Mifenaks®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Mifenaks® (MYFENAX®)

Skład:

substancja czynna: mykofenolanu mofetylu;

1 kapsułka zawiera 250 mg mykofenolanu mofetylu;

substancje pomocnicze: skrobię modyfikowaną, powidon, sodową solę kroskarboksymetylocelulozy, stearynian magnezu;

otoczka: żelatynę, karmin indygo (E 132), dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać farmaceutyczna. Kapsułki twarde.

Podstawowe właściwości fizykochemiczne: twarde żelatynowe kapsułki nr 1, zawierające proszek biały lub prawie biały;

czapeczka: nieprzezroczysta, niebieska, z podłużnym napisem „M” naniesionym czarnym atramentem;

korpus: nieprzezroczysty, brązowy, z podłużnym napisem „250” naniesionym czarnym atramentem.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki immunosupresyjne selektywne. Kwas mykofenolowy. Kod ATX L04A A06.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Mikofenolanu mofetylu to 2-morfolinoetylowy eter kwasu mikofenolowego (MMK). MMK to silny, selektywny, niekonkurencyjny i odwracalny inhibitor dehydrogenazy inozynomonofosforanowej (IMP-DH), który hamuje de novo syntezę nukleotydów guanilowych bez włączania ich do DNA. MMK wywiera wyraźniejsze działanie cytotoksyczne na limfocyty niż na inne komórki, ponieważ proliferacja limfocytów T i B zależy w dużym stopniu od de novo syntezy puryn, natomiast komórki innych typów mogą korzystać z szlaków obejściowych metabolizmu.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po doustnym przyjęciu następuje szybkie i pełne wchłonięcie mikofenolanu mofetylu oraz jego całkowity przemianę przedukładową do aktywnego metabolitu – MMK. Skuteczność immunosupresyjna mikofenolanu koreluje z stężeniem MMK, co potwierdza skuteczność w zapobieganiu ostrym odrzuceniu przeszczepu nerki.

Średnia biodostępność mikofenolanu mofetylu po doustnym przyjęciu, wyrażona jako AUC_MMK (pole pod krzywą stężenie-czas), wynosi 94% w porównaniu z podaniem dożylnym mikofenolanu mofetylu. Spożycie posiłku nie wpływa na stopień wchłaniania (AUC_MMK) mikofenolanu mofetylu przy dawce 1,5 g 2 razy dziennie u pacjentów po przeszczepie nerki. Natomiast C_max MMK zmniejsza się o 40% po przyjęciu leku podczas posiłku. Po doustnym przyjęciu stężenie mikofenolanu mofetylu w osoczu krwi nie jest wykrywalne.

Rozkład

W wyniku enterohepatalnej recyrkulacji wtórne podwyższenie stężenia MMK w osoczu krwi obserwuje się zazwyczaj 6–12 godzin po podaniu leku. Jednoczesne stosowanie z kolestyraminem (4 g 3 razy dziennie) powoduje zmniejszenie AUC_MMK o około 40%, co wskazuje na znaczący udział enterohepatalnej recyrkulacji.

MMK wiąże się w 97% z albuminami osocza krwi w klinicznie istotnych stężeniach.

Metabolizm

MMK metabolizowana jest głównie przez glukuronilotransferazę (izoenzym UGT1A9) z powstaniem nieaktywnego fenolowego glukuronidu MMK (MMK-G). In vivo MMK-G może być odwracalnie przekształcany z powrotem do wolnego MMK w trakcie enterohepatalnej recyrkulacji. Powstaje również mniejsza ilość acylowego glukuronidu (A-MMK-G), który jest farmakologicznie aktywny i może być przyczyną niektórych działań niepożądanych mikofenolanu mofetylu (np. biegunka, leukopenia).

Wydalanie

Niewielkie ilości leku (<1% dawki) wydzielane są z moczem w postaci MMK. Po doustnym przyjęciu znakowanego radioaktywnie mikofenolanu mofetylu dawka jest wydalana całkowicie: 93% dawki wydaje się z moczem, a 6% – z kałem. Główna część (około 87%) podanej dawki wydala się z moczem w postaci MMK-G.

W stężeniach występujących w praktyce klinicznej MMK i MMK-G nie są usuwane przez hemodializę. Jednakże przy wyższych stężeniach MMK-G (>100 μg/ml) możliwy jest niewielki jego usunięcie. Sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak kolestyramin, poprzez zakłócanie enterohepatalnej recyrkulacji leku Mifenaks®, zmniejszają AUC_MMK (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

Farmakokinetyka (wszystkie etapy poza wchłanianiem) kwasu mikofenolowego zależy od kilku białek transportowych. Peptyd transportowy organicznych anionów i białko 2 związane z wielolekoopornością uczestniczą w farmakokinetyce (wszystkie etapy poza wchłanianiem) kwasu mikofenolowego; izoenzymy peptydu transportowego organicznych anionów, białko 2 związane z wielolekoopornością oraz białko oporności na raka piersi są przenośnikami związanymi z wydalaniem żółciowym glukuronidów. Białko 1 wielolekooporności może również transportować kwas mikofenolowy, jednak jego udział wydaje się ograniczony do procesu wchłaniania. W nerkach kwas mikofenolowy i jego metabolity silnie oddziałują z nerkowymi przenośnikami organicznych anionów.

W wczesnym okresie po przeszczepie (<40 dni po przeszczepie) pacjenci z przeszczepioną nerką, sercem i wątrobą mają średnie wartości AUC_MMK o około 30% niższe, a C_max o około 40% niższe w porównaniu z późnym okresem po przeszczepie (3–6 miesięcy po przeszczepie).

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

W badaniu z jednokrotnym podaniem leku średnia AUC_MMK w osoczu krwi była o 28–75% wyższa u pacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek (filtracja kłębuszkowa <25 ml/min/1,73 m²) w porównaniu z osobami zdrowymi i chorymi z łagodniejszym uszkodzeniem nerek. Jednak po jednorazowej dawce średnia AUC fenolowego glukuronidu kwasu mikofenolowego była 3–6 razy wyższa u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek niż u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek i u osób zdrowych, co jest zgodne z danymi dotyczącymi wydalania fenolowego glukuronidu kwasu mikofenolowego przez nerki. Badania wielokrotnego stosowania mikofenolanu mofetylu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek nie przeprowadzono. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek po przeszczepie serca i wątroby.

