Mifenax®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE MIFENAX® (MYFENAX®)

Composizione:

principio attivo: micofenolato mofetile;

1 capsula contiene 250 mg di micofenolato mofetile;

eccipienti: amido pregelatinizzato, povidone, croscarmellosio sodico, magnesio stearato;

involucro: gelatina, indigocarminio (E 132), biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsule rigide in gelatina di tipo 1, contenenti una polvere di colore bianco o quasi bianco;

cappuccio: opaco, di colore blu, con la scritta longitudinale «M» stampata in inchiostro nero;

corpo: opaco, di colore marrone, con la scritta longitudinale «250» stampata in inchiostro nero.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci immunosoppressori selettivi. Acido micofenolico. Codice ATC L04A A06.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione

Il mofetil micofenolato è l'etere 2-morfolinoletilico dell'acido micofenolico (AMM). L'AMM è un potente inibitore selettivo, non competitivo e reversibile dell'inosin monofosfato deidrogenasi (IMPDH), che inibisce la sintesi de novo dei nucleotidi guanilici senza incorporazione nel DNA. L'AMM esercita un effetto citostatico più marcato sui linfociti rispetto ad altre cellule, poiché la proliferazione dei linfociti T e B dipende fortemente dalla sintesi de novo delle purine, mentre le cellule di altri tipi possono ricorrere a vie metaboliche alternative.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il mofetil micofenolato viene rapidamente e completamente assorbito ed è soggetto a un completo metabolismo presistemico con formazione del metabolita attivo AMM. L'effetto immunosoppressivo del mofetil micofenolato, come dimostrato dall'inibizione del rigetto acuto dopo trapianto renale, è correlato alla concentrazione di AMM.

La biodisponibilità media del mofetil micofenolato per via orale, espressa come AUC_AMM (area sotto la curva concentrazione-tempo), è del 94% rispetto alla somministrazione endovenosa di mofetil micofenolato. L'assunzione di cibo non influenza il grado di assorbimento (AUC_AMM) del mofetil micofenolato quando somministrato a dosi di 1,5 g due volte al giorno a pazienti dopo trapianto renale. Tuttavia, la C_max di AMM si riduce del 40% quando il farmaco viene assunto durante i pasti. Dopo somministrazione orale, il mofetil micofenolato non è rilevabile nel plasma sistemico.

Distribuzione

A causa della circolazione enteroepatica, un aumento secondario della concentrazione plasmatica di AMM si osserva generalmente tra le 6 e le 12 ore dopo l'assunzione del farmaco. La co-somministrazione con colestiramina (4 g tre volte al giorno) riduce l'AUC_AMM di circa il 40%, indicando un significativo contributo della circolazione enteroepatica.

L'AMM è legato per il 97% all'albumina plasmatica in concentrazioni clinicamente rilevanti.

Metabolismo

L'AMM è principalmente metabolizzato dall'azione delle glucuronil transferasi (isoforma UGT1A9), formando il glucuronide fenolico inattivo di AMM (AMM-G). In vivo, l'AMM-G viene ri-convertito in AMM libero durante la circolazione enteroepatica. Viene anche formato un glucuronide acilico (Ac-AMM-G), presente in quantità minori, che è farmacologicamente attivo e potrebbe essere responsabile di alcuni effetti collaterali del mofetil micofenolato (diarrea, leucopenia).

Eliminazione

Quantità trascurabili del farmaco (<1% della dose) vengono escretese nelle urine come AMM. Dopo somministrazione orale di mofetil micofenolato marcati radioattivamente, la dose somministrata viene completamente eliminata: il 93% della dose viene escreto nelle urine e il 6% nelle feci. La maggior parte (circa l'87%) della dose somministrata viene eliminata nelle urine come AMM-G.

Alle concentrazioni riscontrabili nella pratica clinica, l'AMM e l'AMM-G non vengono rimossi mediante emodialisi. Tuttavia, a concentrazioni più elevate di AMM-G (>100 µg/ml), una piccola quantità può essere eliminata. I sequestranti degli acidi biliari, come la colestiramina, alterando la circolazione enteroepatica del farmaco Mifenax®, riducono l'AUC_AMM (vedi sezione «Sovradosaggio»).

La farmacocinetica (tutte le fasi tranne l'assorbimento) dell'acido micofenolico dipende da diversi trasportatori. Il polipeptide trasportatore di anioni organici e la proteina 2 associata alla resistenza multipla ai farmaci partecipano alla farmacocinetica (tutte le fasi tranne l'assorbimento) dell'acido micofenolico; le isoforme del polipeptide trasportatore di anioni organici, la proteina 2 associata alla resistenza multipla ai farmaci e la proteina resistente al cancro al seno sono trasportatori coinvolti nell'escrezione biliare dei glucuronidi. La proteina 1 della resistenza multipla ai farmaci può anche trasportare l'acido micofenolico, ma il suo contributo sembra limitarsi al processo di assorbimento. Nei reni, l'acido micofenolico e i suoi metaboliti interagiscono intensamente con i trasportatori renali di anioni organici.

Nei primi periodi successivi al trapianto (<40 giorni dopo il trapianto), i pazienti con trapianto renale, cardiaco o epatico presentano valori medi di AUC_AMM circa il 30% più bassi e C_max circa il 40% più bassi rispetto al periodo tardivo post-trapianto (3-6 mesi dopo il trapianto).

Gruppi particolari di pazienti

Pazienti con insufficienza renale

In uno studio con dose singola, l'AUC media di AMM nel plasma era del 28-75% più alta in pazienti con grave insufficienza renale cronica (velocità di filtrazione glomerulare <25 ml/min/1,73 m²) rispetto a volontari sani e pazienti con danno renale meno grave. Tuttavia, dopo una dose singola, l'AUC media del glucuronide fenolico dell'acido micofenolico era da 3 a 6 volte maggiore in pazienti con grave insufficienza renale rispetto a pazienti con lieve insufficienza renale e volontari sani, in accordo con i dati noti sull'escrezione renale del glucuronide fenolico dell'acido micofenolico. Non sono stati condotti studi con dosi ripetute di mofetil micofenolato in caso di grave insufficienza renale. Non sono disponibili dati per pazienti con grave insufficienza renale cronica dopo trapianto cardiaco ed epatico.

Insufficienza funzionale del trapianto renale

In pazienti con insufficienza funzionale del trapianto renale dopo trapianto, il valore medio di AUC_0-12 per l'acido micofenolico era paragonabile a quello di pazienti in cui il trapianto ha iniziato a funzionare senza ritardo. Il valore medio di AUC_0-12 per il glucuronide fenolico dell'acido micofenolico nel plasma era da 2 a 3 volte maggiore rispetto a pazienti con trapianto funzionante senza ritardo. È possibile un aumento transitorio della frazione libera e della concentrazione plasmatica di acido micofenolico in pazienti con insufficienza funzionale del trapianto renale. Non è necessaria alcuna correzione della dose del farmaco Mifenax® in questi casi.

