2 раза в сутки (суточная доза – 2 г). Прием препарата следует начинать в течение 72 часов после проведения трансплантации.
Дети в возрасте от 2 до 18 лет
Рекомендуемая доза составляет 600 мг/м² площади поверхности тела перорально 2 раза в сутки (максимальная суточная доза – 2 г). Препарат следует назначать только пациентам с площадью поверхности тела не менее 1,25 м². Пациентам с площадью поверхности тела от 1,25 до 1,5 м² препарат можно назначать в дозе 750 мг 2 раза в сутки (суточная доза – 1,5 г). Пациентам с площадью поверхности тела более 1,5 м² препарат можно назначать в дозе 1 г 2 раза в сутки (суточная доза – 2 г). Поскольку некоторые побочные реакции возникают чаще у детей и подростков, чем у взрослых, может возникнуть необходимость во временном снижении дозы или прекращении лечения препаратом. При этом следует учитывать важные клинические факторы, включая тяжесть реакции.
Дети в возрасте до 2 лет
Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности препарата для детей в возрасте до 2 лет. Поэтому применение препарата детям в возрасте до 2 лет не рекомендуется.
Профилактика отторжения сердца
Взрослые
Рекомендуемая доза для пациентов с трансплантатами сердца составляет 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза – 3 г). Прием препарата следует начинать в течение 5 дней после трансплантации.
Дети
Данных по безопасности и эффективности применения препарата детям после трансплантации сердца нет.
Профилактика отторжения печени
Взрослые
Рекомендуемая доза для пациентов с трансплантатами печени составляет 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза – 3 г). Прием препарата следует начинать как можно быстрее при условии его переносимости.
Дети
Данных по безопасности и эффективности применения препарата детям после трансплантации печени нет.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Для пациентов пожилого возраста (≥65 лет) после трансплантации почки рекомендуемая доза составляет 1 г 2 раза в сутки, а после трансплантации сердца и печени – 1,5 г 2 раза в сутки.
Почечная недостаточность
У пациентов с трансплантатами почки и тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1,73 м²), за исключением периода непосредственно после трансплантации, следует избегать доз, превышающих 1 г 2 раза в сутки. Такие пациенты требуют тщательного наблюдения. Коррекция дозы у пациентов с послеоперационной задержкой функции почечного трансплантата не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Данных по пациентам с тяжелой хронической почечной недостаточностью, перенесшими трансплантацию сердца или печени, нет.
Тяжелая печеночная недостаточность
Коррекция дозы у пациентов с тяжелым заболеванием паренхимы печени, перенесших трансплантацию почки, не требуется. Данных по пациентам с тяжелым заболеванием паренхимы печени, перенесшим трансплантацию сердца, нет.
Лечение во время эпизодов отторжения
Микофеноловая кислота является активным метаболитом микофенолата мофетила. Отторжение почечного трансплантата не приводит к изменению фармакокинетики микофеноловой кислоты. В таких случаях прекращение лечения препаратом или снижение его дозы не требуется. Нет данных по фармакокинетике микофеноловой кислоты во время отторжения трансплантата печени. Нет данных по коррекции дозы при отторжении трансплантата сердца.
Дети
Нет данных по лечению первого эпизода или рефрактерного отторжения после трансплантации у детей.
Способ применения
Пероральное применение.
Меры предосторожности, которые следует соблюдать до приема данного лекарственного средства
Поскольку микофенолат мофетил продемонстрировал тератогенное действие у крыс и кроликов, капсулы препарата Міфенакс® не следует открывать или разламывать с целью избежания вдыхания порошка, содержащегося в капсулах, и его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. В случае попадания необходимо тщательно промыть загрязненный участок кожи водой с мылом, а глаза – только проточной водой.
Дети.
Нет данных по безопасности и эффективности применения препарата детям после трансплантации печени и после трансплантации сердца. Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности применения препарата детям в возрасте до 2 лет после трансплантации почки. Нет данных по лечению первого эпизода или рефрактерного отторжения после трансплантации у детей.
