Mesopral

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE MESOPRAL (MESOPRAL)

Composizione:

principio attivo: esomeprazolo (esomeprazole);

1 flaconcino contiene esomeprazolo sodico 42,5 mg, equivalente a esomeprazolo 40 mg;

eccipienti: edetato disodico, idrossido di sodio.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione e infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere porosa bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci utilizzati nei disturbi dell'acidità. Inibitori della pompa protonica. Codice ATC A02BC05.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

L’esomeprazolo è l’isomero S dell’omeprazolo, che inibisce la secrezione acida del succo gastrico attraverso un meccanismo d’azione mirato e specifico. È un inibitore specifico della pompa protonica delle cellule parietali. Sia l’isomero R che l’isomero S dell’omeprazolo hanno un’attività farmacologica simile.

Sito e meccanismo d’azione

L’esomeprazolo è una base debole che si concentra e si trasforma nella sua forma attiva in un ambiente fortemente acido, come i canalicoli secretori delle cellule parietali, dove inibisce l’enzima H⁺K⁺-ATPasi (la pompa protonica), riducendo così sia la secrezione acida basale che quella stimolata.

Effetto sulla secrezione del succo gastrico

Dopo 5 giorni di somministrazione orale di 20 mg e 40 mg di esomeprazolo, nei pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) sintomatica, il pH gastrico è rimasto superiore a 4 per una media di 13 ore e 17 ore rispettivamente, nel corso di un intervallo di 24 ore. L’effetto è simile indipendentemente dal fatto che l’esomeprazolo venga somministrato per via orale o endovenosa.

Mediante l’area sotto la curva (AUC) come parametro indiretto della concentrazione plasmatica del farmaco, è stata dimostrata una correlazione tra l’inibizione della secrezione acida e l’esposizione dopo somministrazione orale di esomeprazolo.

Dopo somministrazione endovenosa di esomeprazolo a volontari sani alla dose di 80 mg come infusione bolus in 30 minuti, seguita da infusione endovenosa prolungata alla velocità di 8 mg/ora per 23,5 ore, il pH gastrico è rimasto superiore a 4 e superiore a 6 per una media di 21 ore e 11–13 ore rispettivamente, nel corso di un intervallo di 24 ore.

Con la somministrazione orale di esomeprazolo alla dose di 40 mg, circa il 78 % dei pazienti con esofagite da reflusso guarisce entro 4 settimane e il 93 % entro 8 settimane di trattamento.

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, su pazienti con emorragia da ulcera peptica documentata endoscopicamente (classi Ia, Ib, IIa e IIb secondo Forrest, rispettivamente 9 %, 43 %, 38 % e 10 %), i pazienti sono stati randomizzati nei gruppi trattati con esomeprazolo in soluzione per infusione (n = 375) o placebo (n = 389). Dopo l’emostasi endoscopica, ai pazienti è stato somministrato esomeprazolo 80 mg come infusione endovenosa in 30 minuti, seguita da infusione prolungata alla velocità di 8 mg/ora, oppure placebo per 72 ore. Dopo il periodo iniziale di 72 ore, tutti i pazienti sono passati alla somministrazione orale di esomeprazolo 40 mg per 27 giorni per inibire la secrezione acida. L’incidenza di emorragia ricorrente entro 3 giorni è stata del 5,9 % nel gruppo esomeprazolo e del 10,3 % nel gruppo placebo. A 30 giorni dal trattamento, l’incidenza di emorragia ricorrente è stata rispettivamente del 7,7 % nel gruppo esomeprazolo e del 13,6 % nel gruppo placebo.

Durante il trattamento con farmaci antisecretori, i livelli sierici di gastrina aumentano in risposta alla riduzione della secrezione acida. Anche il livello di cromogranina A (CgA) aumenta a causa della ridotta acidità del succo gastrico. L’aumento dei livelli di CgA può influenzare i risultati dei test di laboratorio per il rilevamento di tumori neuroendocrini. Dati pubblicati indicano che il trattamento con inibitori della pompa protonica (IPP) dovrebbe essere interrotto 5–14 giorni prima della misurazione dei livelli di CgA, affinché questi si normalizzino, poiché possono risultare falsamente elevati dopo il trattamento con IPP.

Durante un trattamento prolungato con esomeprazolo, sia nei bambini che negli adulti, è stata osservata un’aumentata presenza di cellule entero-cromoaffini (ECA), probabilmente dovuta all’aumento dei livelli sierici di gastrina. Tali risultati sono considerati clinicamente irrilevanti.

