Mezopral

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku leczniczego Mezopral (MESOPRAL)

SkÅ ad:

substancja czynna: esomeprazol (esomeprazole);

1 fiolka zawiera 42,5 mg sodu esomeprazolu, co odpowiada 40 mg esomeprazolu;

substancje pomocnicze: edetat sodu, wodorotlenek sodu.

PostaÄ c leku. Proszek do sporzÄ dzania roztworu do wstrzykiwaÄ i doÅ czyn.

GÅ ówne wÅ aściwości fizykochemiczne: porysztowy proszek biaÅ y lub prawie biaÅ y.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w zaburzeniach kwasowości. Inhibitory pompy protonowej. Kod ATC A02BC05.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Ezomeprazol jest S-izomerem omeprazolu, który hamuje wydzielanie kwasu żołądkowego dzięki specyficznemu mechanizmowi działania. Jest on specyficznym inhibitorem pompy protonowej komórek okładzinowych. Zarówno izomer R-, jak i S-omeprazolu wykazują podobną aktywność farmakologiczną.

Miejsce i mechanizm działania

Ezomeprazol jest słabą zasadą, która koncentruje się i przekształca się w formę aktywną w bardzo kwaśnym środowisku kanałów sekrecyjnych komórek okładzinowych, gdzie hamuje enzym H⁺K⁺-ATPazę – pompę protonową – oraz hamuje wydzielanie kwasu zarówno podstawowego, jak i stymulowanego.

Wpływ na wydzielanie soku żołądkowego

Po 5 dniach doustnego przyjmowania 20 mg oraz 40 mg ezomeprazolu poziom pH żołądka powyżej 4 utrzymywał się średnio odpowiednio przez 13 godzin i 17 godzin w ciągu 24-godzinnego okresu u pacjentów z objawową chorobą refluksową przełyku (GERD). Efekt ten jest podobny niezależnie od tego, czy ezomeprazol stosuje się doustnie, czy dożylnie.

Za pomocą AUC jako pośredniego parametru stężenia leku w osoczu krwi wykazano zależność między hamowaniem wydzielania kwasu a ekspozycją po doustnym stosowaniu ezomeprazolu.

Po dożylnym podaniu ezomeprazolu zdrowym ochotnikom w dawce 80 mg w postaci dożylnej infuzji bolusowej trwającej 30 minut, a następnie leku w postaci długotrwałej infuzji dożylnej z szybkością 8 mg/godz. przez 23,5 godziny, poziom pH żołądka powyżej 4 oraz powyżej 6 utrzymywał się średnio odpowiednio przez 21 godzin i 11–13 godzin w ciągu 24-godzinnego okresu.

Po doustnym podaniu ezomeprazolu w dawce 40 mg około 78 % pacjentów z zapaleniem przełyku spowodowanym refluksami uzyskuje wyleczenie po 4 tygodniach, a 93 % – po 8 tygodniach leczenia.

W randomizowanym, podwójnie ślepej, kontrolowanej placebo próbie klinicznej pacjentów z endoskopowo potwierdzonym krwawieniem z wrzodu żołądkowego lub dwunastnicy klasy Ia, Ib, IIa lub IIb wg Forresta (9 %, 43 %, 38 % i 10 % odpowiednio) pacjentów podzielono losowo na grupy stosujące ezomeprazol w postaci roztworu do infuzji (n = 375) lub placebo (n = 389). Po endoskopowym zatrzymaniu krwawienia pacjentom podawano albo ezomeprazol w dawce 80 mg w postaci dożylnej infuzji bolusowej trwającej 30 minut, a następnie długotrwałą infuzję z szybkością 8 mg/godz. przez 72 godziny, albo placebo przez 72 godziny. Po początkowym 72-godzinnym okresie wszyscy pacjenci przechodzili na doustne przyjmowanie ezomeprazolu w dawce 40 mg przez 27 dni w celu hamowania wydzielania kwasu. Częstość nawrotu krwawienia w ciągu 3 dni wyniosła 5,9 % w grupie otrzymującej ezomeprazol i 10,3 % w grupie placebo. Po 30 dniach od terapii częstość nawrotów krwawień w grupie otrzymującej ezomeprazol i w grupie placebo wyniosła odpowiednio 7,7 % i 13,6 %.

W okresie leczenia lekami antysekrecyjnymi stężenia gastryny w surowicy rosną w odpowiedzi na obniżenie wydzielania kwasu. Stężenie chromograniny A (CgA) również wzrasta w wyniku obniżenia kwasowości soku żołądkowego. Ze względu na podwyższone stężenie CgA możliwe jest wpływanie na wyniki badań laboratoryjnych wykrywających nowotwory neuroendokrynne. Opublikowane dane wskazują, że leczenie inhibitorami pompy protonowej należy przerwać 5–14 dni przed oznaczeniem stężenia CgA, aby poziom CgA mógł się znormalizować, ponieważ ten parametr może być fałszywie podwyższony po leczeniu inhibitorami pompy protonowej (IPP).

Podczas długotrwałego leczenia ezomeprazolem zarówno u dzieci, jak i u dorosłych obserwowano zwiększenie liczby komórek enterochromafinopodobnych (ECL), co może być spowodowane podwyższonym stężeniem gastryny w osoczu krwi. Uważa się, że te wyniki są klinicznie nieistotne.

W trakcie długotrwałego leczenia doustnymi lekami antysekrecyjnymi odnotowano pewne zwiększenie częstości występowania cyst gruczołów żołądka. Te zmiany są fizjologicznym skutkiem silnego hamowania wydzielania soku żołądkowego, są dobrej jakości i ustępują po zakończeniu leczenia.