Pazienti con insufficienza epatica

In volontari con cirrosi epatica alcolica è stato osservato che il danno al parenchima epatico influisce relativamente poco sul processo di glucuronidazione dell'acido micofenolico. L'effetto della patologia epatica su questo processo dipende dalla specifica malattia. Tuttavia, in caso di malattie epatiche con predominante coinvolgimento delle vie biliari (ad esempio cirrosi biliare primitiva), l'effetto potrebbe essere diverso.

Bambini

I parametri farmacocinetici sono stati studiati in bambini dopo trapianto renale (età da 2 a 18 anni) che ricevevano mofetil micofenolato alla dose di 600 mg/m² per via orale due volte al giorno. Con questa dose, l'AUC_AMM era simile a quella osservata in adulti dopo trapianto renale che ricevevano il farmaco Mifenax® alla dose di 1 g due volte al giorno nei periodi post-trapianto precoce e tardivo. L'AUC_AMM in diverse fasce d'età era comparabile nei periodi post-trapianto precoce e tardivo.

Pazienti anziani

Non è stato osservato alcun cambiamento nella farmacocinetica del mofetil micofenolato e dei suoi metaboliti nei pazienti anziani (≥65 anni) rispetto ai pazienti più giovani dopo trapianto.

Pazienti che assumono contraccettivi orali

Il mofetil micofenolato non influenza la farmacocinetica dei contraccettivi orali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Nello studio condotto su 18 donne dopo trapianto, che non assumevano altri immunosoppressori, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo del farmaco Mifenax® (1 g due volte al giorno) sulla capacità dei contraccettivi orali combinati contenenti etinilestradiolo (0,02-0,04 mg) e levonorgestrel (0,05-0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestodene (0,05-0,1 mg) di inibire l'ovulazione. I livelli di progesterone, ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante non sono significativamente variati.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Mifenax® è indicato in associazione con ciclosporina e corticosteroidi per la profilassi del rigetto acuto dell'organo in pazienti sottoposti a trapianto allotrapianto di rene, cuore o fegato.

Controindicazioni.

Reazioni di ipersensibilità al mofetil micofenolato, all'acido micofenolico o a uno qualsiasi degli eccipienti. Sono stati osservati casi di reazioni di ipersensibilità con l'uso di Mifenax® (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Mifenax® non deve essere somministrato alle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi efficaci (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Il trattamento con Mifenax® non deve essere iniziato in donne in età fertile che non abbiano effettuato un test di gravidanza, al fine di evitare un uso accidentale del farmaco durante la gravidanza (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Mifenax® non deve essere utilizzato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui non esista un’alternativa terapeutica per prevenire il rigetto del trapianto (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Mifenax® non deve essere utilizzato durante l’allattamento (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Misure di sicurezza particolari.

Poiché il mofetil micofenolato ha mostrato effetti teratogeni, le capsule del farmaco non devono essere aperte né frantumate. È necessario evitare l’inalazione della polvere contenuta nelle capsule o il contatto diretto con la pelle o le membrane mucose. In caso di contatto, la zona interessata deve essere accuratamente lavata con acqua e sapone, mentre gli occhi devono essere sciacquati solo con acqua.

Il farmaco non utilizzato deve essere smaltito secondo i requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Aciclovir. Le concentrazioni plasmatiche di aciclovir risultano più elevate quando somministrato in associazione con mofetil micofenolato rispetto alla somministrazione di aciclovir da solo. Le variazioni nella farmacocinetica del glucuronide fenolico dell'acido micofenolico (aumento dell'8% per MFKG) sono state minime e non considerate clinicamente rilevanti. Poiché le concentrazioni plasmatiche di MFKG e di aciclovir aumentano in presenza di insufficienza renale, esiste la possibilità che mofetil micofenolato e aciclovir o i suoi profarmaci, come valaciclovir, competano per la secrezione tubulare, con conseguente ulteriore aumento delle concentrazioni di entrambe le sostanze.

Antiacidi e inibitori della pompa protonica (IPP). È stata osservata una riduzione dell’esposizione all’acido micofenolico (AMK) quando gli antiacidi, come gli idrossidi di magnesio e alluminio, e gli IPP, inclusi lansoprazolo e pantoprazolo, sono stati somministrati insieme al mofetil micofenolato. Nel confronto tra il tasso di rigetto del trapianto o la perdita del trapianto nei pazienti che assumevano IPP insieme al mofetil micofenolato e quelli che non assumevano IPP, non sono state osservate differenze significative. Questi dati confermano l’estrapolazione di tali risultati a tutti gli antiacidi, poiché la riduzione dell’esposizione con la somministrazione contemporanea di mofetil micofenolato con idrossidi di magnesio e alluminio è significativamente minore rispetto a quella osservata con la somministrazione contemporanea di mofetil micofenolato e IPP.

Medicinali che alterano la circolazione enteroepatica (ad esempio colestiramina, ciclosporina A, antibiotici). Si raccomanda cautela nell’uso di medicinali che alterano la circolazione enteroepatica, considerata la loro potenziale capacità di ridurre l’efficacia del mofetil micofenolato.

Colestiramina. Dopo la somministrazione di una dose singola di 1,5 g di mofetil micofenolato a volontari sani che avevano precedentemente assunto 4 g di colestiramina tre volte al giorno per 4 giorni, è stata osservata una riduzione del 40% dell’AUC dell’AMK (vedere le sezioni «Informazioni particolari di impiego» e «Farmacocinetica»). Si raccomanda cautela nella somministrazione contemporanea di mofetil micofenolato e colestiramina, considerata la potenziale riduzione dell’efficacia del mofetil micofenolato.

Ciclosporina A. La farmacocinetica della ciclosporina A non è modificata dalla somministrazione di mofetil micofenolato. Al contrario, alla sospensione del trattamento concomitante con ciclosporina, si può prevedere un aumento dell’AUC dell’AMK di circa il 30%. La ciclosporina A influenza la ricircolazione enteroepatica dell’AMK, determinando una riduzione dell’esposizione all’AMK del 30-50% nei pazienti sottoposti a trapianto renale che ricevono mofetil micofenolato e ciclosporina A, rispetto ai pazienti che ricevono sirolimus o belatacept e dosi analoghe di mofetil micofenolato (vedere anche la sezione «Informazioni particolari di impiego»). Al contrario, si devono prevedere variazioni nell’esposizione all’AMK quando i pazienti passano dalla ciclosporina A a un immunosoppressore che non influisce sul ciclo enteroepatico dell’AMK.

Gli antibiotici che riducono il numero di batteri intestinali produttori di β-glucuronidasi (ad esempio aminoglicosidi, cefalosporine, fluorochinoloni e penicilline) possono influire sulla circolazione enteroepatica di MFKG/AMK, determinando una riduzione dell’esposizione sistemica all’AMK. Informazioni disponibili sugli antibiotici elencati di seguito.

