Mifenax®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento MIFENAX® (MYFENAX®)

Composición:

Principio activo: micofenolato mofetilo;

1 cápsula contiene 250 mg de micofenolato mofetilo;

Excipientes: almidón pregelatinizado, povidona, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio;

Envoltura: gelatina, indigocarmín (E 132), dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Propiedades físicas y químicas principales: cápsulas duras de gelatina tamaño № 1, opacas, de color azul en la tapa y marrón en el cuerpo, rellenas con un polvo blanco o casi blanco;

tapa: opaca, de color azul, con la inscripción longitudinal «M» impresa con tinta negra;

cuerpo: opaco, de color marrón, con la inscripción longitudinal «250» impresa con tinta negra.

Grupo farmacoterapéutico.

Fármacos inmunosupresores selectivos. Ácido micofenólico. Código ATC L04A A06.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción

El micofenolato mofetilo es un éter 2-morfolinoetílico del ácido micofenólico (AMM). El AMM es un inhibidor selectivo, no competitivo y reversible potente de la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), que suprime la síntesis de novo de nucleótidos de guanina sin incorporación al ADN. El AMM ejerce un efecto citostático más pronunciado sobre los linfocitos que sobre otras células, ya que la proliferación de linfocitos T y B depende en gran medida de la síntesis de novo de purinas, mientras que las células de otros tipos pueden recurrir a vías alternativas del metabolismo.

Farmacocinética.

Absorción

Después de la administración oral, el micofenolato mofetilo se absorbe rápidamente y completamente, experimentando un metabolismo presistémico completo que da lugar al metabolito activo AMM. La acción inmunosupresora del micofenolato se correlaciona con la concentración de AMM, como lo demuestra la supresión del rechazo agudo tras el trasplante renal.

La biodisponibilidad media del micofenolato mofetilo por vía oral, según el valor del AUC_AMM (área bajo la curva de concentración-tiempo), es del 94 % en comparación con la administración intravenosa del micofenolato mofetilo. La ingesta de alimentos no afecta al grado de absorción (AUC_AMM) del micofenolato mofetilo cuando se administra a una dosis de 1,5 g dos veces al día a pacientes trasplantados de riñón. Sin embargo, la C_máx de AMM se reduce en un 40 % cuando el medicamento se toma con alimentos. Tras la administración oral, la concentración plasmática de micofenolato mofetilo no se detecta sistemáticamente.

Distribución

Debido a la recirculación enterohepática, generalmente se observa un segundo aumento en la concentración plasmática de AMM entre 6 y 12 horas después de la administración del medicamento. La administración concomitante con colestiramina (4 g tres veces al día) reduce el AUC_AMM aproximadamente en un 40 %, lo que indica un grado significativo de recirculación enterohepática.

El AMM se une en un 97 % a las albúminas plasmáticas en concentraciones clínicamente relevantes.

Metabolismo

El AMM se metaboliza principalmente por acción de la glucuroniltransferasa (isoforma UGT1A9), formando el glucurónido fenólico inactivo del AMM (AMM-G). In vivo, el AMM-G se convierte nuevamente en AMM libre durante la recirculación enterohepática. También se forma un acilglucurónido (Ac-AMM-G) en menor cantidad, que es farmacológicamente activo y posiblemente responsable de algunos efectos adversos del micofenolato mofetilo (diarrea, leucopenia).

Eliminación

Se excreta una cantidad insignificante del fármaco (<1 % de la dosis) en la orina como AMM. Tras la administración oral de micofenolato mofetilo marcado radiactivamente, la dosis administrada se elimina completamente; el 93 % de la dosis se excreta por orina y el 6 % por heces. Una gran parte (aproximadamente el 87 %) de la dosis administrada se excreta por orina en forma de AMM-G.

En concentraciones clínicamente relevantes, el AMM y el AMM-G no se eliminan mediante hemodiálisis. Sin embargo, a concentraciones más altas de AMM-G (>100 µg/ml), puede eliminarse una pequeña cantidad. Los secuestrantes de ácidos biliares tipo colestiramina, al alterar la recirculación enterohepática del medicamento Mifénax®, reducen el AUC_AMM (véase la sección «Sobredosificación»).