Obniżenie kwasowości soku żołądkowego z dowolnych przyczyn, w tym w wyniku stosowania inhibitorów pompy protonowej, prowadzi do wzrostu liczby bakterii w żołądku, które zazwyczaj występują w przewodzie pokarmowym. Leczenie inhibitorami pompy protonowej nieco zwiększa ryzyko infekcji przewodu pokarmowego wywołanych np. Salmonella i Campylobacter, a u hospitalizowanych pacjentów – być może także Clostridium difficile.

Dzieci

W badaniu kontrolowanym placebo (98 chorych w wieku od 1 do 11 miesięcy) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku u pacjentów z objawami GERD. Ezomeprazol w dawce 1 mg/kg raz dziennie podawano doustnie przez 2 tygodnie (faza otwarta), a następnie 80 pacjentów kontynuowało leczenie przez dodatkowe 4 tygodnie (podwójnie ślepa faza przerwania leczenia). Nie zaobserwowano istotnej różnicy między ezomeprazolem a placebo w osiągnięciu punktu końcowego głównego ani w przerwaniu leczenia z powodu pogorszenia objawów.

W badaniu kontrolowanym placebo (52 pacjentów w wieku <1 miesiąca) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo leku u pacjentów z objawami GERD. Ezomeprazol w dawce 0,5 mg/kg raz dziennie podawano doustnie przez co najmniej 10 dni. Nie zaobserwowano istotnej różnicy między ezomeprazolem a placebo w odniesieniu do głównego punktu końcowego – zmiany liczby przypadków objawów GERD w porównaniu z poziomem wyjściowym.

Wyniki uzyskane w badaniach z udziałem pacjentów w wieku dziecięcym wskazują, że dawki ezomeprazolu 0,5 mg/kg i 1,0 mg/kg u niemowląt w wieku <1 miesiąca i 1–11 miesięcy odpowiednio obniżają średni procent czasu wewnątrzprzełykowego pH < 4,0. Profil bezpieczeństwa stosowania leku okazał się podobny do profilu u dorosłych.

W badaniu przeprowadzonym wśród pediatrycznych pacjentów z GERD (w wieku od <1 do 17 lat), którzy otrzymywali długotrwałe leczenie inhibitorami pompy protonowej (IPP), u 61 % dzieci zaobserwowano hiperplazję komórek ECL niewielkiego stopnia, której znaczenie kliniczne było nieznane; nie odnotowano rozwoju zapalenia żołądka atroficznego ani guzów karcynoidalnych.

Farmakokinetyka

Rozkład

Widoczny objętość rozkładu w stanie równowagi u zdrowych ochotników wynosi około 0,22 l/kg masy ciała. Ezomeprazol wiąże się w 97 % z białkami osocza krwi.

Biotransformacja

Ezomeprazol jest całkowicie metabolizowany przez układ cytochromu P450 (CYP). Główna część metabolizmu ezomeprazolu zależy od polimorficznego CYP2C19, odpowiedzialnego za tworzenie metabolitów hydroksy- i desmetylowych ezomeprazolu. Pozostała część metabolizmu jest zapewniana przez inną izoformę specyficzną, CYP3A4, odpowiedzialną za tworzenie ezomeprazolu sulfonu, głównego metabolitu w osoczu krwi.

Wydalanie

Parametry podane poniżej odzwierciedlają głównie charakter farmakokinetyki u pacjentów z aktywnym enzymem CYP2C19, u których metabolizm przebiega szybko.

Całkowity klirens osoczowy wynosi około 17 l/godz. po pojedynczej dawce i około 9 l/godz. po wielokrotnym stosowaniu. Okres półtrwania leku w osoczu wynosi około 1,3 godziny po wielokrotnym stosowaniu raz dziennie.

Ezomeprazol jest całkowicie usuwany z osocza między dawkami, a nie obserwuje się tendencji do jego akumulacji w organizmie przy stosowaniu raz dziennie.

Główne metabolity ezomeprazolu nie wpływają na wydzielanie soku żołądkowego. Prawie 80 % doustnej dawki ezomeprazolu wydala się w postaci metabolitów z moczem, reszta – z kałem. W moczu wykrywa się mniej niż 1 % niezmienionego ezomeprazolu.

Liniowość/nieliniowość

Całkowita ekspozycja (AUC) wzrasta przy wielokrotnym stosowaniu ezomeprazolu. Ten wzrost zależy od dawki i prowadzi do powstania zależności nieliniowej między dawką a AUC po wielokrotnym stosowaniu. Taka zależność od czasu i dawki wynika ze zmniejszenia metabolizmu przedsystemowego i klirensu systemowego, spowodowanego prawdopodobnie hamowaniem enzymu CYP2C19 przez ezomeprazol i/lub jego metabolit sulfonowy.

Po wielokrotnym stosowaniu leku w dawkach 40 mg w postaci wstrzyknięć dożylnych średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosi około 13,6 μmol/l. Średnie maksymalne stężenie osoczowe po odpowiednich dawkach doustnych wynosi około 4,6 μmol/l. Obserwuje się mniejszy wzrost (około 30 %) całkowitej ekspozycji po dożylnej aplikacji w porównaniu z przyjmowaniem doustnym. Zaobserwowano liniowy, zależny od dawki wzrost ekspozycji po podaniu ezomeprazolu w postaci 30-minutowej infuzji dożylnej (w dawkach 40 mg, 80 mg lub 120 mg), a następnie jego podaniu w postaci długotrwałej infuzji (z szybkością 4 mg/godz. lub 8 mg/godz.) przez 23,5 godziny.