Ciprofloxacina e amoxicillina con acido clavulanico. È stato riportato un abbassamento della concentrazione minima pre-dose (Cmin) dell’AMK di circa il 50% nei giorni successivi alla somministrazione orale di ciprofloxacina o amoxicillina con acido clavulanico in pazienti con trapianto renale. Con la prosecuzione della terapia antibiotica, tale effetto tende a diminuire e scompare dopo l’interruzione del trattamento antibiotico. Le variazioni della concentrazione pre-dose non possono indicare con precisione variazioni nell’esposizione totale all’AMK. Di conseguenza, di solito non è necessario modificare la dose di mofetil micofenolato in assenza di segni clinici di disfunzione del trapianto. Tuttavia, è necessario un accurato monitoraggio clinico durante e subito dopo la terapia antibiotica combinata.

Norfloxacina e metronidazolo. In volontari sani non è stata osservata un’interazione clinicamente significativa con la somministrazione contemporanea di mofetil micofenolato con norfloxacina o metronidazolo singolarmente. Tuttavia, la combinazione di norfloxacina e metronidazolo può ridurre l’esposizione all’AMK di circa il 30% dopo una singola dose di mofetil micofenolato.

Trimetoprim/sulfametossazolo. Non è stato osservato alcun effetto sulla biodisponibilità dell’AMK.

Medicinali che influenzano la glucuronidazione (ad esempio isavuconazolo, telmisartan).

La somministrazione concomitante di medicinali che influenzano la glucuronidazione dell’AMK può alterare l’esposizione all’AMK. Pertanto, si raccomanda cautela nell’uso contemporaneo di questi medicinali con mofetil micofenolato.

Isavuconazolo. È stato osservato un aumento dell’AUC0-∞ dell’AMK del 35% durante la somministrazione concomitante con isavuconazolo.

Telmisartan. La somministrazione concomitante di telmisartan e mofetil micofenolato determina una riduzione della concentrazione dell’AMK di circa il 30%. Il telmisartan influenza l’eliminazione dell’AMK aumentando l’espressione dei recettori gamma attivati dalla proliferazione dei perossisomi (PPAR), che a sua volta aumenta l’espressione e l’attività di UGT1A9. Nel confronto tra il tasso di rigetto del trapianto, la perdita del trapianto o il profilo di effetti indesiderati nei pazienti che assumono mofetil micofenolato con o senza telmisartan, non sono stati osservati effetti clinici significativi dell’interazione farmacocinetica.

Ganciclovir. In base ai risultati di uno studio con somministrazione orale singola delle dosi raccomandate di mofetil micofenolato e somministrazione endovenosa di ganciclovir, considerato l’effetto noto dell’insufficienza renale sulla farmacocinetica di mofetil micofenolato e ganciclovir, si può prevedere che la somministrazione concomitante di questi farmaci (che competono per la secrezione tubulare) determini un aumento delle concentrazioni di MFKG e ganciclovir. Non si prevede una variazione clinicamente significativa della farmacocinetica dell’AMK, pertanto non è necessario aggiustare la dose di mofetil micofenolato. Nei pazienti con insufficienza renale a cui viene somministrato contemporaneamente mofetil micofenolato e ganciclovir o i suoi profarmaci, come valganciclovir, è necessario seguire il regime posologico raccomandato per ganciclovir e monitorare attentamente il paziente.

Contraccettivi orali. La somministrazione concomitante di mofetil micofenolato non influenza la farmacocinetica e la farmacodinamica dei contraccettivi orali (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Rifampicina. Nei pazienti che non assumono contemporaneamente ciclosporina, la somministrazione concomitante di mofetil micofenolato e rifampicina determina una riduzione dell’esposizione all’AMK (AUC0-12 ore) dal 18% al 70%. Si raccomanda di monitorare i livelli di esposizione all’AMK e di aggiustare di conseguenza le dosi di mofetil micofenolato per mantenere l’efficacia clinica durante la co-somministrazione di rifampicina.

Sevelamer. Una riduzione del 30% della Cmax e del 25% dell’AUC0-12 ore dell’acido micofenolico è stata osservata con la somministrazione concomitante di mofetil micofenolato e sevelamer, senza conseguenze cliniche (cioè senza rigetto del trapianto). Si raccomanda di somministrare mofetil micofenolato almeno 1 ora prima o 3 ore dopo l’assunzione di sevelamer per minimizzare l’impatto sull’assorbimento dell’AMK. Non sono disponibili dati sull’interazione tra mofetil micofenolato e altre sostanze leganti il fosfato, oltre al sevelamer.

Tacrolimus. Nei pazienti con trapianto di fegato, la somministrazione concomitante di tacrolimus e mofetil micofenolato non ha mostrato un effetto clinicamente significativo sull’AUC e sulla Cmax dell’acido micofenolico, il metabolita attivo del mofetil micofenolato. Tuttavia, è noto un aumento dell’AUC di tacrolimus di circa il 20% nei pazienti con trapianto di fegato dopo somministrazione ripetuta di mofetil micofenolato (1,5 g due volte al giorno, mattina e sera) in pazienti che assumono tacrolimus. Tuttavia, nei pazienti con trapianto renale, la concentrazione di tacrolimus non è modificata dall’azione del mofetil micofenolato (vedere la sezione «Informazioni particolari di impiego»).

Vaccini vivi. I vaccini vivi non devono essere somministrati a pazienti con risposta immunitaria compromessa. La formazione di anticorpi in risposta alla somministrazione di altri vaccini può essere ridotta (vedere la sezione «Informazioni particolari di impiego»).

Bambini. Informazioni disponibili sulle interazioni solo negli adulti.

Interazioni potenziali. La somministrazione concomitante di probenecid e mofetil micofenolato in scimmie ha determinato un aumento dell’AUC di MFKG nel plasma di tre volte. Pertanto, altri medicinali che subiscono escrezione tubulare renale possono competere con MFKG, determinando un aumento della concentrazione plasmatica di MFKG o di un altro farmaco che subisce escrezione tubulare.

Caratteristiche d'uso.

Neoplasie

I pazienti sottoposti a regimi immunosoppressivi con associazioni di medicinali, compreso il mofetilato di micofenolato, presentano un aumentato rischio di sviluppare linfomi e altre neoplasie maligne, specialmente della cute (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio è probabilmente correlato all'intensità e alla durata dell'immunosoppressione piuttosto che all'uso di un particolare farmaco. Una raccomandazione generale per minimizzare il rischio di cancro della pelle è limitare l'esposizione alla luce solare e ai raggi ultravioletti mediante abbigliamento protettivo e l'uso di prodotti solari con un alto fattore di protezione.