Durante un trattamento prolungato con farmaci antisecretori orali, si è osservato un lieve aumento nella frequenza di cisti ghiandolari gastriche. Queste alterazioni sono considerate un effetto fisiologico di un marcato inibizione della secrezione gastrica, sono benigne e regrediscono dopo la sospensione del trattamento.

La riduzione dell’acidità del succo gastrico per qualsiasi causa, compresa la somministrazione di inibitori della pompa protonica, porta a un aumento del numero di batteri nello stomaco, normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con IPP aumenta leggermente il rischio di infezioni gastrointestinali causate, ad esempio, da Salmonella e Campylobacter, e nei pazienti ospedalizzati, possibilmente anche da Clostridium difficile.

Bambini

In uno studio controllato con placebo (98 pazienti di età compresa tra 1 e 11 mesi), sono stati valutati l’efficacia e la sicurezza del farmaco in pazienti con segni e sintomi di MRGE. L’esomeprazolo alla dose di 1 mg/kg una volta al giorno è stato somministrato per via orale per 2 settimane (fase aperta), e 80 pazienti sono stati inclusi per ulteriori 4 settimane (fase in doppio cieco con interruzione del trattamento). Non è stata osservata una differenza significativa tra esomeprazolo e placebo riguardo al raggiungimento dell’endpoint primario e all’interruzione del trattamento per peggioramento dei sintomi.

In uno studio controllato con placebo (52 pazienti di età <1 mese), sono stati valutati l’efficacia e la sicurezza del farmaco in pazienti con sintomi di MRGE. L’esomeprazolo alla dose di 0,5 mg/kg una volta al giorno è stato somministrato per via orale per almeno 10 giorni. Non è stata osservata una differenza significativa tra esomeprazolo e placebo riguardo all’endpoint primario, ovvero la variazione del numero di episodi di sintomi di MRGE rispetto al basale.

I risultati ottenuti negli studi su pazienti pediatrici indicano che le dosi di esomeprazolo di 0,5 mg/kg e 1,0 mg/kg nei neonati di età <1 mese e nei bambini di età 1–11 mesi rispettivamente riducono la percentuale media di tempo con pH esofageo <4,0. Il profilo di sicurezza del farmaco è risultato simile a quello negli adulti.

In uno studio condotto su pazienti pediatrici con MRGE (età da <1 a 17 anni) sottoposti a trattamento prolungato con inibitori della pompa protonica (IPP), l’iperplasia delle cellule ECA di grado lieve è stata osservata nel 61 % dei bambini; la rilevanza clinica di questa condizione era sconosciuta; non è stato osservato sviluppo di gastrite atrofica o tumori carcinoidi.

Farmacocinetica

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione all’equilibrio in volontari sani è di circa 0,22 l/kg di peso corporeo. L’esomeprazolo è legato alle proteine plasmatiche per il 97 %.

Biotrasformazione

L’esomeprazolo viene completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del suo metabolismo dipende dal polimorfo CYP2C19, responsabile della formazione dei metaboliti idrossi e desmetil-esomeprazolo. Il resto del metabolismo è mediato da un’altra isoforma specifica, CYP3A4, responsabile della formazione del sulfone di esomeprazolo, il principale metabolita nel plasma.

Eliminazione

I parametri riportati di seguito riflettono principalmente il profilo farmacocinetico nei pazienti con enzima CYP2C19 attivo (metabolizzatori rapidi).

La clearance plasmatica totale è di circa 17 l/ora dopo una dose singola e di circa 9 l/ora dopo somministrazione ripetuta. L’emivita plasmatica del farmaco è di circa 1,3 ore dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno.

L’esomeprazolo viene completamente eliminato dal plasma tra le somministrazioni, e non si osserva alcuna tendenza all’accumulo con somministrazione una volta al giorno.

I principali metaboliti dell’esomeprazolo non influenzano la secrezione del succo gastrico. Circa l’80 % della dose orale di esomeprazolo viene escreta come metaboliti nelle urine e il resto nelle feci. Meno dell’1 % di esomeprazolo inalterato viene ritrovato nelle urine.