Grupy specjalne pacjentów

Powolni metabolizatorzy. około 2,9 ±1,5 % populacji nie posiada funkcjonalnego enzymu CYP2C19 i nazywa się ich powolnymi metabolizatorami. U tych osób metabolizm ezomeprazolu jest prawdopodobnie katalizowany głównie przez CYP3A4. Po wielokrotnym doustnym przyjmowaniu ezomeprazolu w dawce 40 mg raz dziennie średnia całkowita ekspozycja była około 100 % wyższa u powolnych metabolizatorów niż u osób z funkcjonalnym enzymem CYP2C19 (szybkich metabolizatorów). Średnie maksymalne stężenie w osoczu było podwyższone o około 60 %. Podobne różnice obserwowano przy dożylnej aplikacji ezomeprazolu. Dane te nie wskazują na potrzebę zmiany dawkowania ezomeprazolu.

Płeć. po jednorazowym doustnym przyjmowaniu ezomeprazolu w dawce 40 mg średnia całkowita ekspozycja u kobiet była około 30 % wyższa niż u mężczyzn. Różnica zależna od płci nie występuje przy wielokrotnym stosowaniu leku raz dziennie. Podobne różnice obserwowano przy dożylnej aplikacji ezomeprazolu. Dane te nie wpływają na dawkowanie ezomeprazolu.

Naruszenia funkcji wątroby. metabolizm ezomeprazolu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby może być zaburzony. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby szybkość metabolizmu jest obniżona, w wyniku czego całkowita ekspozycja na ezomeprazol wzrasta dwukrotnie. Dlatego pacjentom z GERD i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy przekraczać maksymalnej dawki 20 mg. W przypadku wrzodu krwawiącego i ciężkich zaburzeń funkcji wątroby po podaniu początkowej dawki bolusowej 80 mg podawanie leku w postaci długotrwałej infuzji dożylnej z szybkością maksymalnie 4 mg/godz. przez 71,5 godziny może być wystarczające. Ezomeprazol ani jego główne metabolity nie wykazują tendencji do akumulacji przy stosowaniu raz dziennie.

Naruszenia funkcji nerek. nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów ze zmniejszoną funkcją nerek. Ponieważ nerki odpowiadają za wydalanie metabolitów ezomeprazolu, ale nie za wydalanie głównej substancji, nie oczekuje się zmian metabolizmu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Pacjenci w podeszłym wieku. metabolizm ezomeprazolu nieznacznie zmienia się u osób starszych (71–80 lat).

Dzieci. w randomizowanym, otwartym międzynarodowym badaniu wielokrotnych dawek ezomeprazol stosowano przez 3-minutowe wstrzyknięcie raz dziennie przez 4 dni. Do badania włączono łącznie 59 dzieci w wieku od 0 do 18 lat, z których 50 (7 dzieci w wieku od 1 do 5 lat) ukończyło badanie i na podstawie których oceniono farmakokinetykę ezomeprazolu.

W tabeli 1 przedstawiono wyniki wpływu systemowego ezomeprazolu po dożylnej aplikacji przez 3-minutowe wstrzyknięcie u pacjentów pediatrycznych i zdrowych ochotników dorosłych. Wartości w tabeli 1 przedstawiono jako średnie geometryczne (zakres). Dawka 20 mg dla dorosłych była stosowana przez 30-minutową infuzję. Maksymalne stężenie równowagowe leku w osoczu krwi (Css,max) oceniano 5 minut po podaniu dawki u dzieci we wszystkich grupach wiekowych, a u dorosłych pacjentów – 7 minut po podaniu dawki 40 mg i po zakończeniu infuzji w dawce 20 mg.

Tabela 1

* Grupa wiekowa od 0 do 1 miesiąca obejmowała pacjentów z wiekiem skorygowanym (suma wieku wewnątrzmacicznego i wieku po urodzeniu w pełnych tygodniach) ≥ 32 pełne tygodnie i < 44 pełne tygodnie. Grupa wiekowa od 1 do 11 miesięcy obejmowała pacjentów z wiekiem skorygowanym ≥ 44 pełne tygodnie.

** Wykluczono dwóch pacjentów: jeden najprawdopodobniej ze względu na obniżoną aktywność izoenzymu CYP2C19, drugi — ze względu na współlekowanie inhibitorem izoenzymu CYP3A4.

Zgodnie z opracowanym modelem, Css,max po dożylnej infuzji esomeprazolu podanej w ciągu 10, 20 i 30 minut zmniejszy się średnio o 37–49 %, 54–66 % oraz 61–72 % odpowiednio we wszystkich grupach wiekowych i grupach dawkowania w porównaniu z wartością Css,max po 3-minutowej iniekcji.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

Dorośli

• Leczenie antysekrecyjne w przypadkach, gdy nie można stosować drogi doustnej, np.:

• choroba refluksowa przełyku (GERD) u pacjentów z przełykowym zapaleniem śluzówki i/lub ciężkimi objawami refluksu;

• leczenie ran żołądka związanych z terapią niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAID);

• zapobieganie ranom żołądka i dwunastnicy związanych z terapią NSAID u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka.

• Zapobieganie nawrotom krwawienia u pacjentów po leczeniu endoskopowym ostrego krwawienia z wrzodu żołądka lub dwunastnicy.

Dzieci w wieku od 1 do 18 lat

• Leczenie antysekrecyjne w przypadkach, gdy nie można stosować drogi doustnej, np.:

• choroba refluksowa przełyku (GERD) u pacjentów z erozyjnym zapaleniem przełyku refluksowego i/lub ciężkimi objawami refluksu.

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną, inne zastępcze benzimidazole lub dowolny z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.

Ezomeprazol nie powinien być stosowany jednocześnie z nelfinawirem (patrz sekcja „Wpływ na inne leki i inne rodzaje oddziaływań”).

Wpływ na inne leki i inne rodzaje oddziaływań

Wpływ ezomeprazolu na farmakokinetykę innych leków

Inhibitory proteazy

Zauważono interakcje omeprazolu z niektórymi inhibitorami proteazy. Kliniczne znaczenie i mechanizmy tych interakcji nie są zawsze znane. Podwyższenie pH soku żołądkowego w czasie terapii omeprazolem może zmieniać wchłanianie inhibitorów proteazy. Inne mechanizmy interakcji mogą być związane z hamowaniem aktywności CYP2C19.