Infezioni

Un'eccessiva soppressione del sistema immunitario aumenta la suscettibilità alle infezioni, comprese infezioni opportuniste (batteriche, fungine, virali e protozoarie), infezioni letali e sepsi. Tra queste infezioni opportuniste vi è la riattivazione di infezioni virali latenti, come la riattivazione dell'epatite B o dell'epatite C, e infezioni causate da poliomavirus (nefropatia associata al virus BK e leucoencefalopatia multifocale progressiva associata al virus JC). Sono stati riportati casi di epatite dovuta alla riattivazione dei virus dell'epatite B o C in pazienti portatori che ricevevano immunodepressori. Queste infezioni sono spesso associate a un'elevata immunosoppressione cumulativa e possono portare a conseguenze gravi, anche letali. Queste patologie devono essere considerate nel processo diagnostico differenziale in pazienti con immunosoppressione e disfunzione renale o sintomi neurologici. L'acido micofenolico esercita un effetto citostatico sui linfociti B e T, pertanto può verificarsi un aggravamento della gravità del COVID-19, e si devono considerare adeguate misure cliniche. Sono stati riportati casi di ipogammaglobulinemia con infezioni ricorrenti in pazienti trattati con mofetilato di micofenolato in associazione ad altri immunosoppressori. In alcuni casi, la sostituzione del mofetilato di micofenolato con un altro immunosoppressore ha portato alla normalizzazione dei livelli plasmatici di IgG. Nei pazienti con infezioni ricorrenti in trattamento con mofetilato di micofenolato, è necessario monitorare i livelli plasmatici di immunoglobuline. In caso di ipogammaglobulinemia prolungata e clinicamente significativa, si deve considerare l'adozione di adeguate misure terapeutiche, tenendo conto degli effetti citostatici potenti dell'acido micofenolico sui linfociti T e B.

Sono stati riportati casi di bronchiectasie in adulti e bambini trattati con mofetilato di micofenolato in associazione ad altri immunosoppressori. In alcuni casi, la sostituzione del trattamento con mofetilato di micofenolato con un altro immunosoppressore ha portato a un miglioramento dei sintomi respiratori. Il rischio di bronchiectasie può essere correlato all'ipogammaglobulinemia o a un effetto diretto sui polmoni. Sono stati inoltre riportati singoli casi di malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare, alcuni dei quali letali (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di esaminare i pazienti con sintomi polmonari persistenti, come tosse e dispnea.

Sangue e sistema immunitario

I pazienti trattati con mofetilato di micofenolato richiedono un monitoraggio per la neutropenia, che può essere correlata al trattamento con Mifenax®, all'uso concomitante di altri medicinali, a infezioni virali o a una combinazione di questi fattori. Ai pazienti che assumono mofetilato di micofenolato deve essere effettuato un emocromo completo una volta alla settimana durante il primo mese, due volte al mese durante il secondo e terzo mese di trattamento, poi una volta al mese durante il primo anno. In caso di sviluppo di neutropenia (numero assoluto di neutrofili <1,3×10³/µL), può essere opportuno sospendere o interrompere il trattamento con Mifenax®.

Sono noti casi di aplasia eritroide vera in pazienti trattati con mofetilato di micofenolato in combinazione con altri immunosoppressori. Il meccanismo di insorgenza dell'aplasia eritroide vera con l'uso di mofetilato di micofenolato non è noto. L'aplasia eritroide vera può essere reversibile con la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento con mofetilato di micofenolato. Le modifiche alla terapia con mofetilato di micofenolato devono essere effettuate solo sotto adeguata supervisione per minimizzare il rischio di rigetto del trapianto (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

I pazienti che assumono mofetilato di micofenolato devono segnalare immediatamente qualsiasi infezione, comparsa improvvisa di ecchimosi, emorragie o qualsiasi altro segno di insufficienza del midollo osseo.

Ai pazienti deve essere comunicato che durante il trattamento i vaccini possono essere meno efficaci e che si deve evitare l'uso di vaccini vivi attenuati (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Tuttavia, la vaccinazione antinfluenzale può essere effettuata. I medici devono seguire le normative nazionali riguardo alla vaccinazione antinfluenzale.

Sistema gastrointestinale

L'uso del mofetilato di micofenolato è associato a un aumento della frequenza di effetti indesiderati a carico del sistema gastrointestinale, inclusi rari casi di ulcerazione, emorragia e perforazione del tratto gastrointestinale. Il mofetilato di micofenolato deve essere somministrato con cautela ai pazienti con gravi malattie gastrointestinali in fase di esacerbazione.

Il mofetilato di micofenolato è un inibitore della deidrogenasi dell'inosin monofosfato (IMPDH). Pertanto, si deve evitare il suo uso in pazienti con deficit ereditario raro dell'ipossantina-guanina-fosforibosiltransferasi (HGPRT), come nel sindrome di Lesch-Nyhan e nel sindrome di Kelley-Seegmiller.

Interazioni

Si deve prestare cautela quando si modificano regimi terapeutici combinati con immunosoppressori che influenzano la circolazione enteroepatica dell'MPA, come nel passaggio dalla ciclosporina ad altri farmaci privi di questo effetto, ad esempio tacrolimus, sirolimus, belatacept, o viceversa, poiché ciò può portare a modifiche dell'esposizione all'MPA. I medicinali che influenzano la circolazione enteroepatica dell'MPA (ad esempio colestiramina, antibiotici) devono essere usati con cautela a causa del loro potenziale di ridurre i livelli plasmatici di mofetilato di micofenolato e quindi la sua efficacia (vedere anche la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il monitoraggio terapeutico dell'MPA può essere opportuno in caso di modifica della terapia combinata (ad esempio dalla ciclosporina al tacrolimus o viceversa) o per garantire un'adeguata immunosoppressione in pazienti con alto rischio immunologico (ad esempio rischio di rigetto, trattamento con antibiotici, aggiunta o rimozione di un farmaco interagente).

Il mofetilato di micofenolato non è raccomandato per essere somministrato contemporaneamente all'azatioprina, poiché l'uso concomitante non è stato studiato.

Il rapporto rischio/beneficio dell'uso del mofetilato di micofenolato in combinazione con sirolimus non è stato stabilito (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Popolazioni speciali

I pazienti anziani possono avere un rischio aumentato di effetti indesiderati come infezioni (inclusa infezione tissutale invasiva da citomegalovirus), emorragie gastrointestinali e edema polmonare (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Effetto teratogeno

Il mofetilato di micofenolato è un potente agente teratogeno. Dopo l'uso di mofetilato di micofenolato durante la gravidanza sono stati riportati aborti spontanei (con una frequenza del 45-49%) e malformazioni congenite (con una frequenza del 23-27%). Pertanto, il mofetilato di micofenolato è controindicato durante la gravidanza, eccetto nei casi in cui non esiste un'alternativa terapeutica per il rigetto del trapianto.

Le donne e gli uomini in età fertile devono essere informati dei potenziali rischi e seguire le raccomandazioni riportate nella sezione «Uso in gravidanza o allattamento» (incluso l'uso di metodi contraccettivi efficaci e il test di gravidanza) prima, durante e dopo il trattamento. Il medico deve assicurarsi che le donne e gli uomini che assumono mofetilato di micofenolato comprendano il rischio di effetti negativi sul feto e la necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci e di consultare immediatamente il medico in caso di possibile gravidanza.

Contraccezione (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»)

A causa delle solide evidenze cliniche che indicano un alto rischio di aborti e malformazioni congenite con l'uso di mofetilato di micofenolato durante la gravidanza, si devono adottare tutte le misure per evitare la gravidanza durante il trattamento; pertanto, le donne in età fertile devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo affidabile prima dell'inizio del trattamento, durante il trattamento e per 6 settimane dopo l'interruzione della terapia, oppure scegliere l'astinenza dai rapporti sessuali come metodo contraccettivo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). È preferibile l'uso contemporaneo di due metodi contraccettivi complementari per minimizzare il rischio di fallimento contraccettivo e di gravidanza indesiderata.