Передозировка.
Данные о передозировке микофенолата мофетила были получены в ходе клинических исследований и после регистрации применения. Во многих из них о побочных реакциях не сообщалось. Побочные реакции, возникшие при передозировке, совпадали с известным профилем безопасности препарата.
Ожидается, что передозировка микофенолата мофетила может привести к чрезмерному иммуносупрессивному эффекту, повышенной восприимчивости к инфекциям и угнетению костного мозга (см. раздел «Особенности применения»). При развитии нейтропении применение препарата следует прекратить или уменьшить дозу (см. раздел «Особенности применения»).
Не следует ожидать выведения клинически значимого количества МФК или МФКГ при гемодиализе. Препараты, связывающие желчные кислоты, такие как колестирамин, могут вывести МФК путем снижения энтерогепатической рециркуляции лекарственного средства (см. раздел «Фармакокинетика»).
Побочные реакции.
Резюме профиля безопасности
По оценкам, в общей сложности 1557 пациентов получали микофенолата мофетил в пяти клинических исследованиях профилактики острого отторжения трансплантата. Из них 991 пациент был включён в три исследования трансплантации почки, 277 — в одно исследование трансплантации печени и 289 — в одно исследование трансплантации сердца. Азатиоприн в качестве препарата сравнения применяли в исследованиях трансплантации печени и сердца, а также в двух исследованиях трансплантации почки. Другое исследование трансплантации почки было плацебо-контролируемым. Во всех исследовательских группах пациенты также получали циклоспорин и кортикостероиды. Типы побочных реакций, о которых сообщалось в период после регистрации препарата микофенолата мофетил, аналогичны тем, что наблюдались в контролируемых исследованиях трансплантации почки, сердца и печени.
Наиболее часто встречающимися и/или серьёзными побочными реакциями, связанными с применением микофенолата мофетила в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами, были диарея, лейкопения, сепсис и рвота. Также имеются данные о повышенной частоте некоторых типов инфекций (см. раздел «Особенности применения»).
В таблице ниже указаны побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в период после регистрации препарата, по классам систем органов в соответствии с MedDRA и частотой. Соответствующая категория частоты для каждой побочной реакции на препарат основана на следующих критериях: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000). Из-за существенных различий в частоте определённых побочных реакций при различных показаниях к трансплантации, частота приведена отдельно для пациентов с трансплантацией почки, печени и сердца.
Резюме побочных реакций, возникавших у пациентов, получавших микофенолата мофетил в клинических исследованиях и в пострегистрационный период
Побочные реакции(MedDRA) Класс системы органов |
Трансплантация почки n=991 |
Трансплантация печени n=277 |
Трансплантация сердца n=289 |
| Частота |
Частота |
Частота |
|
| Инфекции и инвазии |
|||
| Бактериальные инфекции |
Очень часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Грибковые инфекции |
Часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Протозойные инфекции |
Нечасто |
Нечасто |
Нечасто |
| Вирусные инфекции |
Очень часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточнённой этиологии (включая кисты и полипы) |
|||
| Доброкачественное новообразование кожи |
Часто |
Часто |
Часто |
| Лимфома |
Нечасто |
Нечасто |
Нечасто |
| Лимфопролиферативное заболевание |
Нечасто |
Нечасто |
Нечасто |
| Новообразования |
Часто |
Часто |
Часто |
| Рак кожи |
Часто |
Нечасто |
Часто |
| Со стороны крови и лимфатической системы |
|||
| Анемия |
Очень часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Истинная эритроцитарная аплазия |
Нечасто |
Нечасто |
Нечасто |
| Недостаточность костного мозга |
Нечасто |
Нечасто |
Нечасто |
| Экхимозы |
Часто |
Часто |
Очень часто |
| Лейкоцитоз |
Часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Лейкопения |
Очень часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Панцитопения |
Часто |
Часто |
Нечасто |
| Псевдолимфома |
Нечасто |
Нечасто |
Часто |
| Тромбоцитопения |
Часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Нарушения обмена веществ и питания |
|||