Donoszono o obniżeniu stężenia atazanawiru i nelfinawiru we krwi podczas współczesnego stosowania z omeprazolem, dlatego ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Współczesne stosowanie omeprazolu (40 mg raz dziennie) z atazanawirem 300 mg / rytonawirem 100 mg u zdrowych ochotników powodowało istotne zmniejszenie ekspozycji na atazanawir (zmniejszenie AUC, Cmax i Cmin o około 75 %). Zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg nie kompensowało wpływu omeprazolu na ekspozycję atazanawiru. Współczesne stosowanie omeprazolu (20 mg dziennie) z atazanawirem 400 mg / rytonawirem 100 mg u zdrowych ochotników zmniejszało ekspozycję na atazanawir o około 30 % w porównaniu z ekspozycją zanotowaną przy stosowaniu atazanawiru 300 mg / rytonawiru 100 mg raz dziennie bez omeprazolu w dawce 20 mg dziennie. Współczesne stosowanie omeprazolu (40 mg dziennie) zmniejszało średnie wartości AUC, Cmax i Cmin nelfinawiru o 36–39 %, a średnie wartości AUC, Cmax i Cmin farmakologicznie aktywnego metabolitu M8 o 75–92 %.

Ze względu na podobieństwo farmakodynamicznych efektów i właściwości farmakokinetycznych omeprazolu i ezomeprazolu nie zaleca się jednoczesnego stosowania ezomeprazolu z atazanawirem (patrz sekcja „Szczególne wskazania”); współczesne stosowanie ezomeprazolu z nelfinawirem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zwiększenie stężenia sakwinawiru (stosowanego współcześnie z rytonawirem) we krwi (80–100 %) obserwowano przy współczesnym stosowaniu omeprazolu (w dawce 40 mg dziennie). Omeprazol w dawce 20 mg dziennie nie wpływał na ekspozycję dawarunawiru (stosowanego współcześnie z rytonawirem) i amprenawiru (w połączeniu z rytonawirem). Ezomeprazol w dawce 20 mg dziennie nie wpływał na ekspozycję amprenawiru (w połączeniu z rytonawirem lub samodzielnie). Stosowanie omeprazolu w dawce 40 mg/dzień nie zmieniało ekspozycji lopinawiru (w połączeniu z rytonawirem).

Metotreksat

Podczas stosowania metotreksatu razem z IPP stężenia tego leku wzrastały u niektórych pacjentów. W przypadku przepisywania metotreksatu w wysokich dawkach należy rozważyć możliwość tymczasowego przerwania stosowania ezomeprazolu.

Takrolimus

Donoszono o wzroście stężenia takrolimusu we krwi przy jednoczesnym stosowaniu ezomeprazolu. Należy prowadzić wzmocnioną kontrolę stężenia takrolimusu oraz funkcji nerek (klirens kreatyniny); w razie potrzeby należy skorygować dawkowanie takrolimusu.

Leki, których wchłanianie zależy od pH

Zmniejszenie kwasowości soku żołądkowego podczas leczenia ezomeprazolem i innymi IPP może obniżać lub zwiększać absorpcję leków, których wchłanianie zależy od poziomu pH soku żołądkowego. Tak jak przy stosowaniu innych leków zmniejszających kwasowość soku żołądkowego, wchłanianie takich leków jak ketokonazol, itrakonazol i erlotynib może być osłabione, a wchłanianie derylotoksyny może być wzmocnione w czasie stosowania ezomeprazolu. Przy współczesnym stosowaniu omeprazolu (20 mg dziennie) i derylotoksyny u zdrowych ochotników biodostępność derylotoksyny wzrastała o 10 % (do 30 % u dwóch z dziesięciu uczestników). Objawy toksyczności derylotoksyny pojawiały się rzadko. Jednak należy zachować ostrożność przy stosowaniu wysokich dawek ezomeprazolu u pacjentów starszych. Warto wzmocnić monitorowanie stężenia derylotoksyny we krwi pacjenta.

Leki metabolizowane przez CYP2C19

Ezomeprazol hamuje CYP2C19 — główny enzym metabolizujący ezomeprazol. Dlatego przy łączeniu ezomeprazolu z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19, takimi jak diazepan, cytalopram, imipramina, klozapina, fenytoina, stężenia tych leków w osoczu mogą wzrastać i może być konieczne zmniejszenie ich dawek. Badania interakcji in vivo z zastosowaniem formy ezomeprazolu do wstrzykiwania dożylnego w dużych dawkach (80 mg + 8 mg/godz.) nie były prowadzone. Wpływ ezomeprazolu na leki metabolizowane przez CYP2C19 w takim trybie leczenia może być bardziej wyrażony, i należy pilnie obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia niepożądanych zjawisk w trakcie 3-dniowego okresu wstrzykiwania dożylnego.

Diazepan

Współczesne doustne przyjmowanie 30 mg ezomeprazolu prowadziło do zmniejszenia klirensu substratu CYP2C19 diazepanu o 45 %.

Fenytoina

Przy współczesnym doustnym stosowaniu 40 mg ezomeprazolu i fenytoiny minimalne stężenia fenytoiny w osoczu krwi u chorych na padaczkę wzrastały o 13 %. Zaleca się kontrolować stężenia fenytoiny w osoczu na początku terapii ezomeprazolem i przy jej zakończeniu.

Worykonazol

Stosowanie omeprazolu (40 mg raz dziennie) powodowało wzrost Cmax i AUCτ worykonazolu (substratu CYP2C19) odpowiednio o 15 % i 41 %.