Avvertenze aggiuntive

I pazienti non devono donare sangue durante il trattamento e per almeno 6 settimane dopo la sua interruzione. Gli uomini non devono donare sperma durante il trattamento e per 90 giorni dopo la sua interruzione.

Eccipienti: questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè praticamente privo di sodio.

Smaltimento del medicinale non utilizzato e del medicinale scaduto: l'ingresso del medicinale nell'ambiente deve essere ridotto al minimo. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque di scarico né come rifiuto domestico. Per lo smaltimento si deve utilizzare il cosiddetto «sistema di raccolta dei rifiuti», se disponibile.

Uso in gravidanza o allattamento.

Donne in età fertile

Si deve evitare la gravidanza durante l'assunzione di mofetilato di micofenolato. Pertanto, le donne in età fertile devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo affidabile (vedere la sezione «Controindicazioni») prima dell'inizio del trattamento con mofetilato di micofenolato, durante il trattamento e per 6 settimane dopo l'interruzione del trattamento, a meno che l'astinenza dai rapporti sessuali non sia il metodo contraccettivo scelto. È preferibile l'uso contemporaneo di due metodi contraccettivi complementari.

Gravidanza

Il mofetilato di micofenolato è controindicato durante la gravidanza, eccetto nei casi in cui non esiste un'alternativa terapeutica per il rigetto del trapianto. Non si raccomanda di iniziare il trattamento con il medicinale finché non si ottiene un risultato negativo del test di gravidanza per prevenire l'uso accidentale del farmaco.

Le donne in età fertile devono essere informate del rischio aumentato di aborto e malformazioni congenite all'inizio del trattamento e devono essere avvertite sulla prevenzione della gravidanza e sulla pianificazione familiare.

Prima dell'inizio del trattamento con il medicinale, le donne in età fertile devono effettuare due test negativi per la gravidanza (urine o plasma sanguigno) con una sensibilità non inferiore a 25 mIU/mL per escludere un'esposizione involontaria del micofenolato all'embrione. Il secondo test deve essere effettuato 8-10 giorni dopo il primo. Per trapianti da donatore deceduto, se non è possibile effettuare due test a distanza di 8-10 giorni prima dell'inizio del trattamento (a causa dei tempi di disponibilità dell'organo per il trapianto), il test di gravidanza deve essere effettuato immediatamente prima dell'inizio del trattamento e il successivo 8-10 giorni dopo. Il test di gravidanza deve essere ripetuto se necessario (ad esempio in caso di interruzione della contraccezione). I risultati dei test di gravidanza devono essere discussi con il paziente. Le pazienti devono essere informate della necessità di consultare immediatamente il medico in caso di insorgenza di gravidanza.

Il mofetilato di micofenolato è un potente agente teratogeno. Dopo l'uso di mofetilato di micofenolato durante la gravidanza sono stati riportati aborti spontanei e malformazioni congenite:

• aborti spontanei sono stati osservati nel 45-49% delle donne in gravidanza trattate con mofetilato di micofenolato, rispetto a una frequenza riportata del 12-33% nei pazienti dopo trapianto di organo solido trattati con altri immunosoppressori diversi dal mofetilato di micofenolato;

• secondo la letteratura scientifica, malformazioni congenite sono state osservate nel 23-27% dei bambini nati vivi le cui madri hanno ricevuto mofetilato di micofenolato durante la gravidanza (rispetto al 2-3% dei bambini nati vivi nella popolazione generale e circa il 4-5% dei bambini nati vivi le cui madri dopo trapianto di organo solido sono state trattate con altri immunosoppressori diversi dal mofetilato di micofenolato).

Malformazioni congenite, comprese segnalazioni di malformazioni multiple, sono state osservate nel periodo post-marketing nei bambini di pazienti esposti al mofetilato di micofenolato in combinazione con altri immunosoppressori durante la gravidanza. Le malformazioni congenite più frequentemente riportate sono:

• anomalie dell'orecchio (ad esempio orecchio esterno o medio malformato o assente), atresia del condotto uditivo esterno;

• malformazioni cardiache congenite, ad esempio difetti del setto interatriale e interventricolare;

• malformazioni facciali congenite, ad esempio labio leporino, palatoschisi, micrognazia e ipertelorismo orbitale;

• anomalie oculari (ad esempio colobo);

• malformazioni congenite delle dita (ad esempio polidattilia, sindattilia);

• malformazioni tracheo-esofagee congenite (ad esempio atresia esofagea);

• malformazioni congenite del sistema nervoso, come mancata fusione degli archi vertebrali;

• anomalie renali.

Inoltre, sono stati riportati singoli casi di seguenti malformazioni congenite:

• microftalmia;

• cisti congenita dei plessi corioidei;

• agenesi della lamina septi pellucidi;

• agenesi del nervo olfattivo.

Negli studi sugli animali, il mofetilato di micofenolato ha causato tossicità riproduttiva.

Allattamento

Dati limitati dimostrano che l'acido micofenolico passa nel latte materno umano. A causa della probabilità di gravi effetti indesiderati dell'acido micofenolico nei neonati allattati al seno, questo medicinale è controindicato durante l'allattamento (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Uomini

Dati clinici limitati non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite o aborti dopo esposizione al mofetilato di micofenolato nel padre.

L'MPA è un potente teratogeno. Non è noto se l'MPA sia presente nello sperma. I calcoli basati sui dati degli studi sugli animali indicano che la quantità massima di MPA potenzialmente trasmissibile a una donna è così bassa da rendere improbabile un effetto. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che il micofenolato è genotossico a concentrazioni che superano leggermente la ristretta finestra terapeutica nell'organismo umano; pertanto, il rischio di effetto genotossico sugli spermatozoi non può essere escluso completamente.

Pertanto, si raccomandano le seguenti misure precauzionali: per uomini sessualmente attivi o le loro partner femminili si raccomanda l'uso di metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento del paziente maschio e per almeno 90 giorni dopo l'interruzione del trattamento con mofetilato di micofenolato. Gli uomini in età fertile devono essere informati e devono discutere i possibili rischi della paternità con un operatore sanitario qualificato.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Il mofetilato di micofenolato ha un'influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il mofetilato di micofenolato può causare sonnolenza, confusione mentale, capogiri, tremore o ipotensione arteriosa, e pertanto si raccomanda ai pazienti di prestare attenzione durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi

Il trattamento con Mifenax® deve essere iniziato e condotto da specialisti trapiantologi adeguatamente qualificati.

Dosaggio

Prevenzione del rigetto renale

Adulti

La dose raccomandata per i pazienti con trapianto renale è di 1 g due volte al giorno (dose giornaliera di 2 g). La somministrazione del farmaco deve essere iniziata entro 72 ore dal trapianto.