| Ацидоз |
Часто |
Часто |
Очень часто |
| Гиперхолестеринемия |
Очень часто |
Часто |
Очень часто |
| Гипергликемия |
Часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Гиперкалиемия |
Часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Гиперлипидемия |
Часто |
Часто |
Очень часто |
| Гипокальциемия |
Часто |
Очень часто |
Часто |
| Гипокалиемия |
Часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Гипомагниемия |
Часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Гипофосфатемия |
Очень часто |
Очень часто |
Часто |
| Гиперурикемия |
Часто |
Часто |
Очень часто |
| Подагра |
Часто |
Часто |
Очень часто |
| Снижение массы тела |
Часто |
Часто |
Часто |
| Со стороны психики |
|||
| Спутанность сознания |
Часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Депрессия |
Часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Бессонница |
Часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Возбуждение |
Нечасто |
Часто |
Очень часто |
| Тревожность |
Часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Нарушения мышления |
Нечасто |
Часто |
Часто |
| Со стороны нервной системы |
|||
| Головокружение |
Часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Головная боль |
Очень часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Гипертонус |
Часто |
Часто |
Очень часто |
| Парестезия |
Часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Сонливость |
Часто |
Часто |
Очень часто |
| Тремор |
Часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Судороги |
Часто |
Часто |
Часто |
| Нарушение вкуса |
Нечасто |
Нечасто |
Часто |
| Со стороны сердца |
|||
| Тахикардия |
Часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Со стороны сосудов |
|||
| Артериальная гипертензия |
Очень часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Артериальная гипотензия |
Часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Лимфоцеле |
Нечасто |
Нечасто |
Нечасто |
| Венозный тромбоз |
Часто |
Часто |
Часто |
| Вазодилатация |
Часто |
Часто |
Очень часто |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
|||
| Бронхоэктазы |
Нечасто |
Нечасто |
Нечасто |
| Кашель |
Очень часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Одышка |
Очень часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Интерстициальное заболевание легких |
Нечасто |
Очень редко |
Очень редко |
| Плевральный выпот |
Часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Фиброз легких |
Очень редко |
Нечасто |
Нечасто |
| Со стороны желудочно-кишечного тракта |
|||
| Вздутие живота |
Часто |
Очень часто |
Часто |
| Боль в животе |
Очень часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Колит |
Часто |
Часто |
Часто |
| Запор |
Очень часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Снижение аппетита |
Часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Диарея |
Очень часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Диспепсия |
Очень часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Эзофагит |
Часто |
Часто |
Часто |
| Отрыжка |
Нечасто |
Нечасто |
Часто |
| Метеоризм |
Часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Гастрит |
Часто |
Часто |
Часто |
| Желудочно-кишечное кровотечение |
Часто |
Часто |
Часто |
| Язва желудочно-кишечного тракта |
Часто |
Часто |
Часто |
| Гиперплазия десен |
Часто |
Часто |
Часто |
| Кишечная непроходимость |
Часто |
Часто |
Часто |
| Язвы полости рта |
Часто |
Часто |
Часто |
| Тошнота |
Очень часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Панкреатит |
Нечасто |
Часто |
Нечасто |
| Стоматит |
Часто |
Часто |
Часто |
| Рвота |
Очень часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Со стороны иммунной системы |
|||
| Повышенная чувствительность |
Нечасто |
Часто |
Часто |
| Гипогаммаглобулинемия |
Нечасто |
Очень редко |
Очень редко |
| Со стороны гепатобилиарной системы |
|||
| Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови |
Часто |
Часто |
Часто |
| Повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови |
Часто |
Нечасто |
Очень часто |
| Повышение уровней печеночных ферментов |
Часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Гепатит |
Часто |
Очень часто |
Нечасто |
| Гипербилирубинемия |
Часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Желтуха |
Нечасто |