La farmacocinética (todas las fases excepto la absorción) del ácido micofenólico depende de varios transportadores. El péptido transportador de aniones orgánicos y la proteína 2 asociada a la resistencia múltiple a fármacos participan en la farmacocinética (todas las fases excepto la absorción) del ácido micofenólico; las isoformas del péptido transportador de aniones orgánicos, la proteína 2 asociada a la resistencia múltiple a fármacos y la proteína de resistencia al cáncer de mama son transportadores implicados en la excreción biliar de los glucurónidos. La proteína 1 de resistencia múltiple a fármacos también puede transportar el ácido micofenólico, aunque su contribución parece limitarse al proceso de absorción. En los riñones, el ácido micofenólico y sus metabolitos interactúan intensamente con los transportadores de aniones orgánicos renales.

En el período temprano tras el trasplante (<40 días tras el trasplante), los pacientes con trasplante de riñón, corazón y hígado presentan valores medios de AUC_AMM aproximadamente un 30 % más bajos y C_máx aproximadamente un 40 % más bajos en comparación con el período tardío tras el trasplante (3-6 meses tras el trasplante).

Grupos especiales de pacientes

Pacientes con insuficiencia renal

En un estudio con dosis única, el AUC_AMM plasmático medio fue un 28-75 % mayor en pacientes con insuficiencia renal crónica grave (velocidad de filtración glomerular <25 ml/min/1,73 m²) que en voluntarios sanos y pacientes con lesión renal menos grave. Sin embargo, tras una dosis única, el AUC medio del glucurónido fenólico del ácido micofenólico fue 3-6 veces mayor en pacientes con insuficiencia renal grave que en pacientes con insuficiencia renal leve y voluntarios sanos, lo que concuerda con los datos conocidos sobre la excreción renal del glucurónido fenólico del ácido micofenólico. No se han realizado estudios de administración repetida de micofenolato mofetilo en pacientes con insuficiencia renal grave. No hay datos disponibles sobre pacientes con insuficiencia renal crónica grave tras trasplante de corazón o hígado.

Retraso en la función del injerto renal

En pacientes con retraso en la función del injerto renal tras el trasplante, el valor medio del AUC_0-12 del ácido micofenólico fue comparable al de pacientes en los que el injerto comenzó a funcionar sin retraso tras el trasplante. El valor medio del AUC_0-12 del glucurónido fenólico del ácido micofenólico en plasma fue 2-3 veces mayor que en pacientes cuyo injerto comenzó a funcionar sin retraso. Puede producirse un aumento transitorio de la fracción libre y de la concentración plasmática de ácido micofenólico en pacientes con retraso en la función del injerto renal. No se requiere ajuste de la dosis del medicamento Mifénax® en estos casos.

Pacientes con insuficiencia hepática

En voluntarios con cirrosis hepática alcohólica se ha observado que el daño parenquimatoso hepático afecta relativamente poco al proceso de glucuronidación del ácido micofenólico. El impacto de la patología hepática sobre este proceso depende de la enfermedad específica. Sin embargo, en enfermedades hepáticas con afectación predominante de las vías biliares (por ejemplo, cirrosis biliar primaria), el efecto podría ser diferente.

Pacientes pediátricos

Los parámetros farmacocinéticos se han estudiado en niños trasplantados de riñón (de 2 a 18 años de edad) que recibieron micofenolato mofetilo a una dosis de 600 mg/m² dos veces al día por vía oral. Con esta dosis, el AUC_AMM fue similar al observado en adultos trasplantados de riñón que recibieron el medicamento Mifénax® a una dosis de 1 g dos veces al día en los períodos temprano y tardío posoperatorios. El valor del AUC_AMM fue comparable entre diferentes grupos de edad en los períodos temprano y tardío posoperatorios.

Pacientes de edad avanzada

No se ha observado que la farmacocinética del micofenolato mofetilo y sus metabolitos cambie en pacientes de edad avanzada (≥65 años) en comparación con pacientes más jóvenes tras el trasplante.

Pacientes que toman anticonceptivos orales

El micofenolato mofetilo no afecta la farmacocinética de los anticonceptivos orales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

En un estudio con 18 mujeres trasplantadas que no recibían otros inmunosupresores, la administración concomitante del medicamento Mifénax® (1 g dos veces al día) con anticonceptivos orales combinados que contienen etinilestradiol (0,02-0,04 mg) y levonorgestrel (0,05-0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestodeno (0,05-0,1 mg) no mostró un efecto clínicamente relevante sobre la supresión de la ovulación inducida por los anticonceptivos orales. Los niveles de progesterona, hormona luteinizante y hormona foliculoestimulante no variaron significativamente.

