Мидиана

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МИДИАНА (MIDIANA)

Состав:

Действующие вещества: дроспиренон, этинилэстрадиол;

1 таблетка содержит дроспиренона 3 мг, этинилэстрадиола 0,03 мг;

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, повидон К 25, магния стеарат;

Оболочка: Опадрай ІІ белый (спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол, тальк, лецитин (соевый)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «G63» с одной стороны, другая сторона без гравировки. Диаметр — приблизительно 6 мм.

Фармакотерапевтическая группа. Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Гормональные контрацептивы для системного применения.

Код АТХ G03А A12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Контрацептивный эффект таблеток Мидиана основан на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются подавление овуляции и изменение эндометрия.

Мидиана, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, — это комбинированный пероральный контрацептив, содержащий этинилэстрадиол и прогестоген дроспиренон. В терапевтической дозе дроспиренон также обладает антиандрогенными и слабыми антиминералокортикоидными свойствами. Он не обладает никакой эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью. Это обеспечивает дроспиренону фармакологический профиль, очень схожий с природным натуральным гормоном прогестероном.

Слабые антиминералокортикоидные свойства таблеток Мидиана приводят к слабому антиминералокортикоидному эффекту.

Индекс Перля контрацептивных неудач для препарата составляет 0,09 (верхний двусторонний 95 % доверительный интервал (ДИ) – 0,32).

Общий индекс Перля (контрацептивные неудачи + ошибки со стороны пациенток) для препарата составляет 0,57 (верхний двусторонний 95 % ДИ – 0,90).

Фармакокинетика.

Дроспиренон

Всасывание

При пероральном приеме дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. Максимальная концентрация активного вещества в сыворотке крови, равная 38 нг/мл, достигается через 1–2 часа после однократного приема. Биодоступность дроспиренона колеблется от 76 % до 85 %. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение

После перорального приема наблюдается снижение уровня дроспиренона в сыворотке крови, характеризующееся периодом полувыведения продолжительностью 31 час. Дроспиренон связывается с альбумином сыворотки и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГССГ), или с кортикостероидсвязывающим глобулином (КСГ).

Только 3–5 % от общей сывороточной концентрации активного вещества представляет собой свободный гормон. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение ГССГ не влияет на связывание дроспиренона с белками сыворотки крови. Средний кажущийся объем распределения составляет 3,7±1,2 л/кг.

Биотрансформация

После перорального приема дроспиренон подвергается обширному метаболизму. Большинство метаболитов в плазме крови представлены кислыми формами дроспиренона, полученными при открытии лактонового кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфатом, образующимся путем восстановления и последующего сульфирования. Дроспиренон также подвергается окислительному метаболизму, катализируемому с помощью CYP3A4. В условиях in vitro была отмечена способность лекарственного средства подавлять активность данного изофермента, а также изоферментов системы цитохрома P450 1A1, 2C9 и 2C19.

Выведение

Скорость метаболического клиренса дроспиренона в сыворотке крови составляет 1,5±0,2 мл/мин/кг. Дроспиренон выделяется только в следовых количествах в неизмененном виде. Метаболиты дроспиренона экскретируются с калом и мочой в соотношении приблизительно 1,2:1,4. Период полувыведения для выведения метаболитов с мочой и калом составляет приблизительно 40 часов.

Равновесная концентрация

В течение одного цикла лечения максимальная равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке крови (приблизительно 70 нг/мл) достигается через 8 дней применения. Концентрация дроспиренона в сыворотке крови увеличивается приблизительно в 3 раза вследствие существующего соотношения конечного периода полувыведения и интервала дозирования, используемого при лечении.

Этинилэстрадиол

Всасывание

Этинилэстрадиол после перорального приема быстро и полностью абсорбируется. Максимальная концентрация в сыворотке крови после однократного перорального приема достигается через 1–2 часа и составляет приблизительно 33 пг/мл. Абсолютная биодоступность в результате пресистемной конъюгации и эффекта первого прохождения через печень составляет приблизительно 60 %. Одновременный прием пищи снижал биодоступность этинилэстрадиола приблизительно на 25 % у обследованных женщин, в то время как у других не наблюдалось никаких изменений.

Распределение

После перорального приема наблюдается двухфазное снижение уровня этинилэстрадиола в сыворотке крови, характеризующееся периодом полувыведения продолжительностью приблизительно 24 часа. Этинилэстрадиол сильно, но неспецифически связывается с белками плазмы крови (приблизительно 98,5 %) и индуцирует повышение уровня ГССГ и КСГ в сыворотке крови. Ожидаемый объем распределения этинилэстрадиола составляет приблизительно 5 л/кг.

Биотрансформация

Этинилэстрадиол подвергается значительному метаболизму в кишечнике и первичному метаболизму в печени. Этинилэстрадиол метаболизируется преимущественно ароматическим гидроксилированием, но образуется широкий спектр гидроксильных и метильных метаболитов, присутствующих в виде свободных метаболитов и конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами. Уровень метаболического клиренса этинилэстрадиола составляет приблизительно 5 мл/мин/кг. In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2.