Bambini da 2 a 18 anni di età

La dose raccomandata è di 600 mg/m² di superficie corporea per via orale due volte al giorno (dose giornaliera massima di 2 g). Il farmaco deve essere somministrato solo ai pazienti con una superficie corporea di almeno 1,25 m². Ai pazienti con superficie corporea compresa tra 1,25 e 1,5 m² può essere somministrato il farmaco alla dose di 750 mg due volte al giorno (dose giornaliera di 1,5 g). Ai pazienti con superficie corporea superiore a 1,5 m² può essere somministrato il farmaco alla dose di 1 g due volte al giorno (dose giornaliera di 2 g). Poiché alcune reazioni avverse si verificano più frequentemente nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti, potrebbe rendersi necessaria una riduzione temporanea della dose o l’interruzione del trattamento con il farmaco. In tali casi devono essere considerati fattori clinici importanti, inclusa la gravità della reazione.

Bambini di età inferiore a 2 anni

I dati sulla sicurezza ed efficacia del farmaco nei bambini di età inferiore a 2 anni sono limitati. Pertanto, l’uso del farmaco nei bambini di età inferiore a 2 anni non è raccomandato.

Prevenzione del rigetto cardiaco

Adulti

La dose raccomandata per i pazienti con trapianto cardiaco è di 1,5 g due volte al giorno (dose giornaliera di 3 g). La somministrazione del farmaco deve essere iniziata entro 5 giorni dal trapianto.

Bambini

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell’uso del farmaco nei bambini dopo trapianto cardiaco.

Prevenzione del rigetto epatico

Adulti

La dose raccomandata per i pazienti con trapianto epatico è di 1,5 g due volte al giorno (dose giornaliera di 3 g). La somministrazione del farmaco deve essere iniziata il più presto possibile, purché ben tollerata.

Bambini

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell’uso del farmaco nei bambini dopo trapianto epatico.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Per i pazienti anziani (≥65 anni) la dose raccomandata dopo trapianto renale è di 1 g due volte al giorno, mentre dopo trapianto cardiaco ed epatico è di 1,5 g due volte al giorno.

Insufficienza renale

Nei pazienti con trapianto renale e grave insufficienza renale cronica (velocità di filtrazione glomerulare <25 ml/min/1,73 m²), ad eccezione del periodo immediatamente successivo al trapianto, si deve evitare un dosaggio superiore a 1 g due volte al giorno. Tali pazienti richiedono un attento monitoraggio. Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con ritardo della funzione del trapianto renale nel periodo postoperatorio (vedere sezione «Farmacocinetica»). Non sono disponibili dati per i pazienti con grave insufficienza renale cronica che hanno ricevuto trapianto cardiaco o epatico.

Grave insufficienza epatica

Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con grave malattia parenchimatosa epatica che hanno ricevuto trapianto renale. Non sono disponibili dati per i pazienti con grave malattia parenchimatosa epatica che hanno ricevuto trapianto cardiaco.

Trattamento durante episodi di rigetto

L’acido micofenolico è il metabolita attivo del micofenolato mofetile. Il rigetto del trapianto renale non provoca variazioni nella farmacocinetica dell’acido micofenolico. In tali casi, l’interruzione del trattamento con il farmaco o la riduzione della dose non sono necessarie. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dell’acido micofenolico durante il rigetto del trapianto epatico. Non sono disponibili dati sulla correzione della dose in caso di rigetto del trapianto cardiaco.

Bambini

Non sono disponibili dati sul trattamento del primo episodio o del rigetto refrattario dopo trapianto nei bambini.

Modalità di somministrazione

Per via orale.

Precauzioni da adottare prima della somministrazione di questo medicinale

Poiché il micofenolato mofetile ha mostrato effetti teratogeni nei ratti e nei conigli, le capsule di Mifenax® non devono essere aperte né frantumate, al fine di evitare l’inalazione della polvere contenuta nelle capsule e il contatto diretto con la pelle o le membrane mucose. In caso di contatto accidentale, la zona cutanea contaminata deve essere accuratamente lavata con acqua e sapone, mentre gli occhi devono essere sciacquati solo con acqua corrente.

Bambini

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell’uso del farmaco nei bambini dopo trapianto epatico e dopo trapianto cardiaco. I dati sulla sicurezza ed efficacia dell’uso del farmaco nei bambini di età inferiore a 2 anni dopo trapianto renale sono limitati. Non sono disponibili dati sul trattamento del primo episodio o del rigetto refrattario dopo trapianto nei bambini.

Sovradosaggio

I dati sul sovradosaggio di micofenolato mofetile provengono da studi clinici e dall’uso post-marketing. In molti di questi casi non sono state riportate reazioni avverse. Le reazioni avverse osservate in caso di sovradosaggio erano coerenti con il noto profilo di sicurezza del farmaco.

Si prevede che un sovradosaggio di micofenolato mofetile possa causare un’eccessiva immunosoppressione, un’aumentata suscettibilità alle infezioni e un’ematosoppressione (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). In caso di sviluppo di neutropenia, il trattamento con il farmaco deve essere interrotto o la dose ridotta (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Non ci si aspetta che l’emodialisi elimini quantità clinicamente significative di MPA o MPAG. I farmaci che legano gli acidi biliari, come la colestiramina, possono favorire l’eliminazione di MPA riducendo la ricircolazione enterogastrica del farmaco (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

In totale, si ritiene che 1557 pazienti abbiano ricevuto micofenolato mofetile in cinque studi clinici sulla prevenzione del rigetto acuto del trapianto. Di questi, 991 sono stati inclusi in tre studi di trapianto renale, 277 in uno studio di trapianto epatico e 289 in uno studio di trapianto cardiaco. Azatioprina come farmaco di confronto è stata utilizzata negli studi di trapianto epatico e cardiaco, nonché in due studi di trapianto renale. Un altro studio di trapianto renale era controllato con placebo. In tutti i gruppi di studio, i pazienti hanno ricevuto anche ciclosporina e corticosteroidi. I tipi di reazioni avverse riportati durante l'uso post-commercializzazione del micofenolato mofetile sono simili a quelli osservati negli studi controllati sui trapianti renale, cardiaco ed epatico.

Le reazioni avverse più comuni e/o gravi associate all'uso del micofenolato mofetile in combinazione con ciclosporina e corticosteroidi sono state diarrea, leucopenia, setticemia e vomito. Sono inoltre disponibili dati riguardo all'aumento dell'incidenza di alcuni tipi di infezioni (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Nella tabella riportata di seguito sono elencate le reazioni avverse osservate negli studi clinici e durante l'uso post-commercializzazione, classificate per sistemi e organi secondo la classificazione MedDRA e per frequenza. La categoria di frequenza appropriata per ciascuna reazione avversa è basata sui seguenti criteri: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000) e molto raro (<1/10000). A causa delle significative differenze osservate nella frequenza di alcune reazioni avverse per diverse indicazioni di trapianto, la frequenza è riportata separatamente per i pazienti sottoposti a trapianto renale, epatico e cardiaco.

Riepilogo delle reazioni avverse verificatesi nei pazienti che hanno ricevuto micofenolato mofetile negli studi clinici e nel periodo post-commercializzazione.