Opóźnione funkcjonowanie przeszczepionej nerki

U pacjentów z opóźnionym funkcjonowaniem przeszczepionej nerki po przeszczepie średnia wartość AUC_0-12 dla kwasu mikofenolowego była porównywalna z pacjentami, u których przeszczep zaczął funkcjonować bez opóźnień. Średnia wartość AUC_0-12 dla fenolowego glukuronidu kwasu mikofenolowego w osoczu krwi była 2–3 razy wyższa niż u pacjentów, u których przeszczep zaczął funkcjonować bez opóźnień. Możliwe jest przejściowe zwiększenie wolnej frakcji i stężenia kwasu mikofenolowego w osoczu krwi u pacjentów z opóźnionym funkcjonowaniem przeszczepionej nerki. Korekta dawki leku Mifenaks® w takich przypadkach nie jest wymagana.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U ochotników z alkoholowym marskością wątroby stwierdzono, że uszkodzenie miąższu wątroby ma stosunkowo niewielki wpływ na proces glukuronidacji kwasu mikofenolowego. Wpływ chorób wątroby na ten proces zależy od konkretnej choroby. Jednak w przypadku chorób wątroby z przewagą uszkodzenia dróg żółciowych (np. pierwotny marskościowy zapalenie dróg żółciowych) efekt może być inny.

Dzieci

Parametry farmakokinetyczne badano u dzieci po przeszczepie nerki (w wieku od 2 do 18 lat), które otrzymywały mikofenolanu mofetylu w dawce 600 mg/m² doustnie dwa razy dziennie. Przy tej dawce AUC_MMK była podobna do tej u dorosłych pacjentów po przeszczepie nerki, którzy otrzymywali lek Mifenaks® w dawce 1 g 2 razy dziennie we wczesnym i późnym okresie po przeszczepie. Wartości AUC_MMK w różnych grupach wiekowych były porównywalne we wczesnym i późnym okresie po przeszczepie.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie stwierdzono zmian farmakokinetyki mikofenolanu mofetylu i jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z młodszych pacjentami po przeszczepie.

Pacjenci przyjmujący doustne środki antykoncepcyjne

Mikofenolanu mofetylu nie wpływa na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W badaniu z udziałem 18 kobiet po przeszczepie, które nie przyjmowały innych leków immunosupresyjnych, jednoczesne stosowanie leku Mifenaks® (1 g 2 razy dziennie) z kombinowanymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynylestradiol (0,02–0,04 mg) i lewonorgestrel (0,05–0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) lub gestoden (0,05–0,1 mg) nie wykazało klinicznie istotnego wpływu na hamowanie owulacji przez doustne środki antykoncepcyjne. Poziomy progesteronu, hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego nie uległy istotnym zmianom.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Mifenaks® stosuje się w ramach terapii skojarzonej z cyklosporyną i kortykosteroidami w celu zapobiegania ostrym odrzuceniom przeszczepu u pacjentów po allogenetycznej transplantacji nerki, serca lub wątroby.

Przeciwwskazania.

Reakcje nadwrażliwości na mofetylol mykofenolanu, kwas mykofenolowy lub którykolwiek z substancji pomocniczych. Podczas stosowania leku Mifenaks® obserwowano przypadki reakcji nadwrażliwości (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Mifenaks® nie powinien być stosowany u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Nie należy rozpoczynać leczenia lekiem Mifenaks® u kobiet w wieku rozrodczym, które nie wykonały testu na ciążę, aby uniknąć przypadkowego stosowania leku w czasie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Mifenaks® nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy nie ma dostępnej alternatywnej terapii zapobiegającej odrzuceniu przeszczepu (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Mifenaks® nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Szczególne środki ostrożności.

Ze względu na stwierdzony efekt teratogenny mofetylolu mykofenolanu, nie należy otwierać ani dzielić kapsułek leku. Należy unikać wdychania proszku zawartego w kapsułkach oraz jego bezpośredniego kontaktu z skórą lub błonami śluzowymi. W przypadku takiego kontaktu należy dokładnie przemyć dotknięte miejsce wodą z mydłem, a oczy – wyłącznie wodą.

Nieużywany lek należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Acyklowir. Stężenia acyklowiru w osoczu są wyższe przy stosowaniu razem z mofetylolu mykofenolanem w porównaniu z podawaniem samego acyklowiru. Zmiany w farmakokinetyce fenolowego glukuronidu kwasu mykofenolowego (zwiększenie o 8% dla MFKG) były minimalne i nie uznano ich za klinicznie istotne. Ponieważ stężenia MFKG oraz stężenia acyklowiru wzrastają przy zaburzeniach czynności nerek, istnieje możliwość, że mofetylol mykofenolan i acyklowir lub jego proleki, np. walacyklowir, będą konkurować o wydzielanie kanalikowe, co może prowadzić do dalszego wzrostu stężeń obu substancji.

Antacida i inhibitory pompy protonowej (IPP). Obserwowano zmniejszenie wpływu kwasu mykofenolowego (MFK), gdy antacida, takie jak wodorotlenki magnezu i glinu, oraz IPP, w tym lansoprazol i pantoprazol, były stosowane razem z mofetylolu mykofenolanem. W porównaniu częstości odrzucenia przeszczepu lub poziomu utraty przeszczepu między pacjentami przyjmującymi IPP razem z mofetylolu mykofenolanem a pacjentami, którzy nie przyjmowali IPP, nie stwierdzono istotnych różnic. Dane te potwierdzają możliwość ekstrapolacji tych wyników na wszystkie antacida, ponieważ zmniejszenie wpływu przy jednoczesnym stosowaniu mofetylolu mykofenolanu z wodorotlenkami magnezu i glinu jest znacznie mniejsze niż przy jednoczesnym stosowaniu mofetylolu mykofenolanu z IPP.

Leki wpływające na obieg enterohepaticzny (np. cholestyramina, cyklosporyna A, antybiotyki). Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leków wpływających na obieg enterohepaticzny, ze względu na ich potencjalną zdolność do zmniejszania skuteczności mofetylolu mykofenolanu.

Cholestyramina. Po podaniu pojedynczej dawki 1,5 g mofetylolu mykofenolanu zdrowym ochotnikom, którzy wcześniej stosowali 4 g cholestyraminy 3 razy dziennie przez 4 dni, zaobserwowano zmniejszenie AUC MFK o 40% (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Farmakokinetyka”). Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu mofetylolu mykofenolanu i cholestyraminy, ze względu na potencjalną zdolność do zmniejszania skuteczności mofetylolu mykofenolanu.