Linearità/non linearità

L’esposizione totale (AUC) aumenta con la somministrazione ripetuta di esomeprazolo. Questo aumento è dose-dipendente e porta a una relazione non lineare tra dose e AUC dopo somministrazione ripetuta. Tale dipendenza dal tempo e dalla dose è dovuta alla riduzione del metabolismo presistemico e della clearance sistemica, probabilmente causata dall’inibizione dell’enzima CYP2C19 da parte dell’esomeprazolo e/o del suo metabolita sulfonico.

Con la somministrazione ripetuta del farmaco alla dose di 40 mg per via endovenosa, la concentrazione massima media nel plasma è di circa 13,6 µmol/l. La concentrazione plasmatica massima media dopo dosi orali corrispondenti è di circa 4,6 µmol/l. Un aumento minore (circa il 30 %) dell’esposizione totale è osservato con la somministrazione endovenosa rispetto a quella orale. È stata osservata una relazione lineare dose-dipendente dell’esposizione con l’infusione endovenosa di esomeprazolo della durata di 30 minuti (dosi di 40 mg, 80 mg o 120 mg), seguita da infusione prolungata (a velocità di 4 mg/ora o 8 mg/ora) per 23,5 ore.

Popolazioni speciali

Metabolizzatori lenti. Circa il 2,9 ±1,5 % della popolazione non possiede l’enzima CYP2C19 funzionale ed è definita metabolizzatore lento. In questi soggetti, il metabolismo dell’esomeprazolo è probabilmente catalizzato principalmente dal CYP3A4. Dopo somministrazione orale ripetuta di esomeprazolo alla dose di 40 mg una volta al giorno, l’esposizione totale media è stata circa il 100 % più elevata nei metabolizzatori lenti rispetto ai soggetti con enzima CYP2C19 funzionale (metabolizzatori rapidi). La concentrazione plasmatica massima media è risultata aumentata di circa il 60 %. Differenze simili sono state osservate anche con la somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Questi dati non indicano la necessità di modifiche nella posologia dell’esomeprazolo.

Sesso. Dopo una singola somministrazione orale di esomeprazolo alla dose di 40 mg, l’esposizione totale media nelle donne è risultata circa il 30 % più elevata rispetto agli uomini. Non si osservano differenze correlate al sesso con la somministrazione ripetuta una volta al giorno. Differenze simili sono state osservate con la somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Questi dati non influenzano la posologia dell’esomeprazolo.

Alterazioni della funzione epatica. Il metabolismo dell’esomeprazolo nei pazienti con lievi o moderate alterazioni della funzione epatica può essere compromesso. Nei pazienti con gravi alterazioni epatiche, la velocità di metabolismo è ridotta, con conseguente raddoppio dell’esposizione totale all’esomeprazolo. Pertanto, nei pazienti con MRGE e gravi alterazioni epatiche, la dose massima non deve superare i 20 mg. Nel caso di ulcera emorragica e gravi alterazioni epatiche, dopo la dose iniziale bolus di 80 mg, un’infusione endovenosa prolungata del farmaco alla velocità massima di 4 mg/ora per 71,5 ore può essere sufficiente. L’esomeprazolo o i suoi principali metaboliti non mostrano tendenza all’accumulo con somministrazione una volta al giorno.

Alterazioni della funzione renale. Non sono stati condotti studi su pazienti con ridotta funzionalità renale. Poiché i reni sono responsabili dell’eliminazione dei metaboliti dell’esomeprazolo, ma non dell’eliminazione della sostanza principale, non si prevedono alterazioni del metabolismo nei pazienti con alterazioni renali.

Pazienti anziani. Il metabolismo dell’esomeprazolo è lievemente modificato negli anziani (71–80 anni).

Bambini. In uno studio internazionale randomizzato, aperto, con dosi multiple, l’esomeprazolo è stato somministrato mediante iniezione in 3 minuti una volta al giorno per 4 giorni. Complessivamente, 59 bambini di età compresa tra 0 e 18 anni sono stati arruolati nello studio, di cui 50 (7 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni) hanno completato lo studio e sono stati valutati ai fini della farmacocinetica dell’esomeprazolo.

Nella Tabella 1 sono riportati i risultati dell’esposizione sistemica all’esomeprazolo dopo somministrazione endovenosa mediante iniezione in 3 minuti in pazienti pediatrici e volontari sani adulti. I valori nella Tabella 1 sono espressi come media geometrica (intervallo). La dose di 20 mg per adulti è stata somministrata mediante infusione in 30 minuti. La concentrazione massima allo stato stazionario nel plasma (C_{ss, max}) è stata valutata a 5 minuti dal termine della somministrazione in tutti i gruppi di età pediatrica, e a 7 minuti dal termine della dose di 40 mg e al termine dell’infusione di 20 mg negli adulti.