Часто |
Часто |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки |
|||
| Акне |
Часто |
Часто |
Очень часто |
| Алопеция |
Часто |
Часто |
Часто |
| Высыпания |
Часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Гипертрофия кожи |
Часто |
Часто |
Очень часто |
| Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани |
|||
| Артралгия |
Часто |
Часто |
Очень часто |
| Слабость мышц |
Часто |
Часто |
Очень часто |
| Со стороны почек и мочевыводящих путей |
|||
| Повышение уровня креатинина в крови |
Часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Повышение уровня мочевины в крови |
Нечасто |
Очень часто |
Очень часто |
| Гематурия |
Очень часто |
Часто |
Часто |
| Нарушение функции почек |
Часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Общие нарушения и состояния в месте введения |
|||
| Астения |
Очень часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Озноб |
Часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Отек |
Очень часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Грыжа |
Часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Недомогание |
Часто |
Часто |
Часто |
| Боли |
Часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Повышение температуры тела |
Очень часто |
Очень часто |
Очень часто |
| Острый воспалительный синдром, ассоциированный с ингибиторами синтеза пуринов denovo |
Нечасто |
Нечасто |
Нечасто |
Примечание: 991 (микофенолата мофетил 2 г/3 г в сутки), 289 (микофенолата мофетил 3 г в сутки перорально) и 277 (микофенолата мофетил 2 г в сутки внутривенно/3 г в сутки перорально) пациентов получали лечение в исследованиях III фазы профилактики отторжения трансплантата почки, сердца и печени соответственно.
Описание отдельных побочных реакций
Злокачественные новообразования
У пациентов, получающих режимы иммуносупрессивной терапии, включая комбинации лекарственных средств, в том числе Мифенакс®, повышен риск возникновения лимфом и других злокачественных новообразований, в частности кожи (см. раздел «Особенности применения»). Трехлетние данные о безопасности у пациентов после трансплантации почки или сердца не содержат информации о каких-либо неожиданных изменениях частоты злокачественных новообразований по сравнению с показателями за год. За пациентами после трансплантации печени наблюдали не менее 1 года, но менее 3 лет.
Инфекции
У всех пациентов, получавших лечение иммуносупрессантами, повышен риск бактериальных, вирусных и грибковых инфекций (некоторые из них могут привести к летальному исходу), включая вызванные возбудителями оппортунистических инфекций, а также реактивации латентной вирусной инфекции. Этот риск возрастает с увеличением общего иммуносупрессивного воздействия (см. раздел «Особенности применения»). Наиболее серьезными инфекциями были сепсис, перитонит, менингит, эндокардит, туберкулез и атипичная микобактериальная инфекция. Наиболее распространенными оппортунистическими инфекциями у пациентов с трансплантатом почки, сердца и печени, получавших микофенолата мофетил (2 г или 3 г в сутки) с другими иммуносупрессантами в контролируемых клинических исследованиях и наблюдавшихся не менее 1 года, были кандидоз кожи и слизистых оболочек, ЦМВ-вирэмия/синдром и простой герпес. Доля пациентов с ЦМВ-вирэмией/синдромом составила 13,5%. У пациентов, получавших лечение иммуносупрессантами, включая микофенолата мофетил, сообщали о случаях ВК-вирусной нефропатии, а также о случаях JC-вирусной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.
Со стороны крови и лимфатической системы
Цитопении, включая лейкопению, анемию, тромбоцитопению и панцитопению, являются известными рисками, связанными с применением мофетила микофенолата, и могут приводить или способствовать возникновению инфекций и кровотечений (см. раздел «Особенности применения»). Сообщали об агранулоцитозе и нейтропении, поэтому рекомендуется регулярный контроль за пациентами, получающими микофенолата мофетил (см. раздел «Особенности применения»). Поступали сообщения о случаях анемии и недостаточности костного мозга у пациентов, получавших микофенолата мофетил, некоторые из случаев имели летальный исход.
Сообщали о случаях истинной эритроцитарной аплазии у пациентов, получавших микофенолата мофетил (см. раздел «Особенности применения»).