Cyklosporyna A. Farmakokinetyka cyklosporyny A nie zmienia się przy stosowaniu mofetylolu mykofenolanu. Z drugiej strony, po zakończeniu jednoczesnego leczenia cyklosporyną można oczekiwać wzrostu AUC MFK o około 30%. Cyklosporyna A wpływa na enterohepaticzną recyrkulację MFK, co prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na MFK o 30–50% u pacjentów po transplantacji nerki, którzy otrzymywali mofetylol mykofenolan i cyklosporynę A, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali sirolimus lub belatacept oraz odpowiednie dawki mofetylolu mykofenolanu (patrz również sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). I odwrotnie, należy oczekiwać zmian ekspozycji na MFK przy zmianie terapii z cyklosporyny A na jeden z immunosupresantów, które nie wpływają na obieg enterohepaticzny MFK.

Antybiotyki zmniejszające liczbę bakterii produkujących β-glukuronidazę w przewodzie pokarmowym (np. aminoglikozydy, cefalosporyny, fluorochinolony i penicyliny) mogą wpływać na enterohepaticzny obieg MFKG/MFK, co może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji systemowej na MFK. Dostępne informacje dotyczące poniższych antybiotyków.

Cyprofloksacyna i amoksycylina z kwasem klawulanowym. Donoszono o zmniejszeniu stężenia minimalnego (przed dawką) MFK o około 50% w ciągu kilku dni po doustnym podaniu cyprofloksacyny lub amoksycyliny z kwasem klawulanowym u pacjentów z przeszczepioną nerką. Przy kontynuacji terapii antybiotykami efekt ten miał tendencję do osłabienia i znikał po zakończeniu leczenia antybiotykami. Zmiany stężenia przed dawką nie mogą dokładnie wskazywać na zmiany całkowitej ekspozycji na MFK. Z tego powodu zazwyczaj nie ma potrzeby zmiany dawki mofetylolu mykofenolanu, o ile nie występują kliniczne objawy dysfunkcji przeszczepu. Należy jednak prowadzić staranne monitorowanie kliniczne podczas leczenia skojarzonego i krótko po zakończeniu terapii antybiotykami.

Norfloksacyna i metronidazol. U zdrowych ochotników nie zaobserwowano istotnej interakcji przy jednoczesnym stosowaniu mofetylolu mykofenolanu z norfloksacyną lub metronidazolem oddzielnie. Jednakże kombinacja norfloksacyny i metronidazolu może zmniejszać ekspozycję na MFK o około 30% po jednorazowym podaniu mofetylolu mykofenolanu.

Trimetoprym/sulfametoksazol. Nie zaobserwowano żadnego wpływu na biodostępność MFK.

Leki wpływające na glukuronidację (np. izawukonazol, telmisartan).

Jednoczesne stosowanie leków wpływających na glukuronidację MFK może zmienić ekspozycję na MFK. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z mofetylolu mykofenolanem.

IZawukonazol. Obserwowano zwiększenie AUC0-∞ MFK o 35% podczas jednoczesnego stosowania z izawukonazolem.

Telmisartan. Jednoczesne stosowanie telmisartanu i mofetylolu mykofenolanu prowadzi do zmniejszenia stężenia MFK o około 30%. Telmisartan wpływa na eliminację MFK poprzez zwiększenie ekspresji receptorów gamma aktywujących proliferację peroksysomów, co z kolei prowadzi do wzmocnienia ekspresji i aktywności UGT1A9. W porównaniu częstości odrzucenia przeszczepu, poziomu utraty przeszczepu lub profilu działań niepożądanych wśród pacjentów przyjmujących mofetylol mykofenolan z lub bez jednoczesnego stosowania telmisartanu, nie zaobserwowano klinicznych konsekwencji interakcji farmakokinetycznej.

Gancyklowir. Na podstawie badań z jednorazowym doustnym podaniem zalecanych dawek mofetylolu mykofenolanu i dożylnym podaniem gancyklowiru, biorąc pod uwagę znany wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę mofetylolu mykofenolanu i gancyklowiru, można oczekiwać, że jednoczesne stosowanie tych leków (konkurujących o wydzielanie kanalikowe) spowoduje wzrost stężeń MFKG i gancyklowiru. Nie oczekuje się istotnej zmiany farmakokinetyki MFK, dlatego nie jest konieczna korekta dawki mofetylolu mykofenolanu. U pacjentów z niewydolnością nerek, którym jednocześnie przepisano mofetylol mykofenolan i gancyklowir lub jego proleki, np. walgancyklowir, należy przestrzegać zalecanego trybu dawkowania gancyklowiru i dokładnie monitorować stan pacjentów.

Środki antykoncepcyjne doustne. Jednoczesne stosowanie mofetylolu mykofenolanu nie wpływa na farmakokinetykę i farmakodynamikę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Ryfampicyna. U pacjentów, którzy nie przyjmują jednocześnie cyklosporyny, jednoczesne stosowanie mofetylolu mykofenolanu i ryfampicyny prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na MFK (AUC0–12 godzin) od 18% do 70%. Zaleca się monitorowanie poziomów ekspozycji na MFK i odpowiednie dostosowanie dawek mofetylolu mykofenolanu w celu utrzymania skuteczności klinicznej przy jednoczesnym przepisywaniu ryfampicyny.

Sevelamer. Obserwowano zmniejszenie Cmax i AUC0–12 godzin kwasu mykofenolowego odpowiednio o 30% i 25% przy jednoczesnym stosowaniu mofetylolu mykofenolanu z sevelamerem bez jakichkolwiek konsekwencji klinicznych (tj. bez odrzucenia przeszczepu). Zaleca się podawanie mofetylolu mykofenolanu co najmniej godzinę przed lub 3 godziny po przyjęciu sevelameru w celu zminimalizowania wpływu na wchłanianie MFK. Brak danych dotyczących interakcji mofetylolu mykofenolanu z innymi substancjami wiążącymi fosforany, z wyjątkiem sevelameru.