Выведение

Этинилэстрадиол почти не выводится в неизмененном виде. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. Период полувыведения для метаболитов составляет приблизительно 1 сутки.

Равновесная концентрация

Состояние равновесной концентрации достигается в течение второй половины цикла лечения, причем уровень этинилэстрадиола в сыворотке крови накапливается с кратностью приблизительно 1,4–2,1.

Отдельные категории населения

Влияние на функцию почек

Равновесный уровень дроспиренона в сыворотке крови у женщин с легкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) был сопоставим с таковым у женщин с нормальной функцией почек (> 80 мл/мин). Уровень дроспиренона в сыворотке крови в среднем был на 37 % выше у женщин со средней степенью почечной недостаточности (CLcr = 30–50 мл/мин) по сравнению с таковым у женщин с нормальной функцией почек. Лечение дроспиреноном хорошо переносилось женщинами как с легкой, так и со средней степенью почечной недостаточности.

Лечение дроспиреноном не оказывало клинически значимого влияния на концентрацию калия в сыворотке крови.

Влияние на функцию печени

Клиренс после перорального приема у добровольцев с умеренной печеночной недостаточностью был приблизительно снижен на 50 % по сравнению с людьми с нормальной функцией печени.

Указанное снижение клиренса дроспиренона у добровольцев с умеренной печеночной недостаточностью не приводит к каким-либо значимым расхождениям по концентрации калия в сыворотке крови.

Даже при диабете и одновременном лечении спиронолактоном (два фактора, которые могут спровоцировать гиперкалиемию у пациента) не отмечалось увеличения концентрации калия в сыворотке крови выше верхней границы нормы.

Можно сделать вывод, что комбинация дроспиренон/этинилэстрадиол хорошо переносится пациентами с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по системе Child-Pugh).

Этнические группы

Клинически значимых различий в фармакокинетике дроспиренона или этинилэстрадиола между женщинами европейской и азиатской расы не отмечено.

Клинические характеристики.

Показания.

Пероральная контрацепция.

Противопоказания.

Комбинированные пероральные контрацептивы (КПК) нельзя применять при наличии хотя бы одного из нижеперечисленных состояний. Если какое-либо из этих состояний впервые возникает во время применения КПК, прием препарата следует немедленно прекратить:

• повышенная чувствительность к действующим веществам или к любой из вспомогательных веществ лекарственного средства (см. раздел «Состав»);
  • повышенная чувствительность к арахису или сое;
  • наличие или риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ):
• венозная тромбоэмболия – текущая ВТЭ, в том числе вследствие терапии антикоагулянтами, или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия лёгочной артерии (ТЭЛА));
• известная наследственная или приобретённая склонность к венозной тромбоэмболии, например, резистентность к активированному протеину С (включая мутацию фактора V Лейдена), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;
• большое хирургическое вмешательство с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особенности применения»);
• высокий риск венозной тромбоэмболии вследствие наличия множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения»);
• наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ):
• артериальная тромбоэмболия – текущая артериальная тромбоэмболия или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или продромальное состояние (например, стенокардия);
• нарушение мозгового кровообращения – инсульт в настоящее время или в анамнезе, наличие продромального состояния (например, транзиторная ишемическая атака (ТИА));
• известная наследственная или приобретённая склонность к развитию артериальной тромбоэмболии, такая как гипергомоцистеинемия и наличие антифосфолипидных антител (антикардиолипиновые антитела, волчаночный антикоагулянт);
• мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе;
• высокий риск артериальной тромбоэмболии вследствие наличия многочисленных факторов риска (см. раздел «Особенности применения») или из-за наличия одного из следующих серьёзных факторов риска:
  • сахарный диабет со сосудистыми осложнениями;
  • тяжёлая артериальная гипертензия;
  • тяжёлая дислипопротеинемия;
• наличие тяжёлого заболевания печени в настоящее время или в анамнезе, пока показатели функции печени не вернутся в пределы нормы;
• тяжёлая почечная недостаточность или острая почечная недостаточность;
• наличие опухолей печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественных или злокачественных);
• известные или подозреваемые злокачественные опухоли (например, половых органов или молочных желёз), зависимые от половых гормонов;
• вагинальное кровотечение неясной этиологии;
• подозреваемая или подтверждённая беременность.

Противопоказано одновременное применение лекарственного средства Мидиана с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир, дасабувир, глейкапревир/пибрентасвир и софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Следует ознакомиться с информацией о лекарственном средстве, применяемом одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, с рибавирином или без него, глейкапревир/пибрентасвир и софосбувир/велпатасвир/воксилапревир, может увеличить риск повышения уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Поэтому перед началом применения этих лекарственных средств пациентки, принимающие лекарственное средство Мидиана, должны перейти на альтернативный метод контрацепции (например, контрацепция с использованием препаратов, содержащих только прогестаген, или применение негормональных методов). Применение лекарственного средства Мидиана можно возобновить через 2 недели после завершения лечения этими лекарственными средствами.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на препарат Мидиана

Возможны взаимодействия с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты. Это может привести к увеличению клиренса половых гормонов, что, в свою очередь, может вызвать прорывные кровотечения и/или потерю контрацептивной эффективности.