Características clínicas.

Indicaciones.

Mifenax® se indica en combinación con ciclosporina y corticosteroides para la profilaxis del rechazo agudo del órgano en pacientes sometidos a trasplante alogénico de riñón, corazón o hígado.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al micofenolato mofetilo, al ácido micofenólico o a cualquiera de los excipientes. Se han observado reacciones de hipersensibilidad con el uso de Mifenax® (ver sección «Reacciones adversas»).

No debe administrarse Mifenax® a mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

No debe iniciarse el tratamiento con Mifenax® en mujeres en edad fértil que no se hayan realizado una prueba de embarazo, con el fin de evitar la exposición accidental al fármaco durante el embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Mifenax® no debe administrarse durante el embarazo, excepto cuando no exista tratamiento alternativo para prevenir el rechazo del trasplante (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Mifenax® no debe administrarse durante la lactancia (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Precauciones especiales.

Dado que el micofenolato mofetilo ha demostrado tener efectos teratogénicos, no deben abrirse ni partirse las cápsulas del medicamento. Debe evitarse la inhalación del polvo contenido en las cápsulas, así como su contacto directo con la piel o las membranas mucosas. Si esto ocurre, la zona afectada debe lavarse cuidadosamente con agua y jabón, y los ojos únicamente con agua.

El medicamento no utilizado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Aciclovir. Las concentraciones plasmáticas de aciclovir son más elevadas cuando se administra junto con micofenolato mofetilo en comparación con la administración de aciclovir solo. Los cambios en la farmacocinética del glucurónido fenólico del ácido micofenólico (aumento del 8% para MPA-G) fueron mínimos y no se consideraron clínicamente significativos. Dado que las concentraciones plasmáticas de MPA-G y de aciclovir aumentan en presencia de disfunción renal, existe la posibilidad de que el micofenolato mofetilo y el aciclovir o sus profármacos, como el valaciclovir, compitan por la secreción tubular, lo que podría provocar un aumento adicional de las concentraciones de ambas sustancias.

Antiácidos e inhibidores de la bomba de protones (IBP). Se ha observado una reducción del efecto del ácido micofenólico (AMP) cuando se administran conjuntamente antiácidos, como los hidróxidos de magnesio y aluminio, e IBP, incluyendo lansoprazol y pantoprazol, junto con micofenolato mofetilo. Al comparar la tasa de rechazo del trasplante o la pérdida del mismo entre pacientes que toman IBP junto con micofenolato mofetilo y aquellos que no los toman, no se observaron diferencias significativas. Estos datos respaldan la extrapolación de estos resultados a todos los antiácidos, ya que la reducción del efecto al administrar micofenolato mofetilo junto con hidróxidos de magnesio y aluminio es considerablemente menor que cuando se administra junto con IBP.

Medicamentos que alteran la circulación enterohepática (por ejemplo, colestiramina, ciclosporina A, antibióticos). Debe tenerse precaución con los medicamentos que alteran la circulación enterohepática, debido a su potencial para reducir la eficacia del micofenolato mofetilo.

Colestiramina. Tras la administración de una dosis única de 1,5 g de micofenolato mofetilo a voluntarios sanos que previamente habían recibido 4 g de colestiramina tres veces al día durante 4 días, se observó una reducción del 40% en el AUC del AMP (ver secciones «Precauciones de uso», «Farmacocinética»). Debe tenerse precaución al administrar simultáneamente micofenolato mofetilo y colestiramina, debido al potencial de reducción de la eficacia del micofenolato mofetilo.

Ciclosporina A. La farmacocinética de la ciclosporina A no se modifica al administrar micofenolato mofetilo. Por el contrario, al suspender el tratamiento combinado con ciclosporina, se puede esperar un aumento del AUC del AMP de aproximadamente un 30%. La ciclosporina A afecta la recirculación enterohepática del AMP, lo que provoca una reducción de la exposición al AMP entre un 30-50% en pacientes trasplantados de riñón que reciben micofenolato mofetilo y ciclosporina A, en comparación con pacientes que reciben sirolimus o belatacept y dosis similares de micofenolato mofetilo (ver también sección «Precauciones de uso»). Por el contrario, se deben esperar cambios en la exposición al AMP al cambiar a pacientes de ciclosporina A a inmunosupresores que no afectan el ciclo enterohepático del AMP.