Takrolimus. U pacjentów z przeszczepioną wątrobową nie stwierdzono istotnego wpływu na AUC i Cmax kwasu mykofenolowego, aktywnego metabolitu mofetylolu mykofenolanu, przy jednoczesnym stosowaniu takrolimusu i mofetylolu mykofenolanu. Jednak znany jest wzrost AUC takrolimusu o około 20% u pacjentów z przeszczepioną wątrobową po wielokrotnym przyjmowaniu mofetylolu mykofenolanu (1,5 g 2 razy dziennie, rano i wieczorem), który był przepisywany pacjentom przyjmującym takrolimus. Jednak u pacjentów z przeszczepioną nerką stężenie takrolimusu nie zmieniało się pod wpływem mofetylolu mykofenolanu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Żywe szczepionki. Nie należy podawać żywych szczepionek pacjentom z osłabioną odpornością. Produkcja przeciwciał w odpowiedzi na podanie innych szczepionek może być zmniejszona (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Dzieci. Dane dotyczące interakcji dostępne są wyłącznie dla dorosłych.

Potencjalne interakcje. Jednoczesne stosowanie probenecydu i mofetylolu mykofenolanu u małp wiązało się ze wzrostem AUC MFKG w osoczu krwi trzykrotnie. W związku z tym inne leki, które ulegają sekrecji kanalikowej w nerkach, mogą konkurować z MFKG, co prowadzi do zwiększenia stężenia MFKG lub innego leku ulegającego sekrecji kanalikowej w osoczu krwi.

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Nowotwory

Pacjenci otrzymujący terapie immunosupresyjne w połączeniu z lekami, w tym mofetylem mykofenolanu, są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków oraz innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ryzyko to najprawdopodobniej związane jest z intensywnością i długością trwania immunosupresji, a nie z zastosowaniem konkretnego leku. Ogólną rekomendacją mającą na celu minimalizację ryzyka rozwoju nowotworu skóry jest ograniczenie ekspozycji na światło słoneczne i ultrafioletowe poprzez noszenie ochronnego ubrania oraz stosowanie filtrów przeciwsłonecznych o wysokim współczynniku ochrony.

Infekcje

Przesadna supresja układu odpornościowego zwiększa podatność na infekcje, w tym infekcje oportunistyczne (bakterialne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe), infekcje śmiertelne oraz sepsę. Do takich infekcji oportunistycznych należy reaktywacja ukrytej infekcji wirusowej, takiej jak reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B lub reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu C, infekcje wywołane poliowirusem (nefropatia związane z wirusem BK oraz postępujące wieloogniskowe zapalenie białej substancji mózgu związane z wirusem JC). Zarejestrowano przypadki zapalenia wątroby spowodowane reaktywacją wirusów zapalenia wątroby typu B lub C u nosicieli, którzy otrzymywali leki immunosupresyjne. Te infekcje są często związane z dużym całkowitym stopniem immunosupresji i mogą prowadzić do poważnych, w tym śmiertelnych, skutków. Należy brać pod uwagę te choroby podczas diagnozowania różnicowego u pacjentów z immunosupresją i zaburzeniami funkcji nerek lub objawami neurologicznymi. Kwas mykofenolowy wykazuje działanie cytotoksyczne na limfocyty B i T, dlatego może występować nasilenie ciężkości przebiegu choroby COVID-19, należy rozważyć odpowiednie działania kliniczne. Zgłaszano hipogammaglobulinemię w przypadku nawracających infekcji u pacjentów otrzymujących mofetyl mykofenolanu w połączeniu z innymi immunosupresantami. W niektórych przypadkach zmiana terapii z mofetylu mykofenolanu na alternatywny immunosupresant prowadziła do normalizacji stężenia IgG w osoczu. U pacjentów z nawracającymi infekcjami stosującymi mofetyl mykofenolanu należy kontrolować stężenie immunoglobulin w osoczu. W przypadkach długotrwałej, klinicznie istotnej hipogammaglobulinemii należy rozważyć podjęcie odpowiednich działań terapeutycznych, biorąc pod uwagę silne działanie cytotoksyczne kwasu mykofenolowego na limfocyty T i B.

Zgłaszano przypadki rozszerzenia oskrzeli u dorosłych i dzieci otrzymujących mofetyl mykofenolanu w połączeniu z innymi immunosupresantami. W niektórych przypadkach zmiana terapii z mofetylu mykofenolanu na inny immunosupresant prowadziła do poprawy objawów oddechowych. Ryzyko rozszerzenia oskrzeli może być związane z hipogammaglobulinemią lub bezpośrednim działaniem na płuca. Zgłaszano również pojedyncze przypadki chorób śródmiąższowych płuc i włóknienia płuc, niektóre z nich były śmiertelne (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zaleca się przeprowadzenie badania u pacjentów z trwałymi objawami płucnymi, takimi jak kaszel i duszność.

Krew i układ odpornościowy

Pacjenci otrzymujący mofetyl mykofenolanu wymagają obserwacji pod kątem neutropenii, która może być spowodowana samą terapią lekiem Mifenaks®, współistniejącym stosowaniem innych leków, infekcjami wirusowymi lub kombinacją tych czynników. Pacjentom przyjmującym mofetyl mykofenolanu należy wykonywać morfologię krwi ogólną 1 raz w tygodniu przez pierwszy miesiąc, 2 razy w miesiącu przez drugi i trzeci miesiąc leczenia, a następnie 1 raz w miesiącu przez pierwszy rok. W przypadku rozwoju neutropenii (bezwzględna liczba neutrofili <1,3×10³/μl) może być wskazane przerwanie leczenia lub odstawienie Mifenaks®.

Znane są przypadki prawdziwej aplazji czerwonych komórek krwi u pacjentów leczonych mofetylem mykofenolanu w połączeniu z innymi immunosupresantami. Mechanizm powstawania prawdziwej aplazji czerwonych komórek krwi przy stosowaniu mofetylu mykofenolanu jest nieznany. Prawdziwa aplazja czerwonych komórek krwi może być odwracalna po zmniejszeniu dawki lub zaprzestaniu leczenia mofetylem mykofenolanu. Zmiany w terapii mofetylem mykofenolanu należy wprowadzać wyłącznie pod odpowiednią kontrolą w celu minimalizacji ryzyka odrzucenia przeszczepu (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pacjenci przyjmujący mofetyl mykofenolanu powinni natychmiast zgłaszać wszelkie infekcje, nagłe pojawienie się siniaków, krwawienia lub inne objawy niewydolności szpiku kostnego.

Pacjentom należy poinformować, że szczepienia podczas leczenia lekiem mogą być mniej skuteczne, a należy unikać stosowania żywych osłabionych szczepionek (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jednak szczepienie przeciw grypie może być przeprowadzone. Lekarze powinni przestrzegać krajowych wytycznych dotyczących szczepień przeciw grypie.