Tabella 1

Populatione	Gruppo di dose	AUC (μmol⁎h/L)	Css, max (μmol/L)
0–1 mese*	0,5 mg/kg (n = 6)	7,5 (4,5–20,5)	3,7 (2,7–5,8)
1–11 mesi*	1,0 mg/kg (n = 6)	10,5 (4,5–22,5)	8,7 (4,5–14,0)
1–5 anni	10 mg (n = 7)	7,9 (2,9–16,6)	9,4 (4,4–17,2)
6–11 anni	10 mg (n = 8)	6,9 (3,5–10,9)	5,6 (3,1–13,2)
	20 mg (n = 8)	14,4 (7,2–42,3)	8,8 (3,4–29,4)
	20 mg (n = 6)**	10,1 (7,2–13,7)	8,1 (3,4–29,4)
12–17 anni	20 mg (n = 6)	8,1 (4,7–15,9)	7,1 (4,8–9,0)
	40 mg (n = 8)	17,6 (13,1–19,8)	10,5 (7,8–14,2)
Adulti	20 mg (n = 22)	5,1 (1,5–11,8)	3,9 (1,5–6,7)
	40 mg (n = 41)	12,6 (4,8–21,7)	8,5 (5,4–17,9)

* Il gruppo di età da 0 a 1 mese comprendeva pazienti con età corretta (somma dell'età gestazionale e dell'età postnatale in settimane complete) ≥ 32 settimane complete e < 44 settimane complete. Il gruppo di età da 1 a 11 mesi comprendeva pazienti con età corretta ≥ 44 settimane complete.

** Due pazienti sono stati esclusi: uno probabilmente a causa di una ridotta attività dell'isoenzima CYP2C19, l'altro a causa dell'assunzione concomitante di un inibitore dell'isoenzima CYP3A4.

Secondo il modello costruito, la Css,max dopo somministrazione endovenosa di esomeprazolo mediante infusione di 10, 20 e 30 minuti diminuirà mediamente rispettivamente del 37–49 %, 54–66 % e 61–72 % in tutti i gruppi di età e di dosaggio, rispetto al valore di Css,max dopo iniezione in 3 minuti.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Adulti

• Terapia antisecretoria quando non è possibile somministrare per via orale, ad esempio:

  • malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) in pazienti con esofagite e/o sintomi gravi da reflusso;
  • trattamento delle ulcere gastriche associate alla terapia con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS);
  • prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate alla terapia con FANS, in pazienti a rischio.

• Prevenzione della recidiva emorragica in pazienti dopo trattamento endoscopico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale.

Bambini da 1 a 18 anni

• Terapia antisecretoria quando non è possibile somministrare per via orale, ad esempio:

  • malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) in pazienti con esofagite da reflusso erosiva e/o sintomi gravi da reflusso.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri benzimidazoli sostituiti o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».

L’esomeprazolo non deve essere utilizzato contemporaneamente al nelfinavir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetto dell’esomeprazolo sulla farmacocinetica di altri medicinali

Inibitori della proteasi

Sono state osservate interazioni tra omeprazolo e alcuni inibitori della proteasi. L’importanza clinica e i meccanismi di queste interazioni non sono sempre noti. L’aumento del pH del succo gastrico durante la terapia con omeprazolo può alterare l’assorbimento degli inibitori della proteasi. Altri meccanismi di interazione possono essere legati all’inibizione dell’attività del CYP2C19.

È stato riportato che la co-somministrazione di omeprazolo riduce i livelli ematici di atazanavir e nelfinavir; pertanto la loro somministrazione concomitante non è raccomandata. La co-somministrazione di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha causato una riduzione significativa dell’esposizione all’atazanavir (riduzione dell’AUC, Cmax e Cmin di circa il 75%). L’aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l’effetto dell’omeprazolo sull’esposizione all’atazanavir. La co-somministrazione di omeprazolo (20 mg al giorno) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha ridotto l’esposizione all’atazanavir di circa il 30% rispetto all’esposizione osservata con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno senza omeprazolo 20 mg al giorno. La co-somministrazione di omeprazolo (40 mg al giorno) riduceva i valori medi di AUC, Cmax e Cmin del nelfinavir del 36-39% e i valori medi di AUC, Cmax e Cmin del metabolita farmacologicamente attivo M8 del 75-92%.