Терапия

Индукция ферментов может наблюдаться уже через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов, как правило, достигается через несколько недель. После прекращения лечения индукция ферментов может сохраняться примерно 4 недели.

Краткосрочное лечение

Женщины, принимающие лекарственные средства, индуцирующие ферменты, должны временно дополнительно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции наряду с КПК. Барьерный метод следует применять на протяжении всего периода лечения соответствующим препаратом и дополнительно в течение 28 дней после прекращения его применения. Если терапия начинается в период приёма последних таблеток КПК из упаковки, приём таблеток из следующей упаковки КПК следует начать сразу после предыдущей без обычного интервала без приёма таблеток.

Долгосрочное лечение

Женщинам при длительной терапии действующими веществами, индуцирующими ферменты печени, рекомендуется применение барьерного или другого подходящего негормонального метода контрацепции.

Нижеперечисленные взаимодействия были зафиксированы согласно опубликованным данным.

Действующие вещества, увеличивающие клиренс КПК (снижение эффективности КПК вследствие индукции ферментов), например:

Барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин; препараты, применяемые при ВИЧ-инфекции: ритонавир, невирапин и эфавиренц; также, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и препараты, содержащие растительное лекарственное средство зверобой (Hypericum perforatum).

Вещества с нестабильным влиянием на клиренс КПК

При одновременном применении с КПК большое количество комбинаций ингибиторов ВИЧ-протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита С (ВГС), могут повышать или снижать концентрацию эстрогена или прогестинов в плазме крови. Совокупное влияние таких изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и любых других рекомендаций следует ознакомиться с информацией о медицинском применении лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВГС, применяемого одновременно. При наличии любых сомнений женщинам дополнительно следует применять барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ингибиторами ненуклеозидной обратной транскриптазы.

Действующие вещества, снижающие клиренс КПК (ингибиторы ферментов)

Клиническая значимость потенциальной взаимодействия с ингибиторами ферментов остаётся неизвестной.

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может повысить плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или обоих компонентов.

В исследовании с многократными дозами комбинации дроспиренон (3 мг/сут)/этинилэстрадиол (0,02 мг/сут) и сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазола в течение 10 дней AUC(0-24 ч) дроспиренона и этинилэстрадиола увеличивалась в 2,7 и 1,4 раза соответственно.

Эторикоксиб в дозах от 60 мг/сут до 120 мг/сут продемонстрировал повышение плазменных концентраций этинилэстрадиола в 1,4–1,6 раза соответственно при одновременном применении с комбинированным гормональным контрацептивом, содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола.

Влияние препарата Мидиана на другие лекарственные средства

Комбинированные пероральные контрацептивы могут влиять на метаболизм других препаратов. В связи с этим может изменяться концентрация действующих веществ в плазме крови и тканях — как повышаться (например, циклоспорин), так и снижаться (например, ламотриджин).

На основании исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, принимавших омепразол, симвастатин или мидазолам в качестве субстратов-маркеров, установлено, что клинически значимое взаимодействие дроспиренона в дозе 3 мг с другими действующими веществами, индуцируемыми цитохромом Р450, маловероятно.

Клинические данные свидетельствуют о том, что этинилэстрадиол подавляет клиренс субстратов CYP1A2, что, в свою очередь, вызывает слабое (например, теофиллин) или умеренное (например, тизанидин) повышение их плазменных концентраций.

Другие формы взаимодействия

У пациентов с нормальной функцией почек одновременное применение дроспиренона и ингибиторов АПФ или нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) не показало значимого влияния на уровень калия в сыворотке крови. Однако одновременное применение антагонистов альдостерона или калийсберегающих диуретиков не изучалось. В этом случае необходимо исследование уровня калия в сыворотке крови в течение первого цикла приёма препарата (см. также раздел «Особенности применения»).

Лабораторные исследования

Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, таких как биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, а также уровень транспортных белков плазмы крови, таких как кортикостероидсвязывающий глобулин и фракции липидов/липопротеинов, показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Изменения обычно находятся в пределах нормальных значений.

Дроспиренон повышает активность ренина и альдостерона в плазме крови, что обусловлено его слабой антиминералокортикоидной активностью.

Особенности применения.

Решение о назначении препарата Мидиана следует принимать с учетом индивидуальных факторов риска женщины, существующих на данный момент, включая факторы риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также риска ВТЭ, связанного с приемом препарата Мидиана, по сравнению с другими комбинированными гормональными контрацептивами (КГК) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Предупреждение

• При наличии любых состояний или факторов риска, указанных ниже, следует обсудить с женщиной целесообразность применения препарата Мидиана.
• В случае обострения или при первых признаках любого из указанных состояний или факторов риска женщинам рекомендуется обратиться к врачу и определить необходимость прекращения приема препарата Мидиана.
• При подозрении или подтвержденном артериальном или венозном тромбозе следует прекратить применение КГК. Если начата антикоагулянтная терапия, необходимо обеспечить альтернативную адекватную контрацепцию из-за тератогенного действия антикоагулянтов (кумаринов).