Układ pokarmowy

Stosowanie mofetylu mykofenolanu wiąże się z zwiększoną częstością występowania działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego, w tym rzadkich przypadków owrzodzenia, krwawień i perforacji przewodu pokarmowego. Mofetyl mykofenolanu należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z ciężkimi chorobami układu pokarmowego w fazie zaostrzenia.

Mofetyl mykofenolanu jest inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu (IMPDH). Dlatego należy unikać jego stosowania u pacjentów z rzadkim wrodzonym niedoborem fosforibozylotransferazy hipoksantyny-guaniny (HGPRT), takim jak zespół Lescha-Nyhana i zespół Kelly’ego-Sigmellera.

Interakcje

Należy zachować ostrożność przy zmianie trybu terapii skojarzonej z immunosupresantami wpływającymi na recyrkulację enterohepaticzną MFK, np. przy zmianie z cyklosporyny na terapię innymi środkami pozbawionymi tego efektu, takimi jak takerolimus, sirolimus, belatacept, lub odwrotnie, ponieważ może to prowadzić do zmiany ekspozycji na MFK. Leki wpływające na recyrkulację enterohepaticzną MFK (np. cholestryamina, antybiotyki) należy stosować z ostrożnością ze względu na ich potencjalną zdolność do zmniejszania stężenia mofetylu mykofenolanu we krwi i odpowiednio jego skuteczności (patrz również sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Monitorowanie terapeutyczne MFK może być wskazane przy zmianie terapii skojarzonej (np. z cyklosporyny na takerolimus lub odwrotnie) lub w celu zapewnienia odpowiedniej immunosupresji u pacjentów z wysokim ryzykiem immunologicznym (np. ryzyko odrzucenia, leczenie antybiotykami, dodanie lub odstawienie leku oddziałującego).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania mofetylu mykofenolanu z azatiopryną, ponieważ jednoczesne stosowanie tych leków nie zostało zbadane.

Stosunek ryzyka do korzyści przy stosowaniu mofetylu mykofenolanu w połączeniu z sirolimusem nie został ustalony (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Osobne populacje

Pacjenci starsi mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia takich działań niepożądanych jak infekcje (w tym inwazyjna choroba tkanki cytomegalowirusa), krwawienia przewodu pokarmowego i obrzęk płuc (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Działanie teratogenne

Mofetyl mykofenolanu jest silnym czynnikiem teratogennym. Po zastosowaniu mofetylu mykofenolanu w okresie ciąży zgłaszano poronienia samoistne (z częstością 45–49%) i wady wrodzone rozwoju (z częstością 23–27%). Dlatego mofetyl mykofenolanu jest przeciwwskazany w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy brak alternatywnego leczenia odrzucenia przeszczepu.

Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym powinni być poinformowani o potencjalnych ryzykach i powinni przestrzegać zaleceń zawartych w sekcji „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią” (w tym stosować skuteczne metody antykoncepcji i wykonywać testy ciążowe) przed, podczas i po leczeniu. Lekarz powinien upewnić się, że kobiety i mężczyźni stosujący mofetyl mykofenolanu rozumieją ryzyko negatywnego wpływu na płód i rozumieją konieczność stosowania skutecznych metod antykoncepcji oraz natychmiastowej konsultacji z lekarzem w przypadku możliwej ciąży.

Antykoncepcja (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”)

Z uwagi na wiarygodne dane kliniczne świadczące o wysokim ryzyku poronień i wad wrodzonych rozwoju w przypadku stosowania mofetylu mykofenolanu w okresie ciąży, należy podjąć wszystkie środki ostrożności, aby uniknąć ciąży podczas leczenia, dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia lekiem, podczas leczenia i przez 6 tygodni po zakończeniu terapii, lub wybrać powstrzamanie się od stosunków seksualnych jako metodę antykoncepcji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Preferowane jest jednoczesne stosowanie dwóch wzajemnie uzupełniających się metod antykoncepcji w celu minimalizacji przypadków nieskuteczności antykoncepcji i nieplanowanej ciąży.

Dodatkowe ostrzeżenia

Pacjenci nie powinni być dawcami krwi podczas terapii i przez co najmniej 6 tygodni po jej zakończeniu. Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia podczas terapii i przez 90 dni po jej zakończeniu.

Składniki pomocnicze: ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w 1 kapsułce, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Utylizacja nieużywanego leku i leku z przeterminowanym terminem ważności: należy zminimalizować wprowadzanie leku do środowiska zewnętrznego. Leku nie należy wyrzucać do ścieków ani jako odpadów komunalnych. Do utylizacji należy wykorzystać tzw. „system zbierania odpadów”, jeśli taki istnieje.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Należy unikać ciąży w okresie przyjmowania mofetylu mykofenolanu. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz sekcja „Przeciwwskazania”) przed rozpoczęciem terapii mofetylem mykofenolanu, podczas terapii i przez 6 tygodni po zakończeniu terapii, z wyjątkiem przypadków, gdy powstrzamanie się od stosunków seksualnych jest wybraną metodą antykoncepcji. Preferowane jest jednoczesne stosowanie dwóch wzajemnie uzupełniających się metod antykoncepcji.

Ciąża

Mofetyl mykofenolanu jest przeciwwskazany w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy brak alternatywnego leczenia odrzucenia przeszczepu. Nie zaleca się rozpoczynania terapii lekiem, dopóki nie uzyska się negatywnego wyniku badania ciążowego w celu zapobieżenia przypadkowemu zastosowaniu leku.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny być poinformowane o zwiększonym ryzyku poronienia i wad wrodzonych rozwoju na początku leczenia i powinny być ostrzeżone o zapobieganiu ciąży i planowaniu rodziny.

Przed rozpoczęciem terapii lekiem kobiety w wieku rozrodczym powinny otrzymać dwa negatywne testy ciążowe (mocz lub osocze krwi) o czułości nie mniejszej niż 25 mIU/ml w celu wykluczenia przypadkowego wpływu mykofenolanu na zarodek. Drugi test należy wykonać 8–10 dni po pierwszym. W przypadku przeszczepów od dawców zgonnych, jeśli przed rozpoczęciem leczenia niemożliwe jest przeprowadzenie dwóch testów w odstępie 8–10 dni (z powodu terminów dostępności narządu do przeszczepienia), test ciążowy należy wykonać bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia, a następny – po 8–10 dniach. Test ciążowy należy powtarzać w razie potrzeby (np. przerwa w antykoncepcji). Wyniki testów ciążowych należy omówić z pacjentem. Pacjentki należy poinformować o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem po zajściu w ciążę.