Cylostazol

Omeprazol, tak jak ezomeprazol, jest inhibitorem CYP2C19. U zdrowych ochotników w trakcie badania krzyżowego stosowanie omeprazolu w dawce 40 mg prowadziło do wzrostu Cmax i AUC cylostazolu odpowiednio o 18 % i 26 %, a jednego z jego aktywnych metabolitów — o 29 % i 69 %.

Cizapryd

Jednoczesne doustne stosowanie 40 mg ezomeprazolu i cizaprydu u zdrowych ochotników prowadziło do zwiększenia pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) o 32 %, a okresu półtrwania (t1/2) — o 31 %, ale nie zaobserwowano istotnego wzrostu maksymalnego stężenia cizaprydu w osoczu krwi. Nieznaczne wydłużenie interwału QTc, które obserwowano przy monoterapii cizaprydem, nie było zauważalne przy stosowaniu cizaprydu w kombinacji z ezomeprazolem.

Warczaryna

W badaniu klinicznym przy współczesnym doustnym stosowaniu ezomeprazolu w dawce 40 mg u pacjentów w trakcie terapii warfaryną czas krzepnięcia pozostał w dopuszczalnych granicach. Jednak w okresie postmarketingowym podczas stosowania doustnego ezomeprazolu odnotowano kilka pojedynczych przypadków klinicznie istotnego wzrostu INR (międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego) przy współczesnym stosowaniu tych leków. Zaleca się prowadzenie monitorowania na początku i na końcu współczesnego stosowania ezomeprazolu i warfaryny lub innych pochodnych kumaryny.

Klopidogrel

Wyniki oceny farmakokinetycznej (FK) / farmakodynamicznej (FD) interakcji między klopidogrelem (dawka ładunkowa 300 mg / dawka utrzymująca 75 mg dziennie) i ezomeprazolem (doustnie 40 mg dziennie), uzyskane podczas badań z udziałem zdrowych ochotników, wykazały zmniejszenie ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu średnio o 40 % i zmniejszenie maksymalnego wskaźnika hamowania agregacji płytek krwi (indukowanej ADP [adenozynodifosforanem]) średnio o 14 %.

Podczas badania z udziałem zdrowych ochotników, gdy klopidogrel był stosowany razem z ezomeprazolem i kwasem acetylosalicylowym (ASA) w ustalonej kombinacji dawek (20 mg + 81 mg odpowiednio), zaobserwowano zmniejszenie ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu o prawie 40 % w porównaniu ze stosowaniem klopidogrelu jako monoterapii. Jednak maksymalne poziomy hamowania agregacji płytek krwi (indukowanej ADP) u tych osób były takie same w grupie stosowania klopidogrelu jako monoterapii i w grupie stosowania klopidogrelu razem z ezomeprazolem i ASA. W badaniach obserwacyjnych i klinicznych uzyskano sprzeczne dane dotyczące klinicznych aspektów FK/FD interakcji ezomeprazolu w odniesieniu do poważnych powikłań sercowo-naczyniowych. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania ezomeprazolu i klopidogrelu.

Leki, z którymi nie wystąpiły klinicznie istotne interakcje

Amoksycylina lub chinidyna

Wykazano, że ezomeprazol nie wpływał klinicznie istotnie na farmakokinetykę amoksycyliny lub chinidyny.

Naproxen lub rofekoksib

W trakcie krótkotrwałych badań współczesnego stosowania ezomeprazolu z naproxenem lub rofekoksybem nie zaobserwowano żadnej farmakokinetycznej interakcji.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę ezomeprazolu

Leki indukujące aktywność CYP2C19 i/lub CYP3A4

Ezomeprazol metabolizuje się przez CYP2C19 i CYP3A4. Współczesne doustne stosowanie ezomeprazolu i inhibitora CYP3A4 klaritromycyny (500 mg dwa razy dziennie) prowadziło do podwojenia ekspozycji (AUC) ezomeprazolu. Współczesne stosowanie ezomeprazolu i połączonego inhibitora CYP2C19 i CYP3A4 może prowadzić do wzrostu ekspozycji ezomeprazolu ponad dwukrotnie. Inhibitor CYP2C19 i CYP3A4 worykonazol zwiększał AUCτ omeprazolu o 280 %. Korekta dawki ezomeprazolu nie zawsze jest konieczna w takich sytuacjach. Jednak może być konieczna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby i w przypadkach, gdy wskazane jest długotrwałe leczenie.

Leki indukujące aktywność CYP2C19 i/lub CYP3A4

Leki (takie jak ryfampicyna i ziele św. Jana), które mogą stymulować CYP2C19 lub CYP3A4 lub oba te enzymy, mogą obniżać stężenie ezomeprazolu we krwi poprzez nasilenie jego metabolizmu.

Dzieci

Badania interakcji lekowych prowadzono wyłącznie u dorosłych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania

W przypadku wystąpienia jakichkolwiek niepokojących objawów (takich jak znaczna, nieprzewidywalna utrata masy ciała, napadowe wymioty, dysfagia, hematemesis lub melena), a także w przypadku podejrzenia lub stwierdzenia wrzodu żołądka należy wykluczyć chorobę nowotworową, ponieważ lek Mezopral może maskować objawy i opóźniać postawienie diagnozy.

Zakażenia przewodu pokarmowego

Terapia inhibitorami pompy protonowej nieco zwiększa ryzyko zakażeń przewodu pokarmowego, takich jak zakażenia wywołane przez Salmonella i Campylobacter (patrz dział „Farmakodynamika”).

Wchłanianie witaminy B12

Esomeprazol, podobnie jak wszystkie leki hamujące wydzielanie kwasu, może hamować wchłanianie witaminy B12 (cyjanokobalaminy) w wyniku hipochlorhydrii lub achlorhydrii. Należy to uwzględnić u pacjentów z obniżonym zapasem witaminy B12 w organizmie lub z czynnikami ryzyka zaburzonego wchłaniania tej witaminy podczas długotrwałej terapii.