A causa della similitudine degli effetti farmacodinamici e delle proprietà farmacocinetiche tra omeprazolo ed esomeprazolo, non è raccomandata la somministrazione concomitante di esomeprazolo con atazanavir (vedere la sezione «Avvertenze particolari»); la co-somministrazione di esomeprazolo con nelfinavir è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

È stato osservato un aumento della concentrazione ematica di saquinavir (somministrato contemporaneamente a ritonavir) dell’80-100% con co-somministrazione di omeprazolo (40 mg al giorno). L’omeprazolo alla dose di 20 mg al giorno non ha influenzato l’esposizione a darunavir (somministrato contemporaneamente a ritonavir) e ad amprenavir (in associazione con ritonavir). L’esomeprazolo alla dose di 20 mg al giorno non ha influenzato l’esposizione ad amprenavir (in associazione con ritonavir o da solo). La somministrazione di omeprazolo a 40 mg/giorno non ha modificato l’esposizione a lopinavir (in associazione con ritonavir).

Metotrexato

Con la somministrazione contemporanea di metotrexato e IPP, in alcuni pazienti si sono osservati aumenti dei livelli di metotrexato. In caso di somministrazione di metotrexato ad alte dosi, si deve considerare la possibilità di interrompere temporaneamente l’esomeprazolo.

Tacrolimus

È stato riportato un aumento dei livelli ematici di tacrolimus con somministrazione concomitante di esomeprazolo. È necessario effettuare un monitoraggio intensificato della concentrazione ematica di tacrolimus e della funzionalità renale (clearance della creatinina); se necessario, si deve regolare la dose di tacrolimus.

Farmaci il cui assorbimento dipende dal pH

La riduzione dell’acidità del succo gastrico durante il trattamento con esomeprazolo e altri IPP può ridurre o aumentare l’assorbimento di farmaci il cui assorbimento dipende dal pH gastrico. Come con altri farmaci che riducono l’acidità gastrica, l’assorbimento di farmaci come chetocanazolo, itraconazolo ed erlotinib può essere ridotto, mentre l’assorbimento di digossina può essere aumentato durante il trattamento con esomeprazolo. Con la co-somministrazione di omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina in volontari sani, la biodisponibilità della digossina aumentava del 10% (fino al 30% in due su dieci partecipanti). Gli effetti tossici della digossina sono stati raramente osservati. Tuttavia, si deve prestare cautela quando si somministrano alte dosi di esomeprazolo a pazienti anziani. Si raccomanda un monitoraggio intensificato della concentrazione ematica di digossina.

Farmaci metabolizzati dal CYP2C19

L’esomeprazolo inibisce il CYP2C19, l’enzima principale responsabile del suo metabolismo. Pertanto, quando l’esomeprazolo viene somministrato insieme a farmaci metabolizzati dal CYP2C19, come diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina e fenitoina, le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci possono aumentare e può essere necessaria una riduzione della loro dose. Studi di interazione in vivo con la formulazione endovenosa di esomeprazolo a dosi elevate (80 mg + 8 mg/ora) non sono stati condotti. L’effetto dell’esomeprazolo su farmaci metabolizzati dal CYP2C19 in questo regime terapeutico potrebbe essere più marcato e i pazienti devono essere attentamente monitorati per effetti indesiderati durante i 3 giorni di somministrazione endovenosa.

Diazepam

La somministrazione concomitante orale di 30 mg di esomeprazolo ha determinato una riduzione del 45% del clearance del substrato CYP2C19 diazepam.

Fenitoina

Con la somministrazione orale concomitante di 40 mg di esomeprazolo e fenitoina, le concentrazioni minime plasmatiche di fenitoina in pazienti con epilessia sono aumentate del 13%. Si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche di fenitoina all’inizio e alla sospensione della terapia con esomeprazolo.

Voriconazolo

La somministrazione di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha causato un aumento del 15% di Cmax e del 41% di AUCτ di voriconazolo (substrato del CYP2C19).

Cilostazolo

Omeprazolo, come esomeprazolo, è un inibitore del CYP2C19. In volontari sani, in uno studio incrociato, la somministrazione di omeprazolo a 40 mg ha causato un aumento del 18% di Cmax e del 26% di AUC di cilostazolo e del 29% e 69% rispettivamente per uno dei suoi metaboliti attivi.