Mofetyl mykofenolanu jest silnym czynnikiem teratogennym. Po zastosowaniu mofetylu mykofenolanu w okresie ciąży zgłaszano poronienia samoistne i wady wrodzone rozwoju:

– poronienia samoistne obserwowano u 45–49% ciężarnych kobiet, które otrzymywały mofetyl mykofenolanu, w porównaniu z częstością 12–33% zgłoszoną u pacjentów po przeszczepie narządu stałego, którzy otrzymywali leczenie innymi immunosupresantami niż mofetyl mykofenolanu;

– z danych literatury naukowej wynika, że wady wrodzone występowały u 23–27% dzieci urodzonych żywo, których matki otrzymywały mofetyl mykofenolanu w okresie ciąży (w porównaniu z 2–3% dzieci urodzonych żywo w populacji ogólnej i około 4–5% dzieci urodzonych żywo, których matki po przeszczepie narządu stałego otrzymywały leczenie innymi immunosupresantami niż mofetyl mykofenolanu).

Wady wrodzone rozwoju, w tym doniesienia o wielu wadach rozwojowych, obserwowano w okresie po rejestracji u dzieci pacjentek, które były narażone na działanie mofetylu mykofenolanu w połączeniu z innymi immunosupresantami w okresie ciąży. Najczęściej zgłaszane były następujące wady wrodzone:

– wady ucha (np. nieprawidłowo ukształtowane lub brakujące ucho zewnętrzne/środkowe), atrezja kanału słuchowego zewnętrznego;

– wady wrodzone serca, np. defekty przegrody międzykomorowej i przedsionkowej;

– wady wrodzone twarzy, np. warga wilcza, podniebienie wilcze, mikrognatia i hipertelorizm oczodołów;

– wady oka (np. koloboma);

– wady wrodzone palców (np. polidaktylia, syndaktylia);

– wady wrodzone tchawicy i przełyku (np. atrezja przełyku);

– wady wrodzone układu nerwowego, takie jak niezrost łuków kręgów;

– wady nerek.

Dodatkowo otrzymano pojedyncze doniesienia o następujących wadach wrodzonych:

– mikroftalmia;

– wrodzona torbiel splotów naczyniowych;

– ageneza przegrody przezroczystej;

– ageneza nerwu węchowego.

W badaniach na zwierzętach mofetyl mykofenolanu powodował toksyczność rozrodczą.

Karmienie piersią

Ograniczone dane pokazują, że kwas mykofenolowy przenika do mleka matki. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych kwasu mykofenolowego u niemowląt karmionych piersią, ten lek jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Mężczyźni

Ograniczone dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia wad rozwojowych lub poronień po narażeniu organizmu ojca na mofetyl mykofenolanu.

MFK jest silnym teratogenem. Nie wiadomo, czy MFK występuje w nasieniu. Obliczenia oparte na danych z badań na zwierzętach wskazują, że maksymalna ilość MFK, która może być potencjalnie przeniesiona na kobietę, jest tak niska, że mało prawdopodobne jest, aby miała jakikolwiek efekt. W badaniach na zwierzętach wykazano, że mykofenolan jest genotoksyczny w stężeniach przekracających wąski zakres terapeutyczny w organizmie człowieka w niewielkim stopniu, dlatego ryzyko wpływu genotoksycznego na plemniki nie może być całkowicie wykluczone.

Dlatego zaleca się następujące środki ostrożności: mężczyźni aktywni seksualnie lub ich partnerki powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia pacjenta-mężczyzny i co najmniej przez 90 dni po zakończeniu leczenia mofetylem mykofenolanu. Mężczyźni w wieku rozrodczym powinni być poinformowani i powinni omówić potencjalne ryzyka ojcostwa z wykwalifikowanym pracownikiem medycznym.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Mofetyl mykofenolanu ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi urządzeniami.

Mofetyl mykofenolanu może powodować senność, dezorientację, zawroty głowy, drżenie lub nadciśnienie tętnicze, dlatego pacjentom zaleca się zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie lekiem Mifenaks® powinno rozpoczynać i prowadzić wykwalifikowane personel medyczny zajmujący się transplantacją.

Dawkowanie

Profilaktyka odrzucenia nerki

Dorośli

Zalecana dawka dla pacjentów z przeszczepioną nerką wynosi 1 g 2 razy na dobę (dawka dobową – 2 g). Stosowanie leku należy rozpocząć w ciągu 72 godzin po przeszczepieniu.

Dzieci w wieku od 2 do 18 lat

Zalecana dawka wynosi 600 mg/m² powierzchni ciała doustnie 2 razy na dobę (maksymalna dawka dobową – 2 g). Lek należy stosować wyłącznie u pacjentów o powierzchni ciała nie mniejszej niż 1,25 m². Pacjentom o powierzchni ciała od 1,25 do 1,5 m² można podawać lek w dawce 750 mg 2 razy na dobę (dawka dobową – 1,5 g). Pacjentom o powierzchni ciała większej niż 1,5 m² można podawać lek w dawce 1 g 2 razy na dobę (dawka dobową – 2 g). Ponieważ niektóre działania niepożądane występują częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych, może zaistnieć konieczność tymczasowego zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia. Należy wówczas uwzględnić istotne czynniki kliniczne, w tym ciężkość reakcji.

Dzieci do 2 lat życia

Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności leku u dzieci do 2 lat życia są ograniczone. W związku z tym stosowanie leku u dzieci do 2 lat życia nie jest zalecane.

Profilaktyka odrzucenia serca

Dorośli

Zalecana dawka dla pacjentów z przeszczepionym sercem wynosi 1,5 g 2 razy na dobę (dawka dobową – 3 g). Stosowanie leku należy rozpocząć w ciągu 5 dni po przeszczepieniu.

Dzieci

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u dzieci po przeszczepieniu serca.

Profilaktyka odrzucenia wątroby

Dorośli

Zalecana dawka dla pacjentów z przeszczepioną wątrobą wynosi 1,5 g 2 razy na dobę (dawka dobową – 3 g). Stosowanie leku należy rozpocząć jak najszybciej, o ile jest ono tolerowane.

