Мезопрал

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МЕЗОПРАЛ (MESOPRAL)

Состав:

действующее вещество: эзомепразол (esomeprazole);

1 флакон содержит эзомепразола натрия 42,5 мг, что эквивалентно эзомепразолу 40 мг;

вспомогательные вещества: динатрия эдетат, натрия гидроксид.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций и инфузий.

Основные физико-химические свойства: пористый порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Лекарственные средства, применяемые при расстройствах кислотности. Ингибиторы протонной помпы. Код АТХ A02B C05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эзомепразол является S-изомером омепразола и подавляет секрецию соляной кислоты желудочного сока благодаря специальному направленному механизму действия. Он представляет собой специфический ингибитор протонной помпы париетальных клеток. И R-, и S-изомеры омепразола обладают схожей фармакологической активностью.

Место и механизм действия

Эзомепразол является слабым основанием, которое концентрируется и превращается в активную форму в сильно кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток, где ингибирует фермент Н⁺К⁺-АТФ-азу — протонную помпу — и подавляет как базальную, так и стимулированную секрецию кислоты.

Влияние на секрецию желудочного сока

Через 5 дней перорального приёма в дозах 20 мг и 40 мг эзомепразола уровень рН желудка выше 4 сохранялся в среднем 13 и 17 часов соответственно в течение 24-часового интервала у пациентов с симптоматической ГЭРБ (гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью). Эффект схож независимо от того, применяется эзомепразол перорально или внутривенно.

С помощью AUC, как параметра, отражающего концентрацию препарата в плазме крови, была продемонстрирована зависимость между подавлением секреции кислоты и экспозицией после перорального применения эзомепразола.

После внутривенного введения эзомепразола здоровым добровольцам в дозе 80 мг в виде болюсной инфузии продолжительностью 30 минут с последующим применением препарата в виде длительной внутривенной инфузии со скоростью 8 мг/ч в течение 23,5 часа уровень рН желудка выше 4 и выше 6 сохранялся в среднем 21 час и 11–13 часов соответственно в течение 24-часового интервала.

При пероральном применении эзомепразола в дозе 40 мг примерно у 78 % пациентов с рефлюкс-эзофагитом наступает выздоровление через 4 недели, у 93 % — через 8 недель лечения.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании пациентов с эндоскопически подтверждённым кровотечением из язвы желудка по классификации Форреста Ia, Ib, IIa или IIb (9 %, 43 %, 38 % и 10 % соответственно) рандомизировали в группы применения эзомепразола в виде раствора для инфузий (n = 375) или плацебо (n = 389). После эндоскопического гемостаза пациентам вводили либо эзомепразол в дозе 80 мг в виде внутривенной инфузии продолжительностью 30 минут с последующей длительной инфузией со скоростью 8 мг/ч, либо плацебо в течение 72 часов. После начального 72-часового периода всех пациентов переводили на пероральный приём эзомепразола в дозе 40 мг в течение 27 дней для подавления кислотной секреции. Частота рецидивного кровотечения в течение 3 суток составила 5,9 % в группе приёма эзомепразола и 10,3 % в группе плацебо. Через 30 дней после терапии частота рецидивных кровотечений в группе приёма эзомепразола и группе плацебо составила соответственно 7,7 % и 13,6 %.

В период лечения антисекреторными препаратами уровни гастрина в сыворотке повышаются в ответ на снижение секреции кислоты. Уровень хромогранина А (CgA) также повышается вследствие уменьшения кислотности желудочного сока. Из-за повышения уровня CgA возможно влияние на результаты лабораторных исследований по выявлению нейроэндокринных опухолей. Опубликованные данные свидетельствуют о том, что лечение ингибиторами протонной помпы следует прекратить за 5–14 дней до измерения уровня CgA, чтобы уровень CgA нормализовался, поскольку этот показатель может быть ложно повышен после лечения ингибиторами протонной помпы (ИПП).

При длительной терапии эзомепразолом как у детей, так и у взрослых наблюдалось увеличение количества энтерохромаффиноподобных клеток (ЭХП-клеток), что, возможно, было обусловлено повышением содержания гастрина в сыворотке крови. Эти результаты считаются клинически незначимыми.

На фоне длительного лечения пероральными антисекреторными препаратами отмечалось некоторое увеличение частоты образования желудочных гланулярных кист. Эти изменения являются физиологическим следствием выраженного подавления секреции желудочного сока, они доброкачественны и исчезают после завершения лечения.

Снижение кислотности желудочного сока по любой причине, в том числе вследствие применения ингибиторов протонной помпы, приводит к увеличению количества бактерий в желудке, которые обычно присутствуют в желудочно-кишечном тракте. Лечение ингибиторами протонной помпы несколько увеличивает риск желудочно-кишечных инфекций, вызванных, например, Salmonella и Campylobacter, а у госпитализированных пациентов — возможно, также Clostridium difficile.

Дети

В плацебо-контролируемом исследовании (98 больных в возрасте от 1 до 11 месяцев) оценивались эффективность и безопасность применения препарата у пациентов с признаками и симптомами ГЭРБ. Эзомепразол в дозе 1 мг/кг один раз в сутки вводили перорально в течение 2 недель (открытая фаза), а 80 пациентов включили дополнительно на 4 недели (двойная слепая фаза прекращения лечения). Не наблюдалось существенной разницы между эзомепразолом и плацебо по достижению первичной конечной точки и прекращению лечения из-за ухудшения симптомов.