У пациентов, получавших микофенолата мофетил, сообщалось об отдельных случаях нарушения морфологии нейтрофилов, включая аномалию Пельгера–Хюета (Pelger-Huet). Эти изменения не ассоциировались с нарушением функции нейтрофилов и могут свидетельствовать о сдвиге влево показателя зрелости нейтрофилов при исследовании крови, что может ошибочно восприниматься как признак инфекции у пациентов с иммуносупрессией, в том числе вызванной применением микофенолата мофетила.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Наиболее серьезными нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта были образование язв и кровотечение, которые являются известными рисками, связанными с применением микофенолата мофетила. В базовых клинических исследованиях обычно сообщали об язвах слизистой оболочки полости рта, пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки и кишечника, часто осложненные кровотечением, а также о гематемезисе, мелене и геморрагических формах гастрита и колита. Однако наиболее распространенными нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта были диарея, тошнота и рвота. При эндоскопическом обследовании пациентов с диареей, связанной с применением микофенолата мофетила, были выявлены отдельные случаи атрофии кишечных ворсинок (см. раздел «Особенности применения»).
Гиперчувствительность
Сообщали о реакциях гиперчувствительности, включая ангионевротический отек и анафилактические реакции.
Беременность, послеродовые и перинатальные состояния
Случаи спонтанных абортов наблюдались у пациенток, получавших микофенолата мофетил, преимущественно в I триместре (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).
Врожденные заболевания
Во время пострегистрационного применения наблюдались врожденные пороки развития у детей, матери которых во время беременности получали микофенолата мофетил в комбинации с другими иммуносупрессантами (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Сообщали об отдельных случаях интерстициального заболевания легких и фиброза легких, некоторые из которых имели летальный исход, у пациентов, получавших микофенолата мофетил в комбинации с другими иммуносупрессантами. Также сообщали о бронхоэктазах у детей и взрослых.
Со стороны иммунной системы
У пациентов, получавших микофенолата мофетил в комбинации с другими иммуносупрессантами, сообщали о гипогаммаглобулинемии.
Общие нарушения и состояния в месте введения
В базовых исследованиях очень часто сообщали об отеках, включая периферические, лица и мошонки. Также очень часто сообщали о боли в мышцах и скелете, такую как миалгия, а также боль в шее и спине.
Острый воспалительный синдром, ассоциированный с ингибиторами синтеза пуринов de novo, описан в пострегистрационном опыте как парадоксальная провоспалительная реакция, связанная с микофенолата мофетилом и микофеноловой кислотой, характеризующаяся лихорадкой, артралгией, артритом, болью в мышцах и повышенными воспалительными маркерами. Сообщения о таких случаях свидетельствуют о быстром улучшении состояния после прекращения приема лекарственного средства.
Особые группы пациентов
Дети
Известно, что тип и частота побочных реакций у детей в возрасте от 2 до 18 лет, получавших микофенолата мофетил в дозе 600 мг/м² перорально 2 раза в сутки, в целом были подобны тем, что наблюдались у взрослых, получавших микофенолата мофетил 1 г 2 раза в сутки. У детей, особенно в возрасте до 6 лет, чаще наблюдали такие побочные явления, связанные с лечением: диарея, сепсис, лейкопения, анемия и инфекции.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) в целом может быть повышен риск побочных реакций в связи с иммуносупрессией. У пациентов пожилого возраста при лечении микофенолата мофетилом в рамках комбинированной терапии риск развития некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы цитомегаловирусной инфекции), а также желудочно-кишечных кровотечений и отека легких в целом выше, чем у пациентов более молодого возраста.
Срок годности. 3 года.
Условия хранения.
Лекарственное средство не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка.
По 10 капсул в блистере, по 3 или 10 блистеров в коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель.
АО Фармацевтический завод Тева.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Участок 1; Н-4042 Дебрецен, ул. Паллаги 13, Венгрия.