Dzieci

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u dzieci po przeszczepieniu wątroby.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Dla pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) po przeszczepieniu nerki zalecana dawka wynosi 1 g 2 razy na dobę, a po przeszczepieniu serca i wątroby – 1,5 g 2 razy na dobę.

Niewydolność nerek

U pacjentów z przeszczepioną nerką i ciężką przewlekłą niewydolnością nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej <25 ml/min/1,73 m²), z wyjątkiem okresu bezpośrednio po przeszczepieniu, należy unikać dawek przekraczających 1 g 2 razy na dobę. Takich pacjentów należy dokładnie monitorować. Korekty dawki nie wymaga pacjenci z opóźnioną funkcją przeszczepionej nerki w okresie pooperacyjnym (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek, którzy przeszczepieni serce lub wątrobę.

Ciężka niewydolność wątroby

Korekty dawki nie wymaga u pacjentów z ciężką chorobą miąższu wątroby, którzy przeszczepieni nerkę. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężką chorobą miąższu wątroby, którzy przeszczepieni serce.

Leczenie w trakcie epizodów odrzucenia

Kwas mikofenolowy jest aktywnym metabolitem mikofenolanu mofetylu. Odrzucenie przeszczepionej nerki nie powoduje zmian farmakokinetyki kwasu mikofenolowego. W takich przypadkach nie jest wymagane przerwanie leczenia ani zmniejszenie dawki leku. Brak danych dotyczących farmakokinetyki kwasu mikofenolowego podczas odrzucenia przeszczepionej wątroby. Brak danych dotyczących korekty dawki w przypadku odrzucenia przeszczepionego serca.

Dzieci

Brak danych dotyczących leczenia pierwszego epizodu lub odrzucenia opornego na leczenie po przeszczepieniu u dzieci.

Sposób stosowania

Doustne.

Środki ostrożności, które należy zachować przed przyjmowaniem leku

Ponieważ mikofenolan mofetylu wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików, nie należy otwierać ani dzielić kapsułek leku Mifenaks®, aby uniknąć wdychania proszku zawartego w kapsułkach oraz jego bezpośredniego kontaktu z skórą lub błonami śluzowymi. W przypadku takiego zdarzenia należy dokładnie przemyć skażony obszar skóry wodą z mydłem, a oczy – wyłącznie przepływającą wodą.

Dzieci.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u dzieci po przeszczepieniu wątroby i po przeszczepieniu serca. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u dzieci do 2 lat życia po przeszczepieniu nerki. Brak danych dotyczących leczenia pierwszego epizodu lub odrzucenia opornego na leczenie po przeszczepieniu u dzieci.

Przedawkowanie.

Dane dotyczące przedawkowania mikofenolanu mofetylu pochodzą z badań klinicznych i stosowania po rejestracji. W wielu przypadkach nie zgłaszano działań niepożądanych. Działania niepożądane występujące po przedawkowaniu odpowiadały znanemu profilowi bezpieczeństwa leku.

Oczekuje się, że przedawkowanie mikofenolanu mofetylu może prowadzić do nadmiernej immunosupresji, zwiększonej podatności na infekcje oraz supresji szpiku kostnego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W przypadku wystąpienia neutropenii należy przerwać stosowanie leku lub zmniejszyć dawkę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Nie należy oczekiwać, że hemodializa usunie klinicznie istotną ilość MFK lub MFKG. Leki wiążące kwasy żółciowe, takie jak cholestyramina, mogą usuwać MFK poprzez zmniejszenie enterohepatalnej recyrkulacji leku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niepożądane reakcje.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Szacuje się, że łącznie 1557 pacjentów otrzymywało mykofenolan mofetylu w pięciu badaniach klinicznych profilaktyki ostrej odrzucenia przeszczepu. Spośród nich 991 zostało włączonych do trzech badań przeszczepienia nerki, 277 – do jednego badania przeszczepienia wątroby oraz 289 – do jednego badania przeszczepienia serca. Azatiopryna jako lek porównawczy była stosowana w badaniach przeszczepienia wątroby i serca oraz w dwóch badaniach przeszczepienia nerki. Inne badanie przeszczepienia nerki było kontrolowane placebo. We wszystkich grupach badawczych pacjenci otrzymywali również cyklosporynę i kortykosteroidy. Typy niepożądanych reakcji zgłaszanych podczas stosowania po rejestracji mykofenolanu mofetylu są podobne do tych obserwowanych w kontrolowanych badaniach przeszczepienia nerki, serca i wątroby.

Najczęstsze i/lub poważne niepożądane reakcje związane ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu w połączeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami to biegunka, leukopenia, sepsa i wymioty. Istnieją również dane wskazujące na zwiększoną częstość występowania niektórych typów infekcji (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

W poniższej tabeli wymieniono niepożądane reakcje obserwowane w badaniach klinicznych oraz podczas stosowania po rejestracji, pogrupowane według klas narządów i układów wg klasyfikacji MedDRA oraz częstości. Odpowiednia kategoria częstości dla każdej niepożądanej reakcji na lek oparta jest na następujących kryteriach: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), nieczęsto (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000) oraz bardzo rzadko (<1/10000). Ze względu na istotne różnice w częstości występowania niektórych niepożądanych reakcji w zależności od rodzaju przeszczepienia, częstość podano osobno dla pacjentów po przeszczepieniu nerki, wątroby i serca.

Podsumowanie niepożądanych reakcji występujących u pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu w badaniach klinicznych oraz w okresie po rejestracji.

Uwaga: 991 (mikofenolanu mofetylu 2 g/3 g na dobę), 289 (mikofenolanu mofetylu 3 g na dobę doustnie) oraz 277 (mikofenolanu mofetylu 2 g na dobę dożylnie/3 g na dobę doustnie) pacjentów otrzymywało leczenie w badaniach fazy III mających na celu zapobieganie odrzuceniu przeszczepu nerki, serca i wątroby odpowiednio.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Nowotwory złośliwe

U pacjentów otrzymujących reżimy terapii immunosupresyjnej, w tym kombinacje leków, w tym Mifenaks®, występuje zwiększony ryzyko wystąpienia chłoniaków oraz innych nowotworów złośliwych, w szczególności skóry (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Dane trzyletnie dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca nie wykazały żadnych nieoczekiwanych zmian częstości występowania nowotworów złośliwych w porównaniu z danymi rocznymi. Pacjentów po przeszczepieniu wątroby obserwowano co najmniej przez rok, ale mniej niż trzy lata.