Hipomagnezemia

Przypadki ciężkiej hipomagnezemii obserwowano u pacjentów przyjmujących inhibitory pompy protonowej (IPP), takie jak esomeprazol, przez co najmniej trzy miesiące, najczęściej przez okres roku. Hipomagnezemia może prowadzić do poważnych objawów, takich jak zmęczenie, tężyczka, delirium, drgawki, zawroty głowy oraz arytmia komorowa, a jej rozwój może być stopniowy i pozostawać niezauważony. U większości pacjentów z hipomagnezemią stan poprawiał się po podaniu magnezu i przerwaniu stosowania IPP.

Jeśli przewiduje się długotrwałą terapię lub jeśli pacjent przyjmuje IPP w połączeniu z doustnym derytorykiem lub lekami, które mogą powodować hipomagnezemię (np. z diuretykami), zaleca się pomiar stężenia magnezu przed rozpoczęciem terapii IPP oraz okresowe kontrole stężenia magnezu podczas leczenia.

Ryzyko złamań

Inhibitory pompy protonowej, szczególnie w dawkach wysokich i stosowane przez dłuższy czas (>1 rok), nieco zwiększają ryzyko złamań kości udowej, nadgarstka i kręgosłupa, głównie u osób starszych i u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka. Wyniki badań przeglądowych wskazują, że inhibitory pompy protonowej mogą zwiększać ogólne ryzyko złamań o 10–40%. Częściowe zwiększenie ryzyka może być spowodowane innymi czynnikami. Pacjentów z ryzykiem osteoporozy należy leczyć zgodnie z obowiązującymi wytycznymi klinicznymi; powinni oni również otrzymywać odpowiednią ilość witaminy D i wapnia.

Podostre zrumienienie skórne toczenia układowego

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej wiąże się z bardzo rzadkimi przypadkami rozwoju podostrego zrumienienia skórnego toczenia układowego. Jeśli wystąpią zmiany skórne, szczególnie w obszarach narażonych na działanie światła słonecznego, towarzyszone bólem stawów, pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem, który rozważy konieczność przerwania leczenia lekiem Mezopral. Wcześniejsze wystąpienie podostrego zrumienienia skórnego u pacjentów podczas terapii inhibitorami pompy protonowej zwiększa ryzyko jego rozwoju podczas stosowania innych inhibitorów pompy protonowej.

Łączenie z innymi lekami

Nie zaleca się stosowania esomeprazolu jednocześnie z atazanawirem (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Jeśli połączenia atazanawiru z inhibitorem pompy protonowej nie można uniknąć, zaleca się dokładne monitorowanie stanu klinicznego pacjentów oraz zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg w połączeniu z 100 mg rytonawiru; dawkę esomeprazolu nie należy przekraczać 20 mg.

Esomeprazol jest inhibitorem CYP2C19. Na początku i na końcu terapii esomeprazolem należy uwzględnić możliwość interakcji z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19. Zaobserwowano interakcję między klopidogrelem a omeprazolem (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Kliniczna istotność tej interakcji nie została dokładnie ustalona. Z uwagi na środki ostrożności nie zaleca się jednoczesnego stosowania esomeprazolu i klopidogrelu.

Ciężkie odczyny skórne

W związku z leczeniem esomeprazolem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkich odczynów skórnych, w tym rumień wielopostaciowy (PE), zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczny epidermalny nekroliz (TEN) oraz reakcje skórne związane z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołu DRESS), które mogą zagrażać życiu.

Pacjenci powinni być poinformowani o możliwych objawach i objawach ciężkich odczynów skórnych PE/SJS/TEN/syndromu DRESS i powinni natychmiast skonsultować się z lekarzem w przypadku pojawienia się jakichkolwiek charakterystycznych objawów.

W przypadku pojawienia się objawów ciężkich odczynów skórnych należy natychmiast przerwać stosowanie esomeprazolu i zapewnić dalszą pomoc medyczną / dokładne monitorowanie stanu pacjenta.

Nie należy ponownie przepisywać leku pacjentom z PE/SJS/TEN/syndromem DRESS.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Ze względu na podwyższenie stężenia chromograniny A (CgA) możliwe jest wpływanie na wyniki badań laboratoryjnych wykrywających nowotwory neuroendokrynne. Aby tego uniknąć, należy tymczasowo przerwać stosowanie esomeprazolu co najmniej pięć dni przed pomiarem stężenia CgA. Jeśli stężenia CgA i gastryny nie powrócą do normy po wstępnym pomiarze, należy przeprowadzić ponowny pomiar po 14 dniach od przerwania leczenia inhibitorami pompy protonowej.

Substancje pomocnicze

Każda fiolka leku Mezopral zawiera około 3,28 mg sodu, co można uznać za zawartość sodu pomijalną.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Dane dotyczące stosowania leku Mezopral w czasie ciąży są ograniczone. Większa ilość danych z badań epidemiologicznych dotyczących stosowania racemicznej mieszaniny omeprazolu w czasie ciąży wskazuje na brak ryzyka wad wrodzonych i toksycznego wpływu leku na płód. Badania esomeprazolu na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu leku na rozwój embrionu/płodu.

Badania racemicznej mieszaniny na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, porodu i rozwój poporodowy. Kobiety w ciąży należy leczyć lekiem Mezopral z ostrożnością.

Ograniczona ilość danych dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży (od 300 do 1000 przypadków ciąży) wskazuje na brak ryzyka wad wrodzonych lub toksycznego wpływu esomeprazolu na płód / stan noworodka.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu leku na funkcję rozrodczą.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy esomeprazol przenika do mleka matki. Brakuje wystarczających danych dotyczących wpływu esomeprazolu na noworodków/dzieci w wieku niemowlęcym. Esomeprazolu nie należy stosować w czasie karmienia piersią.