В плацебо-контролируемом исследовании (52 пациента в возрасте <1 месяца) оценивали эффективность и безопасность препарата у пациентов с симптомами ГЭРБ. Эзомепразол в дозе 0,5 мг/кг один раз в сутки вводили перорально в течение минимум 10 дней. Не было существенной разницы между эзомепразолом и плацебо по первичной конечной точке — изменению количества случаев симптомов ГЭРБ по сравнению с исходным уровнем.

Результаты, полученные в ходе исследований с участием пациентов детского возраста, показывают, что дозы эзомепразола 0,5 мг/кг и 1,0 мг/кг у новорождённых в возрасте <1 месяца и 1–11 месяцев соответственно снижают средний процент времени внутрисоеводного рН < 4,0. Профиль безопасности применения препарата оказался схожим с таковым у взрослых.

В исследовании, проведённом с участием педиатрических пациентов с ГЭРБ (в возрасте от <1 до 17 лет), получавших длительное лечение ингибиторами протонной помпы (ИПП), у 61 % детей наблюдалась гиперплазия ЭХП-клеток незначительной степени, клиническая значимость которой была неизвестна; развитие атрофического гастрита или карциноидных опухолей не отмечалось.

Фармакокинетика

Распределение

Очевидный объём распределения при равновесной концентрации у здоровых добровольцев составляет приблизительно 0,22 л/кг массы тела. Эзомепразол на 97 % связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация

Эзомепразол полностью метаболизируется системой цитохрома Р450 (CYP). Основная часть метаболизма эзомепразола зависит от полиморфного CYP2C19, который отвечает за образование гидрокси- и десметилметаболитов эзомепразола. Остальная часть метаболизма обеспечивается другой специфической изоформой — CYP3A4, ответственной за образование сульфона эзомепразола, основного метаболита в плазме крови.

Выведение

Параметры, приведённые ниже, отражают в основном характер фармакокинетики у пациентов с активным ферментом CYP2C19, у которых метаболизм происходит быстро.

Общий плазменный клиренс составляет приблизительно 17 л/ч после однократной дозы и приблизительно 9 л/ч после повторного применения. Период полувыведения препарата из плазмы составляет приблизительно 1,3 часа при повторном применении один раз в сутки.

Эзомепразол полностью выводится из плазмы между приёмами, и тенденции к его накоплению в организме при применении один раз в сутки не наблюдается.

Основные метаболиты эзомепразола не влияют на секрецию желудочного сока. Почти 80 % пероральной дозы эзомепразола выводится в виде метаболитов с мочой, остальная часть — с калом. В моче обнаруживается менее 1 % неизменённого эзомепразола.

Линейность/нелинейность

Общая экспозиция (AUC) увеличивается при повторном применении эзомепразола. Это увеличение зависит от дозы и приводит к образованию нелинейной зависимости между дозой и AUC после повторного применения. Такая зависимость от времени и дозы обусловлена снижением пресистемного метаболизма и системного клиренса, вызванным, вероятно, ингибированием фермента CYP2C19 эзомепразолом и/или его сульфоновым метаболитом.

При повторном применении препарата в дозах 40 мг в виде внутривенных инъекций средняя максимальная концентрация его в плазме составляет приблизительно 13,6 мкмоль/л. Средняя максимальная плазменная концентрация после соответствующих пероральных доз составляет приблизительно 4,6 мкмоль/л. Меньшее увеличение (приблизительно на 30 %) общей экспозиции наблюдается при внутривенном применении по сравнению с пероральным приёмом. Отмечена линейная дозозависимая зависимость экспозиции при введении эзомепразола в виде внутривенной инфузии продолжительностью 30 минут (в дозах 40 мг, 80 мг или 120 мг) с последующим его введением в виде длительной инфузии (со скоростью 4 мг/ч или 8 мг/ч) в течение 23,5 часов.

Особые группы пациентов

Медленные метаболизаторы. Приблизительно 2,9 ±1,5 % населения не имеют функционального фермента CYP2C19 и называются медленными метаболизаторами. У этих лиц метаболизм эзомепразола, вероятно, катализируется преимущественно CYP3A4. После многократного перорального приёма эзомепразола в дозе 40 мг один раз в сутки средняя общая экспозиция была приблизительно на 100 % выше у медленных метаболизаторов, чем у лиц с функциональным ферментом CYP2C19 (быстрых метаболизаторов). Средняя максимальная концентрация в плазме была повышена приблизительно на 60 %. Подобные различия наблюдались и при внутривенном введении эзомепразола. Эти данные не указывают на необходимость изменения дозировки эзомепразола.

Пол. После однократного перорального приёма эзомепразола в дозе 40 мг средняя общая экспозиция у женщин была приблизительно на 30 % выше, чем у мужчин. Зависимой от пола разницы не отмечается при повторном применении препарата один раз в сутки. Подобные различия наблюдались при внутривенном применении эзомепразола. Эти данные не влияют на дозировку эзомепразола.

Нарушения функции печени. Метаболизм эзомепразола у пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени может быть нарушен. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени скорость метаболизма снижается, вследствие чего общая экспозиция эзомепразола увеличивается вдвое. Поэтому пациентам с ГЭРБ и тяжёлыми нарушениями функции печени не следует превышать максимальную дозу 20 мг. При язве, сопровождающейся кровотечением, и тяжёлых нарушениях функции печени после введения начальной болюсной дозы 80 мг введение препарата в виде длительной внутривенной инфузии со скоростью максимум 4 мг/ч в течение 71,5 часа может быть достаточным. Эзомепразол или его основные метаболиты не проявляют тенденции к накоплению при применении один раз в сутки.