Нарушения кровообращения

Риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

На фоне применения любого КГК повышается риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) по сравнению с отсутствием применения. Применение препаратов, содержащих левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, ассоциируется с более низким риском ВТЭ. Применение других лекарственных средств, таких как Мидиана, может приводить к удвоению риска. Решение о применении препарата, не относящегося к группе препаратов с наименьшим риском развития ВТЭ, должно быть принято только после обсуждения с женщиной. Необходимо убедиться, что она осознает риск развития ВТЭ, связанный с применением препарата Мидиана, степень влияния имеющихся у нее факторов риска на уровень указанного риска и тот факт, что риск ВТЭ является наибольшим в течение первого года применения препарата. Согласно некоторым данным, риск ВТЭ может возрастать при возобновлении применения КГК после перерыва продолжительностью 4 недели и более.

Среди женщин, не принимающих КГК и не беременных, частота возникновения ВТЭ составляет приблизительно 2 случая на 10 000 женщин в год. Однако у каждой отдельной женщины уровень риска может быть значительно выше, в зависимости от наличия у нее основных факторов риска (см. ниже).

Установлено¹, что из 10 000 женщин, принимающих КГК, содержащие дроспиренон, у 9–12 женщин разовьется ВТЭ в течение одного года. Это сравнивается с показателем приблизительно 62 у женщин, принимающих КГК, содержащие левоноргестрел.

В обоих случаях количество случаев ВТЭ за год было меньше, чем обычно ожидается во время беременности или в послеродовом периоде.

ВТЭ может приводить к летальным исходам в 1–2 % случаев.

Количество случаев ВТЭ на 10 000 женщин за один год

¹ Эти показатели получены на основе всех данных эпидемиологических исследований с учетом относительных рисков, связанных с приемом различных КГК, по сравнению с применением КГК, содержащих левоноргестрел.

² В среднем 5–7 случаев на 10 000 женских-лет на основе расчета относительного риска применения КГК, содержащих левоноргестрел, по сравнению с таковым у женщин, не принимающих КГК (приблизительно 2,3–3,6 случая).

Крайне редко сообщалось о возникновении тромбоза в других сосудах, например артериях и венах печени, почек, сетчатки или мезентериальных сосудах, у женщин, принимавших КГК.

Факторы риска развития ВТЭ

На фоне применения КГК риск развития венозных тромбоэмболических осложнений может значительно увеличиваться у женщин с дополнительными факторами риска, особенно при наличии множественных факторов риска (см. таблицу 1).

Препарат Мидиана противопоказан женщинам с наличием множественных факторов риска, на основании которых их можно отнести к группе высокого риска развития венозного тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если у женщины имеется более одного фактора риска, рост риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует учитывать общий риск развития ВТЭ. КГК не следует назначать, если соотношение польза/риск является неблагоприятным (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 1

Факторы риска развития ВТЭ

Отсутствует единое мнение относительно возможного влияния варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита на развитие или прогрессирование венозного тромбоза.

Необходимо обратить внимание на повышенный риск развития тромбоэмболии во время беременности, особенно в течение первых 6 недель после родов (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии)

При появлении нижеперечисленных симптомов женщине следует немедленно обратиться за медицинской помощью и сообщить врачу, что она принимает КОК.

Симптомы тромбоза глубоких вен (ТГВ) могут включать:

• односторонний отёк ноги и/или стопы или участка вдоль вены на ноге;
• боль или повышенную чувствительность в ноге, которая может ощущаться только при стоянии или ходьбе;
• ощущение тепла в поражённой ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге.

Симптомы тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) могут включать:

• внезапную одышку неясной этиологии или учащённое дыхание;
• внезапное начало кашля, который может сопровождаться кровохарканьем;
• внезапное возникновение боли в груди;
• предобморочное состояние или головокружение;
• учащённое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифичными и могут быть неправильно оценены как более распространённые или менее тяжёлые состояния (например, инфекции дыхательных путей).

Другие признаки окклюзии сосудов могут включать внезапную боль, отёк и незначительное посинение конечности.

При окклюзии сосудов глаза начальной симптоматикой может быть нечёткость зрения, не сопровождающаяся болевыми ощущениями, которая может прогрессировать до потери зрения. Иногда потеря зрения развивается почти мгновенно.

Риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЕ)

Эпидемиологические исследования выявили, что применение любых КОК ассоциируется с повышенным риском артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда) или цереброваскулярных событий (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальные тромбоэмболические события могут привести к летальному исходу.

Факторы риска развития АТЕ

При применении КОК риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или цереброваскулярных событий возрастает у женщин с факторами риска (см. таблицу 2). Препарат Мидиана противопоказан, если у женщины имеется один серьёзный или множественные факторы риска развития АТЕ, которые могут повысить риск артериального тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если у женщины более одного фактора риска, увеличение риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует учитывать общий риск развития АТЕ. КОК не следует назначать, если соотношение польза/риск является неблагоприятным (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 2

Факторы риска развития АТЕ

Симптомы АТЕ

При возникновении нижеперечисленных симптомов женщине следует немедленно обратиться за медицинской помощью и сообщить врачу, что она принимает КОК.