Los antibióticos que reducen la cantidad de bacterias productoras de β-glucuronidasa en el intestino (por ejemplo, aminoglucósidos, cefalosporinas, fluorquinolonas y penicilinas) pueden afectar la circulación enterohepática del AMP-G/AMP, lo que podría provocar una disminución de la exposición sistémica al AMP. Información disponible sobre los siguientes antibióticos.

Ciprofloxacino y amoxicilina con ácido clavulánico. Se ha informado una reducción de aproximadamente el 50% en la concentración mínima (pre-dosis) del AMP durante varios días tras la administración oral de ciprofloxacino o amoxicilina con ácido clavulánico en pacientes con trasplante renal. Con la continuación de la terapia antibiótica, este efecto tendía a disminuir y desaparecía tras la suspensión del tratamiento antibiótico. Los cambios en los niveles pre-dosis no pueden reflejar con precisión los cambios en la exposición total al AMP. Por lo tanto, generalmente no es necesario ajustar la dosis de micofenolato mofetilo si no hay signos clínicos de disfunción del trasplante. Sin embargo, se debe realizar un monitoreo clínico cuidadoso durante el tratamiento combinado y poco después de finalizar la terapia antibiótica.

Norfloxacino y metronidazol. En voluntarios sanos no se observó interacción significativa al administrar conjuntamente micofenolato mofetilo con norfloxacino o metronidazol por separado. Sin embargo, la combinación de norfloxacino y metronidazol puede reducir la exposición al AMP en aproximadamente un 30% tras una dosis única de micofenolato mofetilo.

Trimetoprim/sulfametoxazol. No se observó ningún efecto sobre la biodisponibilidad del AMP.

Medicamentos que afectan la glucuronidación (por ejemplo, isavuconazol, telmisartán).

La administración concomitante de medicamentos que afectan la glucuronidación del AMP puede alterar la exposición al AMP. Por lo tanto, se recomienda precaución al usar estos medicamentos junto con micofenolato mofetilo.

Isavuconazol. Se observó un aumento del 35% en el AUC_0-∞ del AMP durante la administración concomitante con isavuconazol.

Telmisartán. La administración concomitante de telmisartán y micofenolato mofetilo provoca una reducción de aproximadamente el 30% en la concentración del AMP. El telmisartán afecta la eliminación del AMP mediante el aumento de la expresión de los receptores gamma activadores de la proliferación de peroxisomas, lo que a su vez incrementa la expresión y actividad de la UGT1A9. Al comparar la tasa de rechazo del trasplante, la pérdida del trasplante o el perfil de reacciones adversas entre pacientes que toman micofenolato mofetilo con o sin telmisartán concomitante, no se observaron consecuencias clínicas de la interacción farmacocinética.

Ganciclovir. Según los resultados de un estudio con dosis orales únicas recomendadas de micofenolato mofetilo y administración intravenosa de ganciclovir, y considerando el conocido efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética del micofenolato mofetilo y del ganciclovir, puede esperarse que la administración conjunta de estos fármacos (que compiten por la secreción tubular) provoque un aumento en las concentraciones de MPA-G y ganciclovir. No se espera un cambio significativo en la farmacocinética del AMP, por lo que no es necesario ajustar la dosis de micofenolato mofetilo. En pacientes con insuficiencia renal que reciben simultáneamente micofenolato mofetilo y ganciclovir o sus profármacos, como el valganciclovir, debe seguirse el régimen de dosificación recomendado para ganciclovir y observar cuidadosamente al paciente.

Anticonceptivos orales. La administración concomitante de micofenolato mofetilo no afecta la farmacocinética ni la farmacodinámica de los anticonceptivos orales (ver sección «Farmacocinética»).

Rifampicina. En pacientes que no reciben ciclosporina, la administración concomitante de micofenolato mofetilo y rifampicina provoca una reducción de la exposición al AMP (AUC_{0-12 horas}) entre el 18% y el 70%. Se recomienda realizar un monitoreo de los niveles de exposición al AMP y ajustar adecuadamente las dosis de micofenolato mofetilo para mantener la eficacia clínica cuando se administre rifampicina concomitantemente.