Нарушения функции почек. Исследования с участием пациентов со сниженной функцией почек не проводились. Поскольку почки отвечают за выведение метаболитов эзомепразола, но не за выведение основного соединения, изменений метаболизма не ожидается у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты пожилого возраста. Метаболизм эзомепразола незначительно изменяется у пожилых лиц (71–80 лет).

Дети. В рандомизированном открытом международном исследовании многократных доз эзомепразол применяли путём 3-минутной инъекции один раз в сутки в течение 4 дней. Всего в исследование было включено 59 детей в возрасте от 0 до 18 лет, 50 из которых (7 детей в возрасте от 1 до 5 лет) завершили исследование и по результатам которых была оценена фармакокинетика эзомепразола.

В таблице 1 представлены результаты системного воздействия эзомепразола после внутривенного применения путём инъекции продолжительностью 3 минуты у педиатрических пациентов и взрослых здоровых добровольцев. Значения в таблице 1 представлены в виде среднего геометрического (диапазон). Дозу 20 мг для взрослых применяли путём инфузии продолжительностью 30 минут. Максимальную равновесную концентрацию препарата в плазме крови (С_{ss, max}) оценивали через 5 минут после введения дозы у детей всех возрастных групп, а у взрослых пациентов — через 7 минут после введения дозы 40 мг и после окончания инфузии в дозе 20 мг.

Таблица 1

Возрастная группа	Дозовая группа	AUC (мкмоль⁎г/л)	Сss, max (мкмоль/л)
0–1 месяц*	0,5 мг/кг (n = 6)	7,5 (4,5–20,5)	3,7 (2,7–5,8)
1–11 месяцев*	1,0 мг/кг (n = 6)	10,5 (4,5–22,5)	8,7 (4,5–14,0)
1–5 лет	10 мг (n = 7)	7,9 (2,9–16,6)	9,4 (4,4–17,2)
6–11 лет	10 мг (n = 8)	6,9 (3,5–10,9)	5,6 (3,1–13,2)
	20 мг (n = 8)	14,4 (7,2–42,3)	8,8 (3,4–29,4)
	20 мг (n = 6)**	10,1 (7,2–13,7)	8,1 (3,4–29,4)
12–17 лет	20 мг (n = 6)	8,1 (4,7–15,9)	7,1 (4,8–9,0)
	40 мг (n = 8)	17,6 (13,1–19,8)	10,5 (7,8–14,2)
Взрослые	20 мг (n = 22)	5,1 (1,5–11,8)	3,9 (1,5–6,7)
	40 мг (n = 41)	12,6 (4,8–21,7)	8,5 (5,4–17,9)

* Возрастная группа от 0 до 1 месяца включала пациентов со скорректированным возрастом (сумма внутриутробного возраста и возраста после рождения в полных неделях) ≥ 32 полных недель и < 44 полных недель. Возрастная группа от 1 до 11 месяцев включала пациентов со скорректированным возрастом ≥ 44 полных недель.

** Два пациента были исключены: один, вероятнее всего, в связи со сниженной активностью изофермента CYP2C19, второй — в связи с одновременным применением ингибитора изофермента CYP3A4.

Согласно построенной модели, Css,max после внутривенного введения эзомепразола путём 10-минутной, 20-минутной и 30-минутной инфузии снизится в среднем на 37–49 %, 54–66 % и 61–72 % соответственно во всех возрастных группах и группах дозирования по сравнению со значением Css,max после 3-минутной инъекции.

Клинические характеристики

Показания

Взрослые

• Антисекреторная терапия в случаях, когда невозможно применение перорального пути введения, например:

• гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) у пациентов с эзофагитом и/или тяжелыми симптомами рефлюкса;

• лечение язв желудка, связанных с терапией нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС);

• профилактика язв желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с терапией НПВС, у пациентов, входящих в группу риска.

• Профилактика повторного кровотечения у пациентов после эндоскопического лечения острого кровотечения, вызванного язвой желудка или двенадцатиперстной кишки.

Дети в возрасте от 1 до 18 лет

• Антисекреторная терапия в случаях, когда невозможно применение перорального пути введения, например:

• гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) у пациентов с эрозивным рефлюксным эзофагитом и/или тяжелыми симптомами рефлюкса.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу, другим замещённым бензимидазолам или к любой из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав».

Эзомепразол не следует применять одновременно с нелфинавиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние эзомепразола на фармакокинетику других лекарственных средств

Ингибиторы протеазы

Отмечено взаимодействие омепразола с некоторыми ингибиторами протеазы. Клиническая значимость и механизмы этих взаимодействий не всегда известны. Повышение рН желудочного сока в период терапии омепразолом может изменять всасывание ингибиторов протеазы. Другие механизмы взаимодействия могут быть связаны с подавлением активности CYP2C19.