Cisapride

La somministrazione orale concomitante di 40 mg di esomeprazolo e cisapride in volontari sani ha causato un aumento del 32% dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e del 31% del tempo di dimezzamento (t1/2), ma non è stato osservato un aumento significativo della concentrazione plasmatica massima di cisapride. Non è stato osservato un prolungamento significativo dell’intervallo QTc, che si verifica con la monoterapia con cisapride, quando cisapride viene somministrato in combinazione con esomeprazolo.

Warfarin

In uno studio clinico, con la co-somministrazione orale di esomeprazolo a 40 mg in pazienti in terapia con warfarin, il tempo di coagulazione è rimasto entro limiti accettabili. Tuttavia, nel periodo post-marketing, sono stati riportati alcuni casi isolati di aumento clinicamente significativo dell’INR (rapporto normalizzato internazionale) con la co-somministrazione di questi farmaci. Si raccomanda di effettuare un monitoraggio all’inizio e alla fine della co-somministrazione di esomeprazolo e warfarin o di altri derivati delle cumarine.

Clopidogrel

I risultati della valutazione dell’interazione farmacocinetica (FK)/farmacodinamica (FD) tra clopidogrel (dose di carico 300 mg/dose di mantenimento 75 mg al giorno) ed esomeprazolo (40 mg al giorno per via orale), ottenuti in studi con volontari sani, hanno mostrato una riduzione media dell’esposizione al metabolita attivo del clopidogrel del 40% e una riduzione media del massimo indice di inibizione dell’aggregazione piastrinica (indotta da ADP [adenosindifosfato]) del 14%.

In uno studio con volontari sani, quando clopidogrel è stato somministrato insieme a esomeprazolo e acido acetilsalicilico (AAS) in una combinazione fissa di dosi (20 mg + 81 mg rispettivamente), si è osservata una riduzione dell’esposizione al metabolita attivo del clopidogrel di quasi il 40% rispetto alla monoterapia con clopidogrel. Tuttavia, i livelli massimi di inibizione dell’aggregazione piastrinica (indotta da ADP) in questi soggetti sono stati simili nel gruppo di monoterapia con clopidogrel e nel gruppo con clopidogrel più esomeprazolo e AAS. Negli studi osservazionali e clinici sono stati ottenuti dati contrastanti riguardo agli aspetti clinici dell’interazione FK/FD tra esomeprazolo e complicanze cardiovascolari gravi. Si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di esomeprazolo e clopidogrel.

Medicinali con cui non sono state osservate interazioni clinicamente significative

Amoxicillina o chinidina

È stato dimostrato che l’esomeprazolo non ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica dell’amoxicillina o della chinidina.

Naprossene o rofecoxib

In studi a breve termine sulla co-somministrazione di esomeprazolo con naprossene o rofecoxib, non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica dell’esomeprazolo

Farmaci che inducono l’attività del CYP2C19 e/o CYP3A4

L’esomeprazolo è metabolizzato dal CYP2C19 e dal CYP3A4. La co-somministrazione orale di esomeprazolo e claritromicina (inibitore del CYP3A4, 500 mg due volte al giorno) ha raddoppiato l’esposizione (AUC) all’esomeprazolo. La co-somministrazione di esomeprazolo con un inibitore combinato del CYP2C19 e CYP3A4 può portare a un aumento dell’esposizione all’esomeprazolo superiore al doppio. L’inibitore del CYP2C19 e CYP3A4 voriconazolo ha aumentato l’AUCτ dell’omeprazolo del 280%. La correzione della dose di esomeprazolo non è sempre necessaria in queste situazioni. Tuttavia, può essere necessaria in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica e nei casi in cui è indicato un trattamento a lungo termine.

Farmaci che inducono l’attività del CYP2C19 e/o CYP3A4

Farmaci (come rifampicina ed estratto di erba di San Giovanni) in grado di stimolare il CYP2C19 o il CYP3A4 o entrambi gli enzimi possono ridurre la concentrazione ematica di esomeprazolo attraverso un aumento del suo metabolismo.

Bambini

Gli studi sull’interazione farmacologica sono stati condotti solo negli adulti.

Caratteristiche particolari di impiego

In caso di qualsiasi sintomo allarmante (come una significativa e imprevedibile perdita di peso corporeo, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi o melena), nonché in caso di sospetto o presenza di ulcera gastrica, si deve escludere una malattia maligna, poiché il medicinale Mesopral può mascherare i sintomi e ritardare la diagnosi.