Sevelamer. Se observó una reducción del 30% en la C_máx y del 25% en el AUC_{0-12 horas} del ácido micofenólico al administrar conjuntamente micofenolato mofetilo y sevelamer, sin consecuencias clínicas (es decir, sin rechazo del trasplante). Se recomienda administrar micofenolato mofetilo al menos 1 hora antes o 3 horas después de la ingestión de sevelamer para minimizar el impacto sobre la absorción del AMP. No hay datos sobre la interacción entre micofenolato mofetilo y otras sustancias que se unen al fosfato, aparte del sevelamer.

Tacrolimus. En pacientes con trasplante hepático, la administración concomitante de tacrolimus y micofenolato mofetilo no mostró un efecto significativo sobre el AUC y la C_máx del ácido micofenólico, el metabolito activo del micofenolato mofetilo. Sin embargo, se ha observado un aumento del AUC del tacrolimus de aproximadamente un 20% en pacientes con trasplante hepático tras la administración múltiple de micofenolato mofetilo (1,5 g dos veces al día, por la mañana y por la noche), administrado a pacientes que reciben tacrolimus. No obstante, en pacientes con trasplante renal, la concentración de tacrolimus no se modificó por la acción del micofenolato mofetilo (ver sección «Precauciones de uso»).

Vacunas vivas. No deben administrarse vacunas vivas a pacientes con respuesta inmunitaria suprimida. La formación de anticuerpos en respuesta a la administración de otras vacunas puede estar disminuida (ver sección «Precauciones de uso»).

Pediatría. La información disponible sobre interacciones se limita a adultos.

Interacciones potenciales. La administración concomitante de probenecid y micofenolato mofetilo en monos se asoció con un aumento de 3 veces en el AUC del MPA-G en plasma. Por lo tanto, otros medicamentos que se excretan por secreción tubular renal podrían competir con el MPA-G, lo que podría provocar un aumento en la concentración plasmática del MPA-G o de otro fármaco que también se excrete por secreción tubular.

Características de uso.

Neoplasias

Los pacientes que reciben regímenes inmunosupresores con combinaciones de medicamentos, incluyendo micofenolato mofetilo, tienen un riesgo aumentado de desarrollar linfomas y otros tumores malignos, especialmente de la piel (véase la sección «Reacciones adversas»). El riesgo probablemente está más relacionado con la intensidad y duración de la inmunosupresión que con el uso de un medicamento específico. Como recomendación general para minimizar el riesgo de cáncer de piel, se aconseja limitar la exposición a la luz solar y ultravioleta mediante ropa protectora y el uso de protectores solares con alto factor de protección.

Infecciones

La supresión excesiva del sistema inmunitario incrementa la susceptibilidad a infecciones, incluyendo infecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas, virales y protozoarias), infecciones fatales y sepsis. Entre estas infecciones oportunistas se incluye la reactivación de infecciones virales latentes, como la reactivación de la hepatitis B o hepatitis C, e infecciones causadas por poliomavirus (nefropatía asociada al virus BK y leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada al virus JC). Se han descrito casos de hepatitis por reactivación de los virus de la hepatitis B o C en portadores que recibieron inmunosupresores. Estas infecciones suelen estar asociadas con una inmunosupresión total elevada y pueden provocar consecuencias graves, incluyendo fatales. Estas enfermedades deben considerarse en el diagnóstico diferencial en pacientes inmunosuprimidos con disfunción renal o síntomas neurológ游戏副本

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con el medicamento Mifenax® debe iniciarse y realizarse bajo la supervisión de especialistas en trasplante con la calificación adecuada.

Dosificación

Prevención del rechazo renal

Adultos

La dosis recomendada para pacientes con trasplante renal es de 1 g dos veces al día (dosis diaria total: 2 g). El tratamiento debe iniciarse dentro de las 72 horas posteriores al trasplante.

Niños de 2 a 18 años de edad

La dosis recomendada es de 600 mg/m² de superficie corporal, vía oral, dos veces al día (dosis diaria máxima: 2 g). El medicamento solo debe administrarse a pacientes con una superficie corporal igual o superior a 1,25 m². A los pacientes con una superficie corporal entre 1,25 y 1,5 m² se les puede administrar el medicamento en una dosis de 750 mg dos veces al día (dosis diaria: 1,5 g). A los pacientes con una superficie corporal superior a 1,5 m² se les puede administrar el medicamento en una dosis de 1 g dos veces al día (dosis diaria: 2 g). Dado que algunas reacciones adversas ocurren con mayor frecuencia en niños y adolescentes que en adultos, puede ser necesario reducir temporalmente la dosis o interrumpir el tratamiento. En tales casos, deben considerarse factores clínicos importantes, incluyendo la gravedad de la reacción.