Сообщалось, что при совместном применении с омепразолом уровни атазанавира и нелфинавира в сыворотке крови снижались, поэтому их одновременное применение не рекомендуется. Совместное применение омепразола (40 мг один раз в сутки) с атазанавиром 300 мг / ритонавиром 100 мг у здоровых добровольцев приводило к значительному снижению экспозиции атазанавира (уменьшение AUC, Cmax и Cmin примерно на 75 %). Увеличение дозы атазанавира до 400 мг не компенсировало влияние омепразола на экспозицию атазанавира. Совместное применение омепразола (20 мг в сутки) с атазанавиром 400 мг / ритонавиром 100 мг у здоровых добровольцев снижало экспозицию атазанавира примерно на 30 % по сравнению с экспозицией, отмеченной при применении атазанавира 300 мг / ритонавира 100 мг один раз в сутки без применения омепразола в дозе 20 мг в сутки. Совместное применение омепразола (40 мг в сутки) снижало средние значения AUC, Cmax и Cmin нелфинавира на 36–39 %, а средние значения AUC, Cmax и Cmin фармакологически активного метаболита М8 — на 75–92 %.

В связи с подобием фармакодинамических эффектов и фармакокинетических свойств омепразола и эзомепразола не рекомендуется применять эзомепразол одновременно с атазанавиром (см. раздел «Особенности применения»); совместное применение эзомепразола с нелфинавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Повышение концентрации саквинавира (применявшегося одновременно с ритонавиром) в сыворотке (80–100 %) наблюдалось при совместном применении омепразола (в дозе 40 мг в сутки). Омепразол в дозе 20 мг в сутки не влиял на экспозицию дарунавира (применявшегося одновременно с ритонавиром) и ампренавира (в сочетании с ритонавиром). Эзомепразол в дозе 20 мг в сутки не влиял на экспозицию ампренавира (в сочетании с ритонавиром или отдельно). Применение омепразола в дозе 40 мг/сут не изменяло экспозицию лопинавира (в сочетании с ритонавиром).

Метотрексат

При применении метотрексата вместе с ИПП его уровни повышались у некоторых пациентов. При назначении метотрексата в высоких дозах следует рассмотреть возможность временного прекращения применения эзомепразола.

Такролимус

Сообщалось о повышении уровня такролимуса в сыворотке крови при одновременном применении эзомепразола. Необходимо проводить усиленный мониторинг концентрации такролимуса, а также функции почек (клиренс креатинина); при необходимости — скорректировать дозировку такролимуса.

Лекарственные средства, всасывание которых зависит от рН

Снижение кислотности желудочного сока во время лечения эзомепразолом и другими ИПП может снижать или повышать абсорбцию лекарственных средств, всасывание которых зависит от уровня рН желудочного сока. Как и при применении других препаратов, уменьшающих кислотность желудочного сока, всасывание таких лекарственных средств, как кетоконазол, итраконазол и эрлотиниб, может ослабляться, а всасывание дигоксина — усиливаться в период применения эзомепразола. При совместном применении омепразола (20 мг в сутки) и дигоксина у здоровых добровольцев биодоступность дигоксина возрастала на 10 % (до 30 % у двух из десяти участников). Токсические эффекты дигоксина отмечались редко. Однако следует соблюдать осторожность при применении высоких доз эзомепразола у пожилых пациентов. Рекомендуется усиленный мониторинг концентрации дигоксина в крови пациента.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C19

Эзомепразол подавляет CYP2C19 — основной фермент, метаболизирующий эзомепразол. Поэтому при сочетании эзомепразола с лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP2C19, такими как диазепам, циталопрам, имипрамин, кломипрамин, фенитоин, концентрации этих лекарственных средств в плазме могут повышаться, и может потребоваться снижение их доз. Исследования взаимодействия in vivo с применением формы эзомепразола для внутривенного введения в высоких дозах (80 мг + 8 мг/ч) не проводились. Влияние эзомепразола на лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C19, при таком режиме лечения может быть более выраженным, и за пациентами в течение 3-дневного периода внутривенного введения препарата следует тщательно наблюдать на предмет развития нежелательных явлений.

Диазепам

Совместный пероральный приём 30 мг эзомепразола приводил к снижению клиренса субстрата CYP2C19 диазепама на 45 %.

Фенитоин

При совместном пероральном применении 40 мг эзомепразола и фенитоина минимальные концентрации фенитоина в плазме крови у пациентов с эпилепсией возрастали на 13 %. Рекомендуется контролировать концентрации фенитоина в плазме в начале терапии эзомепразолом и при её прекращении.

Вориконазол

Применение омепразола (40 мг один раз в сутки) приводило к увеличению Cmax и AUCτ вориконазола (субстрата CYP2C19) на 15 % и 41 % соответственно.

Цилостазол

Омепразол, как и эзомепразол, является ингибитором CYP2C19. У здоровых добровольцев в ходе перекрёстного исследования применение омепразола в дозе 40 мг приводило к увеличению Cmax и AUC цилостазола на 18 % и 26 % соответственно, а одного из его активных метаболитов — на 29 % и 69 %.

Цизаприд

Одновременное пероральное применение 40 мг эзомепразола и цизаприда у здоровых добровольцев приводило к увеличению площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) на 32 %, а периода полувыведения (t1/2) — на 31 %, но значительного повышения максимальной концентрации цизаприда в плазме крови не отмечалось. Незначительного удлинения интервала QTc, наблюдавшегося при монотерапии цизапридом, при применении цизаприда в комбинации с эзомепразолом не отмечалось.

Варфарин

В клиническом исследовании при совместном пероральном применении эзомепразола в дозе 40 мг у пациентов на фоне терапии варфарином время коагуляции оставалось в допустимых пределах. Однако в постмаркетинговый период на фоне применения перорального эзомепразола были отмечены несколько отдельных случаев клинически значимого повышения МНО (международное нормализованное отношение) при совместном применении этих лекарственных средств. Рекомендуется проводить мониторинг в начале и в конце совместного применения эзомепразола и варфарина или других кумариновых производных.