Infezioni gastrointestinali

La terapia con inibitori della pompa protonica aumenta leggermente il rischio di infezioni gastrointestinali, come quelle causate da Salmonella e Cаmpylobacter (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Assorbimento della vitamina B12

L'esomeprazolo, come tutti i medicinali che bloccano la secrezione acida, può inibire l'assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa di ipo- o acloridria. Ciò va tenuto presente in caso di ridotte riserve corporee di vitamina B12 o in presenza di fattori di rischio per un ridotto assorbimento della vitamina B12 durante un trattamento prolungato.

Iponatremia

Sono stati riportati casi di grave ipomagnesiemia in pazienti che assumevano inibitori della pompa protonica (IPP), come l'esomeprazolo, per almeno tre mesi, e spesso per un anno. L'ipomagnesiemia può manifestarsi con sintomi gravi come affaticamento, tetania, delirio, convulsioni, vertigini e aritmia ventricolare, ma l'insorgenza può essere graduale e passare inosservata. Nella maggior parte dei pazienti con ipomagnesiemia, la condizione è migliorata con la terapia sostitutiva di magnesio e l'interruzione degli IPP.

Se è previsto un trattamento prolungato o se il paziente assume IPP insieme a digossina o ad altri medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici), può essere opportuno misurare il livello di magnesio prima dell'inizio della terapia con IPP e periodicamente durante il trattamento.

Rischio di fratture

Gli inibitori della pompa protonica, specialmente se utilizzati ad alte dosi e per periodi prolungati (>1 anno), aumentano leggermente il rischio di fratture del femore, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto negli anziani o in pazienti con altri fattori di rischio. I risultati degli studi osservazionali indicano che gli inibitori della pompa protonica possono aumentare il rischio complessivo di fratture dal 10 al 40%. Tale aumento può essere in parte attribuibile ad altri fattori. I pazienti con rischio di osteoporosi devono essere trattati in conformità alle raccomandazioni cliniche vigenti e devono assumere adeguati quantitativi di vitamina D e calcio.

Lupus eritematoso cutaneo subacuto

L'uso di inibitori della pompa protonica è associato a casi molto rari di lupus eritematoso cutaneo subacuto. Se si manifestano lesioni, specialmente nelle aree esposte alla luce solare, associate ad artralgie, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico, che valuterà la necessità di interrompere il trattamento con il medicinale Mesopral. Il verificarsi di lupus eritematoso cutaneo subacuto in pazienti precedentemente trattati con inibitori della pompa protonica aumenta il rischio di sviluppare tale condizione con l'uso di altri inibitori della pompa protonica.

Associazione con altri medicinali

Non è raccomandato l'uso concomitante di esomeprazolo e atazanavir (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se non è possibile evitare la combinazione di atazanavir con un inibitore della pompa protonica, si raccomanda un attento monitoraggio dello stato clinico del paziente e un aumento della dose di atazanavir a 400 mg in associazione con 100 mg di ritonavir; la dose di esomeprazolo non deve superare i 20 mg.

L'esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19. All'inizio e alla fine della terapia con esomeprazolo, si deve considerare la possibilità di interazioni con medicinali metabolizzati dal CYP2C19. È stata osservata un'interazione tra clopidogrel e omeprazolo (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'importanza clinica di tale interazione non è stata definita con precisione. Come misura precauzionale, non si raccomanda l'uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel.

Reazioni avverse cutanee gravi

Sono stati riportati casi molto rari di gravi reazioni avverse cutanee associate al trattamento con esomeprazolo, inclusa eritema multiforme (EM), sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono mettere in pericolo la vita.

I pazienti devono essere informati sui possibili segni e sintomi di gravi reazioni cutanee (EM/SSJ/TEN/sindrome DRESS) e devono rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di tali sintomi.

In caso di comparsa di segni e sintomi di gravi reazioni cutanee, si deve interrompere immediatamente l'assunzione di esomeprazolo e si deve fornire un'adeguata assistenza medica / un rigoroso monitoraggio dello stato del paziente.