Niños menores de 2 años

Existen datos limitados sobre la seguridad y eficacia del medicamento en niños menores de 2 años. Por lo tanto, no se recomienda el uso de este medicamento en niños menores de 2 años.

Prevención del rechazo cardíaco

Adultos

La dosis recomendada para pacientes con trasplante cardíaco es de 1,5 g dos veces al día (dosis diaria total: 3 g). El tratamiento debe iniciarse dentro de los 5 días posteriores al trasplante.

Niños

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del medicamento en niños tras un trasplante cardíaco.

Prevención del rechazo hepático

Adultos

La dosis recomendada para pacientes con trasplante hepático es de 1,5 g dos veces al día (dosis diaria total: 3 g). El tratamiento debe iniciarse tan pronto como sea posible, siempre que sea bien tolerado.

Niños

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del medicamento en niños tras un trasplante hepático.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

Para pacientes de edad avanzada (≥65 años), la dosis recomendada tras el trasplante renal es de 1 g dos veces al día, y tras el trasplante cardíaco o hepático es de 1,5 g dos veces al día.

Insuficiencia renal

En pacientes con trasplante renal y enfermedad renal crónica grave (velocidad de filtración glomerular <25 ml/min/1,73 m²), excepto durante el período inmediatamente posterior al trasplante, se debe evitar una dosis superior a 1 g dos veces al día. Estos pacientes requieren vigilancia estrecha. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con retraso funcional postoperatorio del injerto renal (véase la sección «Farmacocinética»). No existen datos sobre pacientes con enfermedad renal crónica grave que hayan recibido un trasplante cardíaco o hepático.

Insuficiencia hepática grave

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con enfermedad grave del parénquima hepático que hayan recibido un trasplante renal. No existen datos sobre pacientes con enfermedad grave del parénquima hepático que hayan recibido un trasplante cardíaco.

Tratamiento durante episodios de rechazo

El ácido micofenólico es el metabolito activo del micofenolato mofetilo. El rechazo del injerto renal no provoca cambios en la farmacocinética del ácido micofenólico. En tales casos, no es necesario interrumpir el tratamiento ni reducir la dosis. No existen datos sobre la farmacocinética del ácido micofenólico durante el rechazo del injerto hepático. Tampoco existen datos sobre el ajuste de dosis en caso de rechazo del injerto cardíaco.

Niños

No existen datos sobre el tratamiento del primer episodio o del rechazo refractario tras el trasplante en niños.

Vía de administración

Vía oral.

Precauciones que deben tomarse antes de la administración de este medicamento

Dado que el micofenolato mofetilo ha demostrado tener efectos teratogénicos en ratas y conejos, las cápsulas del medicamento Mifenax® no deben abrirse ni romperse con el fin de evitar la inhalación del polvo contenido en las cápsulas, así como su contacto directo con la piel o las membranas mucosas. Si esto ocurre, la zona afectada de la piel debe lavarse cuidadosamente con agua y jabón, y los ojos deben lavarse únicamente con agua corriente.

Niños

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del medicamento en niños tras el trasplante hepático o cardíaco. Existen datos limitados sobre la seguridad y eficacia del medicamento en niños menores de 2 años tras el trasplante renal. No existen datos sobre el tratamiento del primer episodio o del rechazo refractario tras el trasplante en niños.

Sobredosis.

Los datos sobre la sobredosis de micofenolato mofetilo provienen de estudios clínicos y del uso poscomercialización. En muchos de estos casos, no se notificaron reacciones adversas. Las reacciones adversas observadas tras la sobredosis fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido del medicamento.

Se espera que la sobredosis de micofenolato mofetilo provoque una inmunosupresión excesiva, mayor susceptibilidad a infecciones y supresión de la médula ósea (véase la sección «Precauciones de uso»). En caso de desarrollarse neutropenia, se debe interrumpir o reducir la dosis del medicamento (véase la sección «Precauciones de uso»).

No se espera que la hemodiálisis elimine cantidades clínicamente significativas de ácido micofenólico (AMF) o su glucurónido (AMFG). Los medicamentos que se unen a los ácidos biliares, como la colestiramina, pueden eliminar el AMF al reducir la recirculación enterohepática del fármaco (véase la sección «Farmacocinética»).