Симптомами цереброваскулярного расстройства могут быть:

• внезапная слабость или онемение лица, рук или ног, особенно односторонние;
• внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации;
• внезапное помутнение сознания, нарушение речи или понимания;
• внезапное ухудшение зрения на один или оба глаза;
• внезапная сильная или продолжительная головная боль без установленной причины;
• потеря сознания или обморок с судорогами или без них.

Кратковременность симптомов может свидетельствовать о транзиторной ишемической атаке (ТИА).

Симптомами инфаркта миокарда (ИМ) могут быть:

• боль, дискомфорт, давление, тяжесть, ощущение сжатия или распирания в груди, руке или за грудиной;
• дискомфорт с иррадиацией в спину, нижнюю челюсть, горло, руку, живот;
• ощущение переполнения желудка, нарушение пищеварения или одышка;
• усиленное потоотделение, тошнота, рвота или головокружение;
• чрезвычайная слабость, беспокойство или одышка;
• учащенное или нерегулярное сердцебиение.

Опухоли

Результаты некоторых эпидемиологических исследований указывают на дополнительное повышение риска развития рака шейки матки при длительном применении КОК (> 5 лет), однако это утверждение остаётся спорным, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, например, сексуальное поведение и другие факторы, такие как инфицирование вирусом папилломы человека (ВПЧ).

Мета-анализ данных 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ОР=1,24) развития рака молочной железы у женщин, которые применяют КОК. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения применения КОК. Поскольку рак молочной железы у женщин моложе 40 лет встречается редко, увеличение числа случаев диагностики рака молочной железы у женщин, которые в настоящее время принимают или недавно принимали КОК, является незначительным по сравнению с общим уровнем риска рака молочной железы. Результаты этих исследований не предоставляют доказательств наличия причинно-следственной связи. Повышенный риск может быть обусловлен как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, принимающих КОК, так и биологическим действием КОК или сочетанием обоих факторов. Отмечена тенденция к тому, что рак молочной железы, выявленный у женщин, которые когда-либо принимали КОК, клинически менее агрессивен, чем у тех, кто никогда не принимал КОК.

В отдельных случаях у женщин, принимавших КОК, наблюдались доброкачественные, а реже — злокачественные опухоли печени. В некоторых случаях эти опухоли вызывали угрожающее жизни внутрибрюшное кровотечение. При возникновении жалоб на сильную боль в эпигастральной области, увеличение печени или наличие признаков внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени у женщин, принимающих КОК.

Применение КОК в высоких дозах (50 мкг этинилэстрадиола) снижает риск рака эндометрия и яичников. Остается подтвердить, относятся ли эти данные и к низкодозированным КОК.

Злокачественные опухоли могут быть опасными для жизни или приводить к летальному исходу.

Другие состояния

Депрессивное настроение и депрессия являются частыми побочными реакциями при применении гормональных контрацептивов (см. раздел «Побочные реакции»). Депрессия может быть тяжелой и является известным фактором риска суицидального поведения и самоубийства. Женщин следует информировать о необходимости обращения к врачу при перепадах настроения и симптомах депрессии, даже если они возникают вскоре после начала лечения.

Прогестагенный компонент препарата Мидиана является антагонистом альдостерона с калийсберегающими свойствами. В большинстве случаев при применении не ожидается повышение уровня калия в сыворотке крови. Однако в клиническом исследовании у некоторых пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции почек и одновременным применением калийсберегающих лекарственных средств уровень калия в сыворотке крови незначительно, но не существенно повышался во время применения дроспиренона. Поэтому рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови в первом цикле приёма препарата у пациентов с почечной недостаточностью и перед началом применения препарата удерживать уровень калия сыворотки крови не выше верхней границы нормы, особенно при одновременном применении калийсберегающих лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Женщины с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом этого нарушения относятся к группе риска развития панкреатита при применении КОК.

Хотя незначительное повышение артериального давления описывалось у многих женщин, принимавших КОК, клинически значимое повышение артериального давления является редким явлением. Только в этих редких случаях необходимо немедленное прекращение приёма КОК. При уже существующей до начала лечения артериальной гипертензии или невозможности адекватного контроля показателей артериального давления с помощью антигипертензивных средств женщинам, принимающим КОК, следует прекратить их применение. При необходимости применение КОК может быть возобновлено после достижения нормотензии с помощью антигипертензивной терапии.

Сообщалось о возникновении или обострении следующих ниже заболеваний во время беременности и при применении КОК, однако их связь с применением КОК не является окончательно установленной: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; образование желчных камней; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

Экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы наследственного и приобретённого ангионевротического отёка.

Острые или хронические нарушения функции печени могут требовать прекращения применения КОК до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в пределы нормы. При рецидиве холестатической желтухи и/или зуда, вызванного холестазом, которые ранее возникали во время беременности или предыдущего применения половых гормонов, приём КОК следует прекратить.

Хотя комбинированные гормональные контрацептивы могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных о необходимости изменения терапевтического режима у женщин с диабетом, которые принимают низкодозированные КОК (содержащие

< 0,05 мг этинилэстрадиола). Однако женщины, страдающие сахарным диабетом, должны тщательно обследоваться в течение применения КОК, особенно в начале лечения.