Клопидогрель

Результаты оценки фармакокинетической (ФК) / фармакодинамической (ФД) взаимодействия между клопидогрелем (нагрузочная доза 300 мг / поддерживающая доза 75 мг в сутки) и эзомепразолом (перорально 40 мг в сутки), полученные в ходе исследований с участием здоровых добровольцев, показали снижение экспозиции активного метаболита клопидогреля в среднем на 40 % и снижение максимального показателя ингибирования агрегации тромбоцитов (индуцированной АДФ [аденозиндифосфатом]) в среднем на 14 %.

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев, когда клопидогрель применялся вместе с эзомепразолом и ацетилсалициловой кислотой (АСК) в фиксированной комбинации доз (20 мг + 81 мг соответственно), отмечалось снижение экспозиции активного метаболита клопидогреля почти на 40 % по сравнению с применением клопидогреля в виде монотерапии. Однако максимальные уровни ингибирования агрегации тромбоцитов (индуцированной АДФ) у этих лиц были одинаковыми в группе применения клопидогреля как монотерапии и в группе применения клопидогреля вместе с эзомепразолом и АСК. В наблюдательных и клинических исследованиях получены противоречивые данные о клинических аспектах ФК/ФД взаимодействия эзомепразола в отношении серьёзных сердечно-сосудистых осложнений. Рекомендуется избегать одновременного применения эзомепразола и клопидогреля.

Лекарственные средства, с которыми не возникало клинически значимого взаимодействия

Амоксициллин или хинидин

Было показано, что эзомепразол клинически значимо не влиял на фармакокинетику амоксициллина или хинидина.

Напроксен или рофекоксиб

В ходе краткосрочных исследований совместного применения эзомепразола с напроксеном или рофекоксибом фармакокинетического взаимодействия замечено не было.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику эзомепразола

Лекарственные средства, индуцирующие активность CYP2C19 и/или CYP3A4

Эзомепразол метаболизируется CYP2C19 и CYP3A4. Совместное пероральное применение эзомепразола и ингибитора CYP3A4 кларитромицина (500 мг дважды в сутки) приводило к удвоению экспозиции (AUC) эзомепразола. Совместное применение эзомепразола и комбинированного ингибитора CYP2C19 и CYP3A4 может приводить к росту экспозиции эзомепразола более чем вдвое. Ингибитор CYP2C19 и CYP3A4 вориконазол увеличивал AUCτ омепразола на 280 %. Коррекция дозы эзомепразола не всегда необходима в таких ситуациях. Однако она может быть необходима у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и в случаях, когда показано длительное лечение.

Лекарственные средства, индуцирующие активность CYP2C19 и/или CYP3A4

Лекарственные средства (такие как рифампицин и зверобой), способные стимулировать CYP2C19 или CYP3A4 или оба этих фермента, могут снижать концентрацию эзомепразола в сыворотке крови за счёт усиления его метаболизма.

Дети

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.

Особенности применения

При наличии любых тревожных симптомов (таких как значительное непредсказуемое снижение массы тела, периодическая рвота, дисфагия, гематемезис или мелена), а также при подозрении на язву желудка или при её наличии следует исключить злокачественное заболевание, поскольку лекарственное средство Мезопрал может маскировать симптомы и задерживать постановку диагноза.

Желудочно-кишечные инфекции

Терапия ингибиторами протонной помпы несколько увеличивает риск желудочно-кишечных инфекций, таких как инфекции, вызванные Salmonella и Cаmpylobacter (см. раздел «Фармакодинамика»).

Всасывание витамина В12

Эзомепразол, как и все лекарственные средства, блокирующие секрецию кислоты, может подавлять всасывание витамина В12 (цианокобаламина) вследствие гипо- или ахлоргидрии. Это следует учитывать, если у пациента снижен запас витамина в организме или имеются факторы риска нарушения всасывания витамина В12 при длительной терапии.

Гипомагниемия

Случаи тяжелой гипомагниемии отмечались у пациентов, принимавших ингибиторы протонной помпы (ИПП), такие как эзомепразол, в течение не менее трех месяцев, преимущественно в течение года. Гипомагниемия может иметь серьезные проявления, такие как утомляемость, тетания, делирий, судороги, головокружение и желудочковая аритмия, но её развитие может быть постепенным и оставаться незамеченным. У большинства пациентов с гипомагниемией состояние улучшалось после заместительной терапии магнием и прекращения применения ИПП.

Если предполагается длительный курс лечения или если пациент принимает ИПП вместе с дигоксином или лекарственными средствами, способными вызывать гипомагниемию (например, с диуретиками), может быть целесообразным измерение уровня магния до начала терапии ИПП и периодически в течение лечения.

Риск возникновения переломов

Ингибиторы протонной помпы, особенно при применении в высоких дозах и в течение длительного периода (>1 года), несколько повышают риск переломов бедра, запястья и позвоночника, преимущественно у пациентов пожилого возраста или с другими факторами риска. Результаты обзорных исследований свидетельствуют, что ингибиторы протонной помпы могут повышать общий риск переломов на 10–40 %. В некоторой степени это повышение может быть обусловлено другими факторами. Пациентов, у которых есть риск остеопороза, следует лечить в соответствии с действующими клиническими рекомендациями; им также следует получать соответствующее количество витамина D и кальция.