Reazioni avverse (MedDRA) Classe di sistema d'organo	Trapianto renale n=991	Trapianto epatico n=277	Trapianto cardiaco n=289
	Frequenza	Frequenza	Frequenza
Infezioni e infestazioni
Infezioni batteriche	Molto comuni	Molto comuni	Molto comuni
Infezioni fungine	Comuni	Molto comuni	Molto comuni
Infezioni da protozoi	Non comuni	Non comuni	Non comuni
Infezioni virali	Molto comuni	Molto comuni	Molto comuni
Neoplasie benigne, maligne e di etiologia non specificata (inclusi cisti e polipi)
Neoplasia benigna della cute	Comuni	Comuni	Comuni
Linfoma	Non comuni	Non comuni	Non comuni
Malattia linfoproliferativa	Non comuni	Non comuni	Non comuni
Neoplasia	Comuni	Comuni	Comuni
Cancro della pelle	Comuni	Non comuni	Comuni
Ematologico e sistema linfatico
Anemia	Molto comuni	Molto comuni	Molto comuni
Aplasia eritroide vera	Non comuni	Non comuni	Non comuni
Insufficienza del midollo osseo	Non comuni	Non comuni	Non comuni
Ecchimosi	Comuni	Comuni	Molto comuni
Leucocitosi	Comuni	Molto comuni	Molto comuni
Leucopenia	Molto comuni	Molto comuni	Molto comuni
Pancitopenia	Comuni	Comuni	Non comuni
Pseudolinfoma	Non comuni	Non comuni	Comuni
Trombocitopenia	Comuni	Molto comuni	Molto comuni
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Acidosi	Comuni	Comuni	Molto comuni
Ipercolesterolemia	Molto comuni	Comuni	Molto comuni
Iperglicemia	Comuni	Molto comuni	Molto comuni
Iperkaliemia	Comuni	Molto comuni	Molto comuni
Iperlipidemia	Comuni	Comuni	Molto comuni
Ipoparatiroidismo	Comuni	Molto comuni	Comuni
Ipokaliemia	Comuni	Molto comuni	Molto comuni
Ipomagnesiemia	Comuni	Molto comuni	Molto comuni
Ipofofatemìa	Molto comuni	Molto comuni	Comuni
Iperuricemia	Comuni	Comuni	Molto comuni
gotta	Comuni	Comuni	Molto comuni
Diminuzione del peso corporeo	Comuni	Comuni	Comuni
Psichiatrici
Confusione	Comuni	Molto comuni	Molto comuni
Depressione	Comuni	Molto comuni	Molto comuni
Insonnia	Comuni	Molto comuni	Molto comuni
Agitazione	Non comuni	Comuni	Molto comuni
Ansia	Comuni	Molto comuni	Molto comuni
Disturbo del pensiero	Non comuni	Comuni	Comuni
Sistema nervoso
Vertigini	Comuni	Molto comuni	Molto comuni
Cefalea	Molto comuni	Molto comuni	Molto comuni
Ipertonia	Comuni	Comuni	Molto comuni
Pararestesia	Comuni	Molto comuni	Molto comuni
Sonnolenza	Comuni	Comuni	Molto comuni
Tremore	Comuni	Molto comuni	Molto comuni
Convulsioni	Comuni	Comuni	Comuni
Alterazione del gusto	Non comuni	Non comuni	Comuni
Cardiaco
Tachicardia	Comuni	Molto comuni	Molto comuni
Vascolare
Ipertensione arteriosa	Molto comuni	Molto comuni	Molto comuni
Ipotensione arteriosa	Comuni	Molto comuni	Molto comuni
Linfocela	Non comuni	Non comuni	Non comuni
Trombosi venosa	Comuni	Comuni	Comuni
Vasodilatazione	Comuni	Comuni	Molto comuni
Apparato respiratorio, torace e mediastino
Bronchiectasie	Non comuni	Non comuni	Non comuni
Tosse	Molto comuni	Molto comuni	Molto comuni
Dispnea	Molto comuni	Molto comuni	Molto comuni
Malattia interstiziale polmonare	Non comuni	Molto rari	Molto rari
Effusione pleurica	Comuni	Molto comuni	Molto comuni
Fibrosi polmonare	Molto rari	Non comuni	Non comuni
Apparato gastrointestinale
Distensione addominale	Comuni	Molto comuni	Comuni
Dolore addominale	Molto comuni	Molto comuni	Molto comuni
Colite	Comuni	Comuni	Comuni
Costipazione	Molto comuni	Molto comuni	Molto comuni
Diminuzione dell'appetito	Comuni	Molto comuni	Molto comuni
Diarréa	Molto comuni	Molto comuni	Molto comuni
Dispepsia	Molto comuni	Molto comuni	Molto comuni
Esofagite	Comuni	Comuni	Comuni
Eruttazione	Non comuni	Non comuni	Comuni
Meteorismo	Comuni	Molto comuni	Molto comuni
Gastrite	Comuni	Comuni	Comuni
Emorragia gastrointestinale	Comuni	Comuni	Comuni
Ulcerazione gastrointestinale	Comuni	Comuni	Comuni
Iperplasia gengivale	Comuni	Comuni	Comuni
Ostruzione intestinale	Comuni	Comuni	Comuni
Ulcere del cavo orale	Comuni	Comuni	Comuni
Nausea	Molto comuni	Molto comuni	Molto comuni
Pancreatite	Non comuni	Comuni	Non comuni
Stomatite	Comuni	Comuni	Comuni
Vomito	Molto comuni	Molto comuni	Molto comuni
Sistema immunitario
Ipersensibilità	Non comuni	Comuni	Comuni
Ipgammaglobulinemia	Non comuni	Molto rari	Molto rari
Sistema epatobiliare
Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue	Comuni	Comuni	Comuni
Aumento dei livelli di lattato deidrogenasi nel sangue	Comuni	Non comuni	Molto comuni
Aumento dei livelli degli enzimi epatici	Comuni	Molto comuni	Molto comuni
Epatite	Comuni	Molto comuni	Non comuni
Iperbilirubinemia	Comuni	Molto comuni	Molto comuni
Ittero	Non comuni	Comuni	Comuni
Pelle e tessuto sottocutaneo
Acne	Comuni	Comuni	Molto comuni
Alopecia	Comuni	Comuni	Comuni
Eruzione cutanea	Comuni	Molto comuni	Molto comuni
Iperplasia cutanea	Comuni	Comuni	Molto comuni
Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Artralgia	Comuni	Comuni	Molto comuni
Debolezza muscolare	Comuni	Comuni	Molto comuni
Renale e delle vie urinarie
Aumento della creatinina nel sangue	Comuni	Molto comuni	Molto comuni
Aumento dell'urea nel sangue	Non comuni	Molto comuni	Molto comuni
Ematuria	Molto comuni	Comuni	Comuni
Alterazione della funzionalità renale	Comuni	Molto comuni	Molto comuni
Disturbi generali e condizioni al sito di somministrazione
Astenia	Molto comuni	Molto comuni	Molto comuni
Brividi	Comuni	Molto comuni	Molto comuni
Edema	Molto comuni	Molto comuni	Molto comuni
Ernia	Comuni	Molto comuni	Molto comuni
Malessere	Comuni	Comuni	Comuni
Dolore	Comuni	Molto comuni	Molto comuni
Aumento della temperatura corporea	Molto comuni	Molto comuni	Molto comuni
Sindrome infiammatoria acuta, associata agli inibitori della sintesi delle purine de novo	Non comuni	Non comuni	Non comuni