Plodność

Wyniki badań racemicznej mieszaniny omeprazolu na zwierzętach wskazują na brak wpływu omeprazolu na płodność przy doustnym stosowaniu leku.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn

Esomeprazol ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Znane są takie działania niepożądane esomeprazolu, jak zawroty głowy (rzadko) i nieostrość widzenia (rzadko) (patrz dział „Działania niepożądane”). Jeśli wystąpią takie zaburzenia, pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Sposób stosowania i dawki

Dorośli

Dawkowanie

Terapia antysekretoryjna, gdy niemożliwe jest stosowanie drogą doustną

Pacjentom, którzy nie mogą przyjmować esomeprazolu doustnie, lek można podawać parenteralnie w dawce 20–40 mg raz na dobę. Dawkę dla pacjentów z zapaleniem przełyku spowodowanym refluksją ustala się na 40 mg raz na dobę. Dawkę dla pacjentów otrzymujących leczenie objawowe choroby refluksowej ustala się na 20 mg raz na dobę.

W leczeniu wrzodów żołądka spowodowanych stosowaniem leków niesteroidowych środków przeciwbólowych (NLPZ), standardowa dawka wynosi 20 mg raz na dobę. W zapobieganiu wrzodom żołądka i dwunastnicy spowodowanym terapią NLPZ, pacjentom z grupy ryzyka należy przepisać lek w dawce 20 mg raz na dobę.

Zwykle leczenie esomeprazolem do wstrzykiwania dożylnego jest krótkotrwałe — pacjentów należy możliwie szybko przełożyć na doustne stosowanie esomeprazolu.

Profilaktyka nawrotu krwawienia u pacjentów po leczeniu endoskopowym ostrego krwawienia spowodowanego wrzodem żołądka lub dwunastnicy

Po terapeutycznym leczeniu endoskopowym ostrego krwawienia spowodowanego wrzodem żołądka lub dwunastnicy, podaje się 80 mg leku w postaci wlewu bolusowego trwającego 30 minut, po czym kontynuuje się podawanie leku w postaci długotrwałego wlewu dożylnego z prędkością 8 mg/godz. przez 3 dni (72 godziny).

Po leczeniu parenteralnym należy kontynuować terapię doustnymi lekami hamującymi sekrecję kwasu.

Sposób stosowania

Wskazówki dotyczące przygotowania roztworu odnowionego podano poniżej — patrz sekcja „Wskazówki dotyczące przygotowania, stosowania i unieszkodliwienia leku”.

Wstrzykiwania

Dawka 40 mg: 5 ml roztworu odnowionego (8 mg/ml) podaje się w postaci wstrzykiwania dożylnego trwającego co najmniej 3 minuty.

Dawka 20 mg: 2,5 ml, lub połowę roztworu odnowionego (8 mg/ml), podaje się w postaci wstrzykiwania dożylnego trwającego co najmniej 3 minuty. Nieużyty roztwór należy zniszczyć.

Wlewy

Dawka 40 mg: roztwór odnowiony podaje się w postaci wlewu dożylnego trwającego 10–30 minut.

Dawka 20 mg: połowę roztworu odnowionego podaje się w postaci wlewu dożylnego trwającego 10–30 minut. Nieużyty roztwór należy zniszczyć.

Dawka bolusowa 80 mg: roztwór odnowiony podaje się w postaci długotrwałego wlewu dożylnego trwającego 30 minut.

Dawka 8 mg/godz.: roztwór odnowiony podaje się w postaci długotrwałego wlewu dożylnego przez 71,5 godziny (obliczona prędkość wlewu 8 mg/godz.; termin przydatności roztworu odnowionego podano w sekcji „Okres ważności”).

Pacjenci z grup szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki. Ze względu na ograniczone doświadczenie w stosowaniu esomeprazolu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, należy leczyć tych pacjentów z ostrożnością (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Choroba refluksowa przełyku (GERD): u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby nie należy przekraczać maksymalnej dawki leku Mezopral, która wynosi 20 mg (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Wrzody krwawiące: u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki; u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby po wlewie początkowej dawki bolusowej leku Mezopral 80 mg, dalsze podawanie leku w postaci długotrwałego wlewu dożylnego z prędkością 4 mg/godz. przez 71,5 godziny może być wystarczające (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Korekta dawki nie jest wymagana.

Dzieci w wieku 1–18 lat

Dawkowanie

Terapia antysekretoryjna, gdy niemożliwe jest stosowanie drogą doustną

Pacjentom, którzy nie mogą przyjmować esomeprazolu doustnie, w ramach pełnego okresu leczenia GERD, lek można podawać parenteralnie raz na dobę (dawki podano w tabeli 2).

Zwykle leczenie esomeprazolem do wstrzykiwania dożylnego ma charakter krótkotrwały; pacjentów należy możliwie szybko przełożyć na doustne stosowanie esomeprazolu.

Tabela 2

Zalecane dawki esomeprazolu do wstrzykiwania dożylnego

Sposób stosowania

Wskazówki dotyczące przygotowania roztworu do wstrzykiwań podano poniżej – patrz podrozdział „Wskazówki dotyczące przygotowania, stosowania i unieszkodliwienia leku”.

Wstrzykiwania

Dawka 40 mg: 5 ml odtworzonego roztworu (8 mg/ml) podaje się w formie wstrzykiwania dożylnego trwającego co najmniej 3 minuty.

Dawka 20 mg: 2,5 ml lub połowę odtworzonego roztworu (8 mg/ml) podaje się w formie wstrzykiwania dożylnego trwającego co najmniej 3 minuty. Nieużywany roztwór należy unieszkodliwić.