Подострый кожный красный волчанка

Применение ингибиторов протонной помпы связано с очень редкими случаями развития подострой кожной красной волчанки. При появлении поражений, особенно на участках, подверженных воздействию солнечного света, и при наличии артралгии пациенту следует немедленно обратиться к врачу, который рассмотрит необходимость прекращения применения лекарственного средства Мезопрал. Возникновение подострой кожной красной волчанки у пациентов во время предыдущей терапии ингибиторами протонной помпы повышает риск её развития при применении других ингибиторов протонной помпы.

Сочетание с другими лекарственными средствами

Не рекомендуется применять эзомепразол одновременно с атазанавиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если избежать сочетания атазанавира с ингибитором протонной помпы невозможно, рекомендуется тщательно контролировать клиническое состояние пациентов, а также увеличить дозу атазанавира до 400 мг в сочетании с 100 мг ритонавира; дозу эзомепразола превышать 20 мг не следует.

Эзомепразол — ингибитор CYP2C19. На начальном этапе и в конце терапии эзомепразолом следует учитывать возможность взаимодействия с лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP2C19. Отмечено взаимодействие между клопидогрелем и омепразолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Клиническая значимость этого взаимодействия точно не определена. В качестве профилактической меры не рекомендуется одновременное применение эзомепразола и клопидогрела.

Тяжелые кожные побочные реакции

В связи с лечением эзомепразолом сообщалось о очень редких случаях тяжелых кожных побочных реакций, включая полиморфную эритему (ПЭ), синдром Стивенса — Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЕН) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), которые могут угрожать жизни.

Пациенты должны быть проинформированы о возможных признаках и симптомах тяжелых кожных побочных реакций ПЭ/ССД/ТЕН/DRESS-синдрома и должны немедленно обращаться за консультацией к своему врачу при появлении любых характерных симптомов.

При появлении признаков и симптомов тяжелых кожных реакций необходимо немедленно прекратить применение эзомепразола и оказать дополнительную медицинскую помощь / обеспечить тщательный контроль состояния пациента.

Не следует повторно назначать лекарственное средство пациентам с ПЭ/ССД/ТЕН/DRESS-синдромом.

Влияние на результаты лабораторных анализов

Из-за повышения уровня хромогранина А (CgA) возможен вклад на результаты лабораторных исследований по выявлению нейроэндокринных опухолей. Чтобы этого избежать, следует временно прекратить применение эзомепразола не менее чем за пять дней до измерения уровня CgA. Если уровни CgA и гастрина не нормализовались после первоначального измерения, следует провести повторные измерения через 14 дней после прекращения лечения ингибиторами протонной помпы.

Вспомогательные вещества

Каждый флакон с лекарственным средством Мезопрал содержит приблизительно 3,28 мг натрия, то есть его можно считать не содержащим натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания

Беременность

Данные о применении лекарственного средства Мезопрал в период беременности ограничены. Несколько больше данных эпидемиологических исследований применения рацемической смеси омепразола в период беременности свидетельствуют об отсутствии риска врождённых пороков развития и токсического влияния лекарственного средства на плод. В исследованиях эзомепразола на животных не было выявлено прямого или опосредованного вредного влияния лекарственного средства на развитие эмбриона/плода.

В исследованиях рацемической смеси на животных не было выявлено прямого или опосредованного вредного влияния на течение беременности, родов и постнатального развития. Беременным женщинам лекарственное средство Мезопрал следует назначать с осторожностью.

Определённое количество данных о применении лекарственного средства беременным (от 300 до 1000 случаев беременности) указывает на отсутствие риска врождённых пороков развития или токсического влияния эзомепразола на состояние плода / здоровье новорождённого ребёнка.

В исследованиях на животных не выявлено прямого или опосредованного вредного действия лекарственного средства на репродуктивную функцию.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли эзомепразол в грудное молоко. Информации о влиянии эзомепразола на новорождённых/младенцев недостаточно. Эзомепразол не следует применять в период грудного вскармливания.

Фертильность

Результаты исследований рацемической смеси омепразола на животных указывают на отсутствие влияния омепразола на фертильность при пероральном приёме лекарственного средства.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Эзомепразол оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Известны такие побочные реакции эзомепразола, как головокружение (нечасто) и нечёткость зрения (нечасто) (см. раздел «Побочные реакции»). Если такие расстройства возникают, пациентам не следует управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые

Дозировка

Антисекреторная терапия в случае невозможности применения перорального пути введения

Пациентам, которые не могут принимать эзомепразол перорально, препарат можно вводить парентерально в дозе 20–40 мг один раз в сутки. Доза для пациентов с рефлюксным эзофагитом составляет 40 мг один раз в сутки. Доза для пациентов, получающих симптоматическое лечение рефлюксной болезни, составляет 20 мг один раз в сутки.

Для лечения язв желудка, вызванных применением НПВП, обычная доза составляет 20 мг один раз в сутки. Для профилактики язв желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных терапией НПВП, пациентам из группы риска назначают препарат в дозе 20 мг один раз в сутки.

Как правило, лечение эзомепразолом для внутривенного введения является кратковременным — пациентов следует как можно скорее переводить на пероральный приём эзомепразола.