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

En total, se estima que 1557 pacientes recibieron micofenolato mofetilo en cinco estudios clínicos sobre prevención del rechazo agudo del injerto. De ellos, 991 se incluyeron en tres estudios de trasplante renal, 277 en un estudio de trasplante hepático y 289 en un estudio de trasplante cardíaco. Azatioprina como fármaco de comparación se utilizó en los estudios de trasplante hepático y cardíaco, así como en dos estudios de trasplante renal. Otro estudio de trasplante renal fue controlado con placebo. En todos los grupos de estudio, los pacientes también recibieron ciclosporina y corticosteroides. Los tipos de reacciones adversas notificadas durante la utilización poscomercialización del micofenolato mofetilo son similares a los observados en los estudios controlados de trasplante renal, cardíaco y hepático.

Las reacciones adversas más frecuentes y/o graves asociadas con el uso de micofenolato mofetilo en combinación con ciclosporina y corticosteroides fueron diarrea, leucopenia, sepsis y vómitos. También existen datos sobre un aumento en la frecuencia de ciertos tipos de infecciones (ver sección «Instrucciones de uso»).

En la tabla siguiente se indican las reacciones adversas observadas en estudios clínicos y durante la utilización poscomercialización, clasificadas por órganos y sistemas según la terminología MedDRA y por frecuencia. La categoría de frecuencia correspondiente a cada reacción adversa al fármaco se basa en los siguientes criterios: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raros (≥1/10000 a <1/1000) y muy raros (<1/10000). Debido a las diferencias significativas observadas en la frecuencia de ciertas reacciones adversas según las distintas indicaciones de trasplante, la frecuencia se indica por separado para pacientes con trasplante renal, hepático y cardíaco.

Resumen de reacciones adversas observadas en pacientes que recibieron micofenolato mofetilo en estudios clínicos y durante el período poscomercialización.

Nota: 991 (micofenolato mofetilo 2 g/3 g por día), 289 (micofenolato mofetilo 3 g por día por vía oral) y 277 (micofenolato mofetilo 2 g por día por vía intravenosa/3 g por día por vía oral) pacientes recibieron tratamiento en estudios de fase III de prevención del rechazo del trasplante de riñón, corazón y hígado, respectivamente.

Descripción de reacciones adversas individuales

Cánceres

En pacientes que reciben regímenes de terapia inmunosupresora, incluidas combinaciones de medicamentos que contienen Mifénax®, existe un riesgo aumentado de linfomas y otros tumores malignos, incluidos los de la piel (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»). Los datos de seguridad a tres años en pacientes trasplantados de riñón o corazón no muestran cambios inesperados en la frecuencia de tumores malignos en comparación con los datos a un año. En pacientes trasplantados de hígado se realizó seguimiento durante al menos 1 año, pero menos de 3 años.

Infecciones

En todos los pacientes que reciben tratamiento con inmunosupresores existe un riesgo aumentado de infecciones bacterianas, virales y fúngicas (algunas de ellas pueden ser fatales), incluidas las causadas por patógenos de infecciones oportunistas, así como la reactivación de infecciones virales latentes. Este riesgo aumenta con la carga inmunosupresora total (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»). Las infecciones más graves fueron sepsis, peritonitis, meningitis, endocarditis, tuberculosis y infección micobacteriana atípica. Las infecciones oportunistas más frecuentes en pacientes trasplantados de riñón, corazón y hígado que recibieron micofenolato mofetilo (2 g o 3 g por día) junto con otros inmunosupresores en estudios clínicos controlados y con seguimiento de al menos 1 año fueron candidiasis de piel y mucosas, viremia/síndrome por CMV y herpes simple. La proporción de pacientes con viremia/síndrome por CMV fue del 13,5 %. En pacientes tratados con inmunosupresores, incluido micofenolato mofetilo, se han notificado casos de nefropatía por virus BK, así como casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva por virus JC.

Sistema sanguíneo y linfático

Las citopenias, incluidas leucopenia, anemia, trombocitopenia y pancitopenia, son riesgos conocidos asociados al uso de micofenolato mofetilo y pueden causar o favorecer la aparición de infecciones y hemorragias (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»). Se han notificado casos de agranulocitosis y neutropenia, por lo que se recomienda vigilancia regular en pacientes que reciben micofenolato mofetilo (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»). Se han notificado casos de anemia e insuficiencia de médula ósea en pacientes que recibieron micofenolato mofetilo, algunos de los cuales tuvieron desenlace fatal.