Случаи обострения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита также наблюдались во время применения КОК.

Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщины, склонные к возникновению хлоазмы, должны избегать воздействия прямых солнечных лучей или ультрафиолетового облучения во время приёма КОК.

Вспомогательные вещества

Этот лекарственный препарат содержит 48,17 мг лактозы моногидрата в одной таблетке.

При наличии редких наследственных состояний непереносимости галактозы, полной лактазной недостаточности или мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует применять этот лекарственный препарат.

Одна таблетка этого лекарственного препарата содержит 0,07 мг соевого лецитина. Данный препарат не следует принимать пациенткам с гиперчувствительностью к арахису или сое.

Медицинское обследование/консультация

Перед началом или возобновлением приёма препарата Мидиана рекомендуется собрать полный медицинский анамнез (включая семейный анамнез), пройти медицинское обследование и исключить беременность. Следует измерить артериальное давление, провести объективное исследование, учитывая противопоказания (см. раздел «Противопоказания») и предостережения (см. раздел «Особенности применения»). Важно обратить внимание женщин на риск возникновения венозного и артериального тромбоза, включая риск применения препарата Мидиана по сравнению с другими КОК, симптомы ВТЭ и АТЕ, а также на известные факторы риска и действия при подозрении на тромбоз.

Необходимо, чтобы пациентка внимательно прочитала инструкцию для медицинского применения и соблюдала указанные в ней рекомендации. Частота и характер осмотров должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учётом индивидуальных особенностей каждой женщины.

Следует предупредить, что пероральные контрацептивы не защищают от ВИЧ-инфекции (СПИДа) и других заболеваний, передающихся половым путём.

Снижение эффективности

Эффективность КОК может снижаться в случае пропуска приёма таблетки (см. раздел «Способ применения и дозы»), расстройств желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Способ применения и дозы») или одновременного приёма других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Контроль цикла

При применении КОК могут наблюдаться нерегулярные кровотечения (мажущие выделения или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения препарата. Поэтому оценка нерегулярных кровотечений может иметь значение только после трёх циклов адаптации.

Если нерегулярные кровотечения продолжаются или возникают после нескольких нормальных циклов, необходимо рассмотреть вопросы негормональных причин и провести соответствующие диагностические мероприятия (при необходимости — выскабливание) для исключения злокачественных новообразований или беременности.

У некоторых женщин может не наступить кровотечение отмены во время перерыва в приёме препарата. Если приём КОК осуществлялся в соответствии с указаниями, описанными в разделе «Способ применения и дозы», беременность маловероятна. Однако, если приём КОК осуществлялся нерегулярно до отсутствия первой кровотечения отмены или если кровотечения отмены отсутствуют в течение двух циклов, перед продолжением применения КОК необходимо исключить беременность.

Повышение уровня АЛТ

Во время клинических исследований с участием пациентов, проходивших курс лечения вирусного гепатита С (ВГС) с помощью лекарственных средств, содержащих омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, с рибавирином или без него, было зафиксировано значительное повышение уровня АЛТ, превышающее верхнюю границу нормы в 5 раз. Это происходило с значительно большей частотой у женщин, которые применяли лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КОК). Повышение уровня АЛТ наблюдалось также при применении противовирусных лекарственных средств, содержащих глекапревир/пирбентрасвир и софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Препарат Мидиана противопоказан к применению в период беременности.

При наступлении беременности во время применения препарата Мидиана его приём необходимо немедленно прекратить. Однако результаты эпидемиологических исследований не указывают на повышенный риск появления врождённых пороков у детей, рождённых женщинами, которые принимали КОК до беременности, так же как и на наличие тератогенного действия при непреднамеренном приёме КОК во время беременности.

В исследованиях на животных были выявлены побочные эффекты в период беременности и лактации (см. раздел «Фармакологические свойства»). Опираясь на эти данные, нельзя исключить побочных эффектов, связанных с гормональным воздействием комбинированных действующих веществ. Однако общий опыт применения КОК во время беременности не свидетельствует о существующем нежелательном воздействии у человека.

Известные данные о применении препарата Мидиана во время беременности слишком ограничены для того, чтобы можно было сделать выводы о негативном влиянии препарата Мидиана на течение беременности, здоровье плода или новорождённого. До настоящего времени нет соответствующих эпидемиологических данных.

При возобновлении применения препарата Мидиана следует учитывать повышенный риск развития ВТЭ в послеродовом периоде (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Период грудного вскармливания

КОК могут влиять на грудное вскармливание, поскольку под их влиянием может уменьшаться количество грудного молока, а также изменяться его состав. Учитывая это, КОК не рекомендуется принимать в период грудного вскармливания. Небольшие количества контрацептивных стероидов и/или их метаболитов могут проникать в грудное молоко при применении КОК. Эти количества могут повлиять на ребёнка.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не проводились исследования о влиянии лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. У женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, не сообщалось о влиянии на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Перорально.