Профилактика повторного кровотечения у пациентов после эндоскопического лечения острого кровотечения вследствие язвы желудка или двенадцатиперстной кишки

После терапевтической эндоскопии острого кровотечения язвы желудка или двенадцатиперстной кишки вводят 80 мг препарата в виде болюсной инфузии продолжительностью 30 минут, после чего продолжают введение препарата в виде непрерывной внутривенной инфузии со скоростью 8 мг/ч в течение 3 дней (72 часа).

После парентерального лечения терапию следует продолжить с помощью пероральных средств, подавляющих секрецию кислоты.

Способ применения

Указания по приготовлению восстановленного раствора приведены ниже — см. раздел «Указания по приготовлению, использованию и утилизации лекарственного средства».

Инъекции

Доза 40 мг: 5 мл восстановленного раствора (8 мг/мл) вводить в виде внутривенной инъекции продолжительностью не менее 3 минут.

Доза 20 мг: 2,5 мл, или половину восстановленного раствора (8 мг/мл), вводить в виде внутривенной инъекции продолжительностью не менее 3 минут. Неиспользованный раствор утилизировать.

Инфузии

Доза 40 мг: восстановленный раствор вводить в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10–30 минут.

Доза 20 мг: половину восстановленного раствора вводить в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10–30 минут. Неиспользованный раствор утилизировать.

Болюсная доза 80 мг: восстановленный раствор вводить в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 30 минут.

Доза 8 мг/ч: восстановленный раствор вводить в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 71,5 часа (рассчитанная скорость инфузии 8 мг/ч; срок годности восстановленного раствора указан в разделе «Срок годности»).

Пациенты из особых групп

Пациенты с нарушениями функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Поскольку опыт применения эзомепразола у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничен, таких пациентов следует лечить с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушениями функции печени

ГЭРБ: пациентам с нарушением функции печени лёгкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует превышать максимальную дозу препарата Мезопрал, составляющую 20 мг (см. раздел «Фармакокинетика»).

Язвы, сопровождающиеся кровотечением: пациентам с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется; пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени после инфузионного введения начальной болюсной дозы препарата Мезопрал 80 мг может быть достаточным дальнейшее введение препарата в виде непрерывной внутривенной инфузии со скоростью 4 мг/ч в течение 71,5 часа (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Дети в возрасте 1–18 лет

Дозировка

Антисекреторная терапия в случае невозможности применения перорального пути введения

Пациентам, которые не могут принимать эзомепразол перорально, в рамках полного курса лечения ГЭРБ можно вводить препарат парентерально один раз в сутки (дозы указаны в таблице 2).

Как правило, лечение эзомепразолом для внутривенного введения должно быть кратковременным; пациентов следует как можно скорее переводить на пероральный приём эзомепразола.

Таблица 2

Рекомендуемые дозы эзомепразола для внутривенного введения

Возрастная группа	Лечение эрозивного рефлюксного эзофагита	Симптоматическое лечение ГЭРБ
1–11 лет	Масса тела <20 кг: 10 мг один раз в сутки Масса тела ≥20 кг: 10 или 20 мг один раз в сутки	10 мг один раз в сутки
12–18 лет	40 мг один раз в сутки	20 мг один раз в сутки

Способ применения

Указания по приготовлению восстановленного раствора приведены ниже — см. подраздел «Указания по приготовлению, использованию и утилизации лекарственного средства».

Инъекции

Доза 40 мг: 5 мл восстановленного раствора (8 мг/мл) вводить в виде внутривенной инъекции продолжительностью не менее 3 минут.

Доза 20 мг: 2,5 мл или половину восстановленного раствора (8 мг/мл) вводить в виде внутривенной инъекции продолжительностью не менее 3 минут. Неиспользованный раствор утилизировать.

Доза 10 мг: 1,25 мл восстановленного раствора (8 мг/мл) вводить в виде внутривенной инъекции продолжительностью не менее 3 минут. Неиспользованный раствор утилизировать.

Инфузии

Доза 40 мг: восстановленный раствор вводить в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10–30 минут.

Доза 20 мг: половину восстановленного раствора вводить в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10–30 минут. Неиспользованный раствор утилизировать.

Доза 10 мг: четверть восстановленного раствора вводить в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10–30 минут. Неиспользованный раствор утилизировать.

Указания по приготовлению, использованию и утилизации лекарственного средства

Перед введением восстановленный раствор необходимо визуально проверить на наличие механических включений и изменение цвета. Следует использовать только прозрачный раствор. Раствор предназначен исключительно для однократного применения.

Если не требуется весь восстановленный содержимое флакона, неиспользованный раствор следует утилизировать в соответствии с действующими требованиями.

Раствор для инъекций по 40 мг

Для приготовления раствора для инъекций (8 мг/мл) в флакон с лиофилизатом эзомепразола 40 мг добавить 5 мл 0,9 % натрия хлорида для внутривенного применения.

Восстановленный раствор для инъекций должен быть прозрачным и бесцветным или слегка желтоватого цвета.

Раствор для инфузий по 40 мг

Для приготовления раствора для инфузий растворить содержимое одного флакона эзомепразола 40 мг в 100 мл 0,9 % хлорида натрия для внутривенного применения.

Восстановленный раствор для инфузий должен быть прозрачным и бесцветным или слегка желтоватого цвета.

Раствор для инфузий по 80 мг

Для приготовления раствора для инфузий растворить содержимое двух флаконов эзомепразола по 40 мг в 100 мл 0,9 % хлорида натрия для внутривенного применения.

Восстановленный раствор для инфузий должен быть прозрачным и бесцветным или слегка желтоватого цвета.