Dawka 10 mg: 1,25 ml odtworzonego roztworu (8 mg/ml) podaje się w formie wstrzykiwania dożylnego trwającego co najmniej 3 minuty. Nieużywany roztwór należy unieszkodliwić.

Infuzje

Dawka 40 mg: odtworzony roztwór podaje się w formie infuzji dożylnej trwającej od 10 do 30 minut.

Dawka 20 mg: połowę odtworzonego roztworu podaje się w formie infuzji dożylnej trwającej od 10 do 30 minut. Nieużywany roztwór należy unieszkodliwić.

Dawka 10 mg: ćwierć odtworzonego roztworu podaje się w formie infuzji dożylnej trwającej od 10 do 30 minut. Nieużywany roztwór należy unieszkodliwić.

Wskazówki dotyczące przygotowania, stosowania i unieszkodliwienia leku

Przed podaniem należy wizualnie sprawdzić odtworzony roztwór pod kątem obecności zanieczyszczeń mechanicznych i zmiany barwy. Należy stosować wyłącznie przezroczysty roztwór. Roztwór przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia.

Jeśli nie jest potrzebna cała zawartość odtworzonego fiolki, nieużywany roztwór należy unieszkodliwić zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Roztwór do wstrzykiwań o zawartości 40 mg

W celu przygotowania roztworu do wstrzykiwań (8 mg/ml) do fiolki z liofilizatem ezomeprazolu 40 mg dodać 5 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do stosowania dożylnego.

Odtworzony roztwór do wstrzykiwań powinien być przezroczysty, bezbarwny lub lekko żółtawy.

Roztwór do infuzji o zawartości 40 mg

W celu przygotowania roztworu do infuzji rozpuścić zawartość jednej fiolki ezomeprazolu 40 mg w 100 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do stosowania dożylnego.

Odtworzony roztwór do infuzji powinien być przezroczysty, bezbarwny lub lekko żółtawy.

Roztwór do infuzji o zawartości 80 mg

W celu przygotowania roztworu do infuzji rozpuścić zawartość dwóch fiol z ezomeprazolem po 40 mg w 100 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do stosowania dożylnego.

Odtworzony roztwór do infuzji powinien być przezroczysty, bezbarwny lub lekko żółtawy.

Dzieci. Można stosować u dzieci od 1. roku życia jako lek do terapii antysekrecyjnej, gdy nie można stosować drogi doustnej.

Przedawkowanie

Doświadczenie w zakresie celowego przedawkowania jest obecnie bardzo ograniczone. Po przyjęciu doustnym dawki 280 mg wystąpiły objawy ze strony przewodu pokarmowego i osłabienie. Jednorazowe przyjęcie doustne 80 mg ezomeprazolu oraz podanie dożylne 308 mg ezomeprazolu w ciągu 24 godzin nie spowodowały żadnych następstw. Nie zna się specyficznego przeciwciała. Ezomeprazol w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi i dlatego słabo usuwa się za pomocą dializy. Tak jak w przypadku każdego przedawkowania, należy podjąć leczenie objawowe oraz ogólne środki wspomagające.

Efekty uboczne

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej występujących efektów ubocznych obserwowanych podczas badań klinicznych oraz w okresie po rejestracyjnym stosowania leku należą: ból głowy, ból brzucha, biegunka i nudności. Profil bezpieczeństwa esomeprazolu jest taki sam dla różnych postaci leku, wskazań terapeutycznych, grup wiekowych oraz innych grup pacjentów. Nie zaobserwowano zależności efektów ubocznych od dawki.

Wykaz efektów ubocznych

Poniżej przedstawiono efekty uboczne, które zostały wykryte lub podejrzewane podczas badań klinicznych esomeprazolu po jego doustnym lub dożylnej aplikacji, a także podczas obserwacji pogwarancyjnej po doustnym stosowaniu esomeprazolu. Reakcje sklasyfikowano zgodnie z częstością występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 — <1/10); rzadko (≥1/1000 — <1/100); często (≥1/10000 — <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3

* Reakcje w miejscu podania występowały głównie w badaniu z zastosowaniem wysokich dawek przez 3 doby (72 godziny).

Nieodwracalne zaburzenia wzroku obserwowano pojedynczo u pacjentów w stanie krytycznym, którzy otrzymywali omeprazol (racement) w postaci wstrzyknięcia dożylnego, szczególnie w wysokich dawkach, jednak związek przyczynowo-skutkowy nie został ustalony.

Populacja pediatryczna

Przeprowadzono randomizowane, otwarte badanie międzynarodowe mające na celu zbadanie farmakokinetyki wielokrotnego dożylnego stosowania esomeprazolu przez 4 dni przy podawaniu raz na dobę u dzieci w wieku od 0 do 18 lat (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Do oceny bezpieczeństwa leku włączono łącznie 57 pacjentów (8 dzieci w wieku 1–5 lat). Dane dotyczące bezpieczeństwa leku są zgodne z znanym profilem bezpieczeństwa esomeprazolu, nie wykazano nowych ryzyk.

Zgłaszanie niepożądanych reakcji

Zgłaszanie niepożądanych reakcji po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawicieli powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych reakcji oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Okres przechowywania po przygotowaniu roztworu: wykazano chemiczną i fizyczną stabilność w warunkach użytkowania przez 12 godzin w temperaturze 30 °C. Z punktu widzenia mikrobiologii, lek należy zastosować natychmiast.

Warunki przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed działaniem światła. Fiolki mogą być przechowywane pod działaniem zwykłego oświetlenia pomieszczenia bez pudełka kartonowego do 24 godzin.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 ºC.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność. Ten lek nie powinien być mieszany z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie. Po 10 szklanych fiol z proszkiem w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent

Laboratorios Normon S.A.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności

Ronda de Valdecarrizo 6, Tres Cantos, 28760, Hiszpania.