Se han notificado casos de aplasia eritroide verdadera en pacientes que recibieron micofenolato mofetilo (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).

En pacientes que recibieron micofenolato mofetilo se han notificado casos aislados de alteraciones morfológicas de neutrófilos, incluida la anomalía de Pelger-Huët. Estos cambios no están asociados con alteración de la función de los neutrófilos y pueden indicar un desplazamiento a la izquierda del índice de madurez de neutrófilos en el análisis sanguíneo, lo que puede interpretarse erróneamente como signo de infección en pacientes inmunodeprimidos, incluidos aquellos cuya inmunosupresión se debe al uso de micofenolato mofetilo.

Tracto gastrointestinal

Las alteraciones más graves del tracto gastrointestinal fueron la formación de úlceras y hemorragia, que son riesgos conocidos asociados al uso de micofenolato mofetilo. En los estudios clínicos básicos se notificaron habitualmente úlceras en la mucosa de la cavidad oral, esófago, estómago, duodeno e intestino, a menudo complicadas con hemorragia, así como hematemesis, melena y formas hemorrágicas de gastritis y colitis. Sin embargo, las alteraciones más frecuentes del tracto gastrointestinal fueron diarrea, náuseas y vómitos. En estudios endoscópicos de pacientes con diarrea asociada al uso de micofenolato mofetilo se detectaron casos aislados de atrofia de vellosidades intestinales (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluido edema angioneurótico y reacciones anafilácticas.

Embarazo, estados posparto y perinatales

Se han observado casos de aborto espontáneo en pacientes que recibieron micofenolato mofetilo, principalmente durante el primer trimestre (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Anomalías congénitas

Durante la experiencia poscomercialización se han observado malformaciones congénitas en niños cuyas madres recibieron micofenolato mofetilo durante el embarazo en combinación con otros inmunosupresores (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Sistema respiratorio, tórax y mediastino

Se han notificado casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar, algunos de ellos fatales, en pacientes que recibieron micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores. También se han notificado casos de bronquiectasias en niños y adultos.

Sistema inmunitario

En pacientes que recibieron micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores se han notificado casos de hipogammaglobulinemia.

Alteraciones generales y en el sitio de administración

En los estudios básicos se notificaron muy frecuentemente edemas, incluidos periféricos, faciales y escrotales. También se notificaron muy frecuentemente dolores musculoesqueléticos, como mialgias, así como dolor en cuello y espalda.

Se ha descrito un síndrome inflamatorio agudo asociado a inhibidores de la síntesis de novo de purinas, basado en la experiencia poscomercialización, como una reacción inflamatoria paradójica relacionada con el micofenolato mofetilo y el ácido micofenólico, caracterizada por fiebre, artralgia, artritis, dolor muscular y marcadores inflamatorios elevados. Los informes sobre estos casos indican una rápida mejoría tras la interrupción del medicamento.

Grupos de pacientes especiales

Pediátricos

Se sabe que el tipo y frecuencia de reacciones adversas en niños de 2 a 18 años que recibieron micofenolato mofetilo a una dosis de 600 mg/m² por vía oral dos veces al día son generalmente similares a los observados en adultos que recibieron micofenolato mofetilo 1 g dos veces al día. En niños, especialmente menores de 6 años, se observan con mayor frecuencia los siguientes eventos adversos relacionados con el tratamiento: diarrea, sepsis, leucopenia, anemia e infecciones.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada (≥65 años) el riesgo general de reacciones adversas relacionadas con la inmunosupresión puede ser mayor. En estos pacientes, el tratamiento con micofenolato mofetilo dentro de una terapia combinada conlleva un riesgo generalmente mayor de desarrollar ciertas infecciones (incluidas formas invasivas tisulares de infección por citomegalovirus), así como hemorragias gastrointestinales y edema pulmonar, en comparación con pacientes más jóvenes.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

El medicamento no requiere condiciones especiales de almacenamiento. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 cápsulas por blíster, 3 o 10 blísters por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

AT Fábrica Farmacéutica Teva.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Sección 1; N-4042 Debrecen, calle Pallagi 13, Hungría.