Дозировка

Таблетки необходимо принимать ежедневно примерно в одно и то же время, при необходимости запивая небольшим количеством жидкости, в последовательности, указанной на блистерной упаковке. Необходимо принимать по 1 таблетке в сутки в течение 21 дня подряд. Каждая следующая упаковка должна начинаться после семидневного перерыва в приёме таблеток, во время которого, как правило, наступает менструалоподобное кровотечение. Оно обычно начинается через 2–3 дня после приёма последней таблетки и может не закончиться к началу приёма таблеток из следующей упаковки.

Как начать применение препарата Мидиана

Если гормональные контрацептивы ранее (в предыдущем месяце) не применялись.

Приём лекарственного средства Мидиана следует начинать в первый день естественного цикла женщины (то есть в первый день менструального кровотечения).

Переход с другого комбинированного гормонального контрацептива (комбинированные пероральные контрацептивы, вагинальное кольцо или трансдермальный пластырь)

Женщине рекомендуется начать приём таблеток Мидиана на следующий день после приёма последней активной таблетки предыдущего КОК; в таких случаях приём Мидианы не следует начинать позже следующего дня после обычного перерыва в приёме таблеток или приёма неактивных таблеток предыдущего КОК. При переходе с вагинального кольца или трансдермального пластыря приём препарата Мидиана рекомендуется начинать в день удаления предыдущего средства; в таких случаях приём препарата Мидиана следует начинать не позже запланированного срока перехода.

Переход с метода, основанного на применении только прогестогена (таблетки, содержащие только прогестоген, инъекции, имплант) или внутриматочной системы с прогестагеном (ВМС)

Женщина может начать приём препарата Мидиана в любой день после прекращения приёма таблеток, содержащих только прогестоген (в случае импланта или внутриматочной системы — в день их удаления, в случае инъекции — вместо следующей инъекции). Однако во всех случаях рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приёма препарата.

После аборта в I триместре беременности

Приём препарата следует начинать немедленно в тот же день после операции. В таком случае нет необходимости применять дополнительные средства контрацепции.

После родов или аборта во II триместре беременности

В случае грудного вскармливания см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания».

Женщинам необходимо рекомендовать начинать приём препарата Мидиана с 21–28-го дня после родов или аборта во II триместре беременности. Если женщина начинает приём таблеток позже, следует рекомендовать дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приёма таблеток. Однако, если половой акт уже имел место, перед началом применения КОК необходимо исключить возможную беременность или женщине следует дождаться первой менструации.

Что делать в случае пропуска приёма таблетки

Если опоздание с приёмом любой таблетки не превышает 12 часов, контрацептивное действие препарата не снижается. Пропущенную таблетку необходимо принять сразу, как только это обнаружилось. Следующую таблетку из этой упаковки следует принимать в обычное время.

Если опоздание с приёмом забытой таблетки превышает 12 часов, контрацептивная защита может снизиться.

В случае пропуска приёма таблетки необходимо руководствоваться двумя основными правилами:

1. Перерыв в приёме таблеток никогда не может превышать 7 дней.
2. Адекватное подавление системы гипоталамус-гипофиз-яичники достигается непрерывным приёмом таблеток в течение 7 дней.

Соответственно, в повседневной жизни следует руководствоваться следующими рекомендациями:

1-я неделя

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придётся принять две таблетки одновременно. После этого она продолжает принимать таблетки в обычное время. Кроме того, в течение следующих 7 дней следует использовать барьерный метод контрацепции, например презерватив. В случае, если в предыдущие 7 дней имел место половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше пропущено таблеток и чем ближе перерыв в приёме препарата, тем выше риск беременности.

2-я неделя

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит о пропуске, даже если придётся принять две таблетки одновременно. После этого она продолжает принимать таблетки в обычное время. При условии, что женщина правильно принимала таблетки в течение 7 дней до пропуска, нет необходимости применять дополнительные противозачаточные средства. В противном случае или при пропуске более одной таблетки рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение 7 дней.

3-я неделя

Вероятность снижения контрацептивного эффекта значительна из-за предстоящего семидневного перерыва в приёме таблеток. Однако при соблюдении нижеприведённой схемы приёма таблеток можно избежать снижения контрацептивной защиты. При соблюдении одного из следующих вариантов не возникнет необходимости применять дополнительные контрацептивные средства при условии правильного приёма таблеток в течение 7 дней до пропуска. В противном случае рекомендуется придерживаться первого из следующих вариантов и использовать дополнительные методы в течение следующих 7 дней.

1. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит о пропуске, даже если придётся принять две таблетки одновременно. После этого она продолжает принимать таблетки в обычное время. Таблетки из новой упаковки следует начать принимать сразу же после окончания предыдущей, то есть не должно быть перерыва между приёмом таблеток из обеих упаковок. Маловероятно, что у женщины начнётся менструалоподобное кровотечение до окончания приёма таблеток из второй упаковки, хотя во время приёма таблеток могут наблюдаться мажущие кровянистые выделения или прорывное кровотечение.
2. Женщине также можно порекомендовать прекратить приём таблеток из текущей упаковки. В таком случае перерыв в приёме препарата должен составлять до 7 дней, включая дни пропуска таблеток; приём таблеток следует начать с следующей новой упаковки.