Дети. Применять детям в возрасте от 1 года в качестве средства для антисекреторной терапии в случае, когда невозможно использовать пероральный путь введения.

Передозировка

Опыт преднамеренной передозировки на данный момент весьма ограничен. При пероральном приеме дозы 280 мг наблюдались проявления со стороны желудочно-кишечного тракта и слабость. Разовый пероральный прием 80 мг эзомепразола и внутривенное введение 308 мг эзомепразола в течение 24 часов последствий не вызвали. Специфический антидот неизвестен. Эзомепразол значительно связывается с белками плазмы крови и, следовательно, плохо выводится при помощи диализа. Как и при любой передозировке, следует проводить симптоматическое лечение и общие поддерживающие мероприятия.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Среди побочных реакций, наиболее часто наблюдавшихся во время клинических исследований, а также в период после регистрации препарата, — головная боль, боль в животе, диарея и тошнота. Профиль безопасности эзомепразола является одинаковым для различных лекарственных форм, показаний к назначению лечения, возрастных групп и других групп пациентов. Дозозависимых побочных реакций выявлено не было.

Перечень побочных реакций

Ниже приведены побочные реакции, которые были выявлены или подозревались во время клинических исследований эзомепразола при его пероральном или внутривенном применении, а также во время пострегистрационного наблюдения за пероральным применением эзомепразола. Реакции классифицированы в соответствии с частотой их возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 — <1/10); нечасто (≥1/1000 — <1/100); редко (≥1/10000 — <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Таблица 3

Системы органов	Частота	Побочные реакции
Кровь и лимфатическая система	Редко	Лейкопения, тромбоцитопения
	Очень редко	Агранулоцитоз, панцитопения
Иммунная система	Редко	Реакции гиперчувствительности, например, лихорадка, ангионевротический отек и анафилактические реакции/шок
Обмен веществ и питание	Нечасто	Периферические отеки
	Редко	Гипонатриемия
	Частота неизвестна	Гипомагниемия (см. раздел «Особенности применения»); тяжелая форма гипомагниемии может коррелировать с гипокальциемией. Гипомагниемия также может быть связана с гипокалиемией.
Психика	Нечасто	Бессонница
	Редко	Возбуждение, спутанность сознания, депрессия
	Очень редко	Агрессия, галлюцинации
Нервная система	Часто	Головная боль
	Нечасто	Головокружение, парестезия, сонливость
	Редко	Нарушение вкуса
Органы зрения	Нечасто	Расплывчатость зрения
Органы слуха и равновесия	Нечасто	Вертиго
Дыхательная система, органы грудной клетки и средостения	Редко	Бронхоспазм
Пищеварительная система	Часто	Боль в животе, запор, диарея, метеоризм, тошнота/рвота, желудочные гиперпластические полипы (доброкачественные)
	Нечасто	Сухость во рту
	Редко	Стоматит, кандидоз желудочно-кишечного тракта
	Частота неизвестна	Микроскопический колит
Печень и желчевыводящие пути	Нечасто	Повышение уровней печеночных ферментов
	Редко	Гепатит, с желтухой или без нее
	Очень редко	Печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с предшествующим заболеванием печени
Кожа и подкожная клетчатка	Часто	Реакции в месте введения*
	Нечасто	Дерматит, зуд, сыпь, крапивница
	Редко	Алопеция, фоточувствительность
	Очень редко	Многоформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS)
	Частота неизвестна	Подострый кожный красный волчанка (см. раздел «Особенности применения»)
Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань	Нечасто	Перелом бедра, запястья или позвоночника (см. раздел «Особенности применения»).
	Редко	Артралгия, миалгия
	Очень редко	Слабость в мышцах
Почки и мочевыделительная система	Очень редко	Интерстициальный нефрит (у некоторых пациентов одновременно развивалась почечная недостаточность)
Репродуктивная система и молочные железы	Очень редко	Гинекомастия
Общие расстройства и состояние места введения	Редко	Недомогание, повышенное потоотделение

* Реакции в месте введения наблюдались преимущественно в исследовании с применением высоких доз в течение 3 суток (72 часа).

Необратимые нарушения зрения отмечались в отдельных случаях у тяжелобольных пациентов, получавших омепразол (рацемат) в виде внутривенной инъекции, особенно в высоких дозах, однако причинно-следственная связь не установлена.

Педиатрическая популяция

Было проведено рандомизированное открытое международное исследование с целью изучения фармакокинетики многократного внутривенного применения эзомепразола в течение 4 дней при введении один раз в сутки у детей в возрасте от 0 до 18 лет (см. раздел «Фармакокинетика»). Всего для оценки безопасности препарата было включено 57 пациентов (8 детей в возрасте 1–5 лет). Данные по безопасности препарата согласуются с известным профилем безопасности эзомепразола, и новых рисков выявлено не было.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Срок хранения после приготовления раствора: была продемонстрирована химическая и физическая стабильность в условиях применения в течение 12 часов при 30 °С. С точки зрения микробиологии, лекарственное средство следует применять немедленно.

Условия хранения

Хранить во вложенной упаковке для защиты от воздействия света. Флаконы можно хранить под воздействием обычного комнатного освещения без картонной коробки до 24 часов.

Хранить при температуре не выше 30 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка. По 10 стеклянных флаконов с порошком в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

Лабораториос Нормон С.А.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности

Ронда де Вальдекаррисо, 6, Трес Кантос, 28760, Испания.