Nota: 991 (micofenolato mofetile 2 g/3 g al giorno), 289 (micofenolato mofetile 3 g al giorno per via orale) e 277 (micofenolato mofetile 2 g al giorno per via endovenosa/3 g al giorno per via orale) pazienti hanno ricevuto trattamento negli studi di fase III sulla prevenzione del rigetto del trapianto renale, cardiaco ed epatico, rispettivamente.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Neoplasie maligne

Nei pazienti che ricevono regimi di terapia immunosoppressiva, comprese combinazioni di medicinali, tra cui Mifenax®, è aumentato il rischio di linfomi e altre neoplasie maligne, in particolare della cute (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). I dati triennali di sicurezza relativi ai pazienti dopo trapianto renale o cardiaco non mostrano variazioni inattese nella frequenza di neoplasie maligne rispetto ai dati annuali. I pazienti sottoposti a trapianto epatico sono stati seguiti per un periodo non inferiore a 1 anno ma inferiore a 3 anni.

Infezioni

Nei pazienti che ricevono trattamenti immunosoppressivi, è aumentato il rischio di infezioni batteriche, virali e fungine (alcune delle quali possono portare a esiti letali), comprese quelle causate da agenti patogeni di infezioni opportunistiche, nonché la riattivazione di infezioni virali latenti. Questo rischio aumenta con l’aumento del carico immunosoppressivo complessivo (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Le infezioni più gravi sono state setticemia, peritonite, meningite, endocardite, tubercolosi e infezione da micobatteri atipici. Le infezioni opportunistiche più comuni nei pazienti con trapianto renale, cardiaco ed epatico che hanno ricevuto micofenolato mofetile (2 g o 3 g al giorno) insieme ad altri immunosoppressori negli studi clinici controllati e seguiti per almeno 1 anno sono state candidosi della cute e delle mucose, viremia/sindrome da CMV e herpes simplex. La percentuale di pazienti con viremia/sindrome da CMV è stata del 13,5%. Nei pazienti in trattamento con immunosoppressori, inclusi micofenolato mofetile, sono stati riportati casi di nefropatia da virus BK e casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva da virus JC.

Ematologico e sistema linfatico

Le citopenie, comprese leucopenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia, sono rischi noti associati all’uso di micofenolato mofetile e possono causare o favorire infezioni e sanguinamenti (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Sono stati riportati agranulocitosi e neutropenia; pertanto si raccomanda un monitoraggio regolare dei pazienti in trattamento con micofenolato mofetile (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Sono stati riportati casi di anemia e insufficienza del midollo osseo in pazienti trattati con micofenolato mofetile, alcuni dei quali con esito fatale.

Sono stati riportati casi di aplasia eritroide vera in pazienti trattati con micofenolato mofetile (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile sono stati riportati singoli casi di alterazioni morfologiche dei neutrofili, compresa l’anomalia di Pelger-Huët. Queste alterazioni non sono state associate a disfunzione dei neutrofili e possono indicare uno spostamento a sinistra dell’indice di maturità dei neutrofili nell’analisi del sangue, che può essere erroneamente interpretato come segno di infezione in pazienti con immunosoppressione, anche indotta dall’uso di micofenolato mofetile.

Apparato gastrointestinale

Le alterazioni più gravi dell’apparato gastrointestinale sono state ulcerazioni e sanguinamenti, rischi noti associati all’uso di micofenolato mofetile. Negli studi clinici di base sono state comunemente riportate ulcere della mucosa orale, dell’esofago, dello stomaco, del duodeno e dell’intestino, spesso complicate da sanguinamento, nonché ematemesi, melena e forme emorragiche di gastrite e colite. Tuttavia, le alterazioni più comuni dell’apparato gastrointestinale sono state diarrea, nausea e vomito. In pazienti con diarrea associata all’uso di micofenolato mofetile, l’esame endoscopico ha rivelato singoli casi di atrofia dei villi intestinali (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Ipersensibilità

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, compresi angioedema e reazioni anafilattiche.

Gravidanza, condizioni postparto e perinatali

Sono stati osservati aborti spontanei in pazienti trattate con micofenolato mofetile, prevalentemente nel I trimestre (vedere sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Malformazioni congenite

Durante l’uso post-marketing sono state osservate malformazioni congenite nei figli di madri trattate con micofenolato mofetile durante la gravidanza in combinazione con altri immunosoppressori (vedere sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Apparato respiratorio, torace e mediastino

Sono stati riportati singoli casi di malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare, alcuni con esito fatale, in pazienti trattati con micofenolato mofetile in combinazione con altri immunosoppressori. Sono stati riportati anche casi di bronchiectasie in adulti e bambini.

Sistema immunitario

Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile in combinazione con altri immunosoppressori è stata riportata ipogammaglobulinemia.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione

Negli studi di base sono stati riportati molto frequentemente edemi, compresi periferici, del volto e dello scroto. Sono stati riportati molto frequentemente anche dolori muscoloscheletrici, come mialgia, nonché dolore al collo e alla schiena.

Un quadro infiammatorio acuto, associato agli inibitori della sintesi de novo di purine, è stato descritto nell’esperienza post-marketing come una reazione infiammatoria paradossale legata al micofenolato mofetile e all’acido micofenolico, caratterizzata da febbre, artralgia, artrite, mialgia e aumento dei marcatori infiammatori. I rapporti su tali casi indicano un rapido miglioramento dopo l’interruzione del farmaco.

Gruppi di pazienti particolari

Bambini

È noto che il tipo e la frequenza delle reazioni avverse nei bambini di età compresa tra 2 e 18 anni che ricevono micofenolato mofetile alla dose di 600 mg/m² per via orale due volte al giorno sono in generale simili a quelli osservati negli adulti trattati con micofenolato mofetile 1 g due volte al giorno. Nei bambini, in particolare di età inferiore a 6 anni, si osservano più frequentemente effetti indesiderati correlati al trattamento come diarrea, setticemia, leucopenia, anemia e infezioni.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (≥65 anni) il rischio generale di reazioni avverse legate all’immunosoppressione può essere aumentato. Nei pazienti anziani trattati con micofenolato mofetile in regime di terapia combinata, il rischio di sviluppare alcune infezioni (inclusi quadri invasivi tissutali da citomegalovirus), emorragie gastrointestinali ed edema polmonare è in generale più elevato rispetto ai pazienti più giovani.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Il medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 capsule in blister, 3 o 10 blister in confezione.

Categoria farmaceutica. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

AT Farmaceutico Teva.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Unità 1; H-4042 Debrecen, strada Pallagi 13, Ungheria.