Если женщина пропустила приём таблеток и у неё отсутствует менструалоподобное кровотечение во время первого обычного перерыва в приёме препарата, следует рассмотреть вероятность беременности.

Рекомендации в случае нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта

При тяжёлых нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта (рвота, диарея) возможно неполное всасывание препарата, в таком случае следует применять дополнительные средства контрацепции.

Если в течение 3–4 часов после приёма таблетки произошла рвота, необходимо как можно скорее принять новую таблетку, заменяющую предыдущую. Новую таблетку, по возможности, необходимо принять в течение 12 часов после обычного времени приёма. Если прошло более 12 часов, необходимо придерживаться правил приёма препарата, указанных в разделе «Что делать в случае пропуска приёма таблетки». Если женщина не хочет изменять свою обычную схему приёма препарата, ей необходимо принять дополнительную(ые) таблетку(и) из другой упаковки.

Как изменить время наступления кровотечения отмены

Чтобы отсрочить день начала менструации, женщине следует продолжать принимать таблетки Мидиана из новой упаковки и не делать перерыва в применении препарата. При желании срок приёма можно продлить вплоть до окончания таблеток из второй упаковки. При этом могут наблюдаться прорывное кровотечение или мажущие кровянистые выделения. Обычный приём препарата Мидиана возобновляется после семидневного перерыва в приёме таблеток.

Чтобы перенести время наступления менструации на другой день недели, рекомендуется сократить перерыв в приёме таблеток на столько дней, на сколько желательно. Следует отметить, что чем короче будет перерыв, тем чаще будет отсутствовать менструалоподобное кровотечение и прорывное кровотечение или мажущие кровянистые выделения во время приёма таблеток из второй упаковки (как в случае задержки наступления кровотечения отмены).

Отдельные категории пациентов

Пациентки пожилого возраста

Не применять. Препарат Мидиана не показан после наступления менопаузы.

Пациентки с нарушениями функции печени

Препарат Мидиана противопоказан женщинам с нарушениями функции печени (см. раздел «Противопоказания»).

Пациентки с нарушениями функции почек

Препарат Мидиана, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, противопоказан женщинам с тяжёлой почечной недостаточностью или острой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Дети

Препарат Мидиана показан для применения только после наступления первой менструации. На основании эпидемиологических данных, собранных более чем у 2000 подростков в возрасте до 18 лет, нет данных, указывающих на различия в безопасности и эффективности применения у этой группы пациенток по сравнению с женщинами в возрасте от 18 лет.

Передозировка

На данный момент нет данных о комбинированной передозировке дроспиренона и этинилэстрадиола.

На основании общих данных о применении КОК выделяют симптомы, которые могут наблюдаться в таком случае: тошнота, рвота и кровотечение отмены. Кровотечение отмены может возникнуть даже у девочек до наступления первой менструации, если они случайно приняли лекарственное средство. Антидотов не существует, дальнейшее лечение должно быть симптоматическим.

Побочные реакции.

Серьезные побочные эффекты, связанные с применением КОК, описаны в разделе «Особенности применения».

Во время применения препарата Мидиана сообщали о следующих побочных реакциях.

В таблице ниже приведены побочные реакции по классам систем органов MedDRA (КСО) и частоте в соответствии с рекомендациями ВОЗ.

Описание отдельных нежелательных реакций

У женщин, принимавших КОК, наблюдался повышенный риск развития артериальных или венозных тромботических/тромбоэмболических осложнений, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторные ишемические атаки, венозный тромбоз и тромбоэмболию легочной артерии. Более подробная информация представлена в разделе «Особенности применения».

Нижеуказанные серьезные побочные реакции были зарегистрированы у женщин, применяющих КОК, и также описаны в разделе «Особенности применения»:

• венозные тромбоэмболические расстройства;
• артериальные тромбоэмболические расстройства;
• артериальная гипертензия;
• опухоли печени;
• появление или обострение заболеваний, связь которых с приемом пероральных контрацептивов не установлена окончательно: болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес беременных, хорея Сиденгама, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха;
• хлоазма;
• острые или хронические нарушения функции печени, которые могут потребовать отмены применения КОК до нормализации показателей функции печени;
• экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы наследственного и приобретенного ангионевротического отека.

Частота диагностирования рака молочной железы у женщин, принимающих КОК, несколько повышена. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение числа случаев диагностирования рака молочной железы у женщин, которые в настоящее время или недавно применяли КОК, является незначительным по сравнению с уровнем общего риска рака молочной железы. Связь с применением КОК неизвестна. Подробную информацию см. в разделах «Противопоказания» и «Особенности применения».

Взаимодействия

Прорывные кровотечения и/или снижение контрацептивного действия могут возникнуть в результате взаимодействия других лекарственных средств (индукторов ферментов) с пероральными контрацептивами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения является очень важным. Это позволяет осуществлять контроль за соотношением польза/риск для лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 21 таблетке в блистере; по 1 или по 3 блистера вместе с картонным футляром для хранения блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АО «Гедеон Рихтер», Венгрия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Н-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19–21, Венгрия.