Infekcje

U wszystkich pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne występuje zwiększony ryzyko infekcji bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych (niektóre z nich mogą prowadzić do śmierci), w tym wywołanych patogenami infekcji oportunistycznych, a także reaktywacji utajonej infekcji wirusowej. Ryzyko to wzrasta wraz ze zwiększającym się ogólnym obciążeniem immunosupresyjnym (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Najpoważniejszymi infekcjami były sepsa, zapalenie otrzewnej, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie wsierdzia, gruźlica oraz nietypowa infekcja mikobakteriami. Najczęstsze infekcje oportunistyczne u pacjentów z przeszczepioną nerką, sercem i wątrobą, którzy otrzymywali mikofenolan mofetylu (2 g lub 3 g na dobę) w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi w kontrolowanych badaniach klinicznych i byli obserwowani przez co najmniej rok, to kandydoza skóry i błon śluzowych, wirusemia CMV/syndrom CMV oraz opryszczka zwykła. Odsetek pacjentów z wirusemią CMV/syndromem CMV wynosił 13,5%. U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne, w tym mikofenolanem mofetylu, zgłaszano przypadki nefropatii wirusem BK, a także przypadki progresyjnej wieloogniskowej leukoencefalopatii wywołanej wirusem JC.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego

Cytopenie, w tym leukopenia, anemia, trombocytopenia i pancytopenia, są znanymi ryzykami związanymi z zastosowaniem mikofenolanu mofetylu i mogą prowadzić do infekcji lub krwotok (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Zgłaszano agranulocytozę i neutropenię, dlatego zaleca się regularną kontrolę pacjentów otrzymujących mikofenolan mofetylu (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Napływają doniesienia o przypadkach anemii i niedostateczności szpiku kostnego u pacjentów otrzymujących mikofenolan mofetylu, niektóre z nich kończyły się śmiercią.

Zgłaszano przypadki prawdziwej aplazji czerwonych komórek krwi u pacjentów otrzymujących mikofenolan mofetylu (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

U pacjentów otrzymujących mikofenolan mofetylu zgłaszano pojedyncze przypadki zaburzeń morfologii neutrofili, w tym anomalii Pelgera–Hüeta (Pelger-Huet). Te zmiany nie były związane z zaburzeniem funkcji neutrofili i mogą wskazywać na przesunięcie w lewo wskaźnika dojrzałości neutrofili w badaniu krwi, co może być błędnie interpretowane jako objaw infekcji u pacjentów z immunosupresją, w tym spowodowanej stosowaniem mikofenolanu mofetylu.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Najpoważniejszymi zaburzeniami ze strony przewodu pokarmowego były owrzodzenia i krwotoki, które są znanymi ryzykami związanymi ze stosowaniem mikofenolanu mofetylu. W podstawowych badaniach klinicznych najczęściej zgłaszano owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, przełyku, żołądka, dwunastnicy i jelita, często powikłane krwotokiem, a także hematemzę, melinę oraz postacie krwotoczne zapalenia żołądka i zapalenia jelita. Jednak najczęściej występującymi zaburzeniami ze strony przewodu pokarmowego były biegunka, nudności i wymioty. Podczas badania endoskopowego pacjentów z biegunką związaną ze stosowaniem mikofenolanu mofetylu stwierdzono pojedyncze przypadki atrofii kosmków jelitowych (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Nadwrażliwość

Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne.

Ciąża, stany poporodowe i stan noworodkowy

Obserwowano przypadki samoistnych poronień u pacjentek otrzymujących mikofenolan mofetylu, głównie w I trymestrze ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Wady wrodzone

Podczas stosowania po rejestracji obserwowano wady wrodzone rozwoju u dzieci, których matki w czasie ciąży otrzymywały mikofenolan mofetylu w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej

Zgłaszano pojedyncze przypadki choroby płuc międzywątrobnej i włóknienia płuc, niektóre zakończone śmiercią, u pacjentów otrzymujących mikofenolan mofetylu w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Zgłaszano również rozszerzenia oskrzeli u dzieci i dorosłych.

Zaburzenia ze strony układu immunologicznego

U pacjentów otrzymujących mikofenolan mofetylu w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zgłaszano hipogamaglobulinemię.

Ogólne zaburzenia i stan w miejscu podania

W badaniach podstawowych bardzo często zgłaszano obrzęki, w tym obwodowe, twarzy i moszny. Bardzo często zgłaszano również ból mięśniowo-szkieletowy, taki jak mialgia, a także ból szyi i pleców.

Ostre zaburzenie zapalne związane z inhibitorami syntezy puryn de novo zostało opisane na podstawie doświadczenia po rejestracji jako paradoksalna reakcja zapalna związana z mikofenolanem mofetylu i kwasem mikofenolowym, charakteryzująca się gorączką, artralgią, zapaleniem stawów, bólem mięśni i podwyższonymi markerami stanu zapalnego. Doniesienia dotyczące takich przypadków wskazują na szybkie poprawienie się stanu po zaprzestaniu przyjmowania leku.

Grupy specjalne pacjentów

Dzieci

Wiadomo, że rodzaj i częstość działań niepożądanych u dzieci w wieku od 2 do 18 lat, które otrzymywały mikofenolan mofetylu w dawce 600 mg/m² doustnie 2 razy na dobę, były ogólnie podobne do tych obserwowanych u dorosłych otrzymujących mikofenolan mofetylu 1 g 2 razy na dobę. U dzieci, szczególnie w wieku do 6 lat, częściej obserwowano działania niepożądane związane z leczeniem: biegunkę, sepsę, leukopenię, anemię i infekcje.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) ogólne ryzyko działań niepożądanych związane z immunosupresją może być zwiększone. U pacjentów w podeszłym wieku leczonych mikofenolanem mofetylu w ramach terapii skojarzonej ryzyko rozwoju niektórych infekcji (w tym inwazyjnych form infekcji cytomegalowirusa), a także krwotok przewodu pokarmowego i obrzęku płuc jest ogólnie wyższe niż u młodszych pacjentów.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Lek nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 kapsułek w blisterze, po 3 lub 10 blisterów w pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Sp. z o.o. Zakład Farmaceutyczny Teva.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Dział 1; N-4042 Debrecen, ul. Pallagi 13, Węgry.