Il medicinale non deve essere riutilizzato in pazienti con EM/SSJ/TEN/sindrome DRESS.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

L'aumento del livello di cromogranina A (CgA) può influenzare i risultati degli esami di laboratorio per la ricerca di tumori neuroendocrini. Per evitare ciò, si raccomanda di sospendere temporaneamente l'assunzione di esomeprazolo almeno cinque giorni prima della misurazione del livello di CgA. Se i livelli di CgA e di gastrina non si normalizzano dopo la prima misurazione, si raccomanda di ripetere il test dopo 14 giorni dall'interruzione del trattamento con inibitori della pompa protonica.

Sostanze eccipienti

Ogni flaconcino del medicinale Mesopral contiene circa 3,28 mg di sodio, pertanto può essere considerato praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza

I dati sull'uso del medicinale Mesopral durante la gravidanza sono limitati. Un numero maggiore di dati provenienti da studi epidemiologici sull'uso della miscela racemica di omeprazolo durante la gravidanza indica l'assenza di rischio di malformazioni congenite o di effetti tossici del farmaco sul feto. Negli studi sull'esomeprazolo condotti sugli animali non è stato evidenziato alcun effetto dannoso diretto o indiretto del farmaco sullo sviluppo dell'embrione/feto.

Negli studi condotti sugli animali con la miscela racemica non sono stati osservati effetti dannosi diretti o indiretti sul decorso della gravidanza, sul parto o sullo sviluppo postnatale. Il medicinale Mesopral deve essere somministrato con cautela alle donne in gravidanza.

Un certo numero di dati sull'uso del medicinale in donne in gravidanza (da 300 a 1000 casi di gravidanza) indica l'assenza di rischio di malformazioni congenite o di effetti tossici dell'esomeprazolo sul feto o sulla salute del neonato.

Negli studi sugli animali non è stato evidenziato alcun effetto dannoso diretto o indiretto del farmaco sulla funzione riproduttiva.

Allattamento al seno

Non è noto se l'esomeprazolo passi nel latte materno. Le informazioni sull'effetto dell'esomeprazolo sui neonati/lattanti sono insufficienti. L'esomeprazolo non deve essere usato durante l'allattamento al seno.

Fertilità

I risultati degli studi condotti sugli animali con la miscela racemica di omeprazolo indicano l'assenza di effetti dell'omeprazolo sulla fertilità in caso di somministrazione orale del farmaco.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

L'esomeprazolo ha un'influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Sono state riportate reazioni avverse come vertigini (non comune) e disturbi visivi (non comune) (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Se tali disturbi si manifestano, i pazienti non devono guidare veicoli né usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione

Adulti

Dosaggio

Terapia antisecretoria quando non è possibile utilizzare la via orale

Nei pazienti che non possono assumere esomeprazolo per via orale, il medicinale può essere somministrato per via parenterale alla dose di 20–40 mg una volta al giorno. La dose per i pazienti con esofagite da reflusso è di 40 mg una volta al giorno. La dose per i pazienti che ricevono trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo è di 20 mg una volta al giorno.

Per il trattamento delle ulcere gastriche indotte dall’uso di FANS, la dose abituale è di 20 mg una volta al giorno. Per la prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali indotte dalla terapia con FANS, nei pazienti a rischio il medicinale deve essere somministrato alla dose di 20 mg una volta al giorno.

Generalmente, il trattamento con esomeprazolo per somministrazione endovenosa è di breve durata; i pazienti devono essere passati al trattamento orale con esomeprazolo il più rapidamente possibile.

Prevenzione della ricomparsa di emorragia nei pazienti dopo trattamento endoscopico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale

Dopo trattamento endoscopico terapeutico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale, somministrare 80 mg di medicinale come infusione endovenosa in bolo della durata di 30 minuti, seguita da infusione endovenosa prolungata del medicinale alla velocità di 8 mg/ora per 3 giorni (72 ore).

Dopo il trattamento parenterale, la terapia deve essere proseguita con farmaci orali inibitori della secrezione acida.

Modalità di somministrazione

Le istruzioni per la preparazione della soluzione ricostituita sono riportate di seguito — vedere il paragrafo «Istruzioni per la preparazione, l’uso e lo smaltimento del medicinale».

Iniezioni

Dose da 40 mg: somministrare 5 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) come iniezione endovenosa lenta della durata di almeno 3 minuti.

Dose da 20 mg: somministrare 2,5 ml, ovvero metà della soluzione ricostituita (8 mg/ml), come iniezione endovenosa lenta della durata di almeno 3 minuti. Il residuo non utilizzato deve essere smaltito.

Infusioni

Dose da 40 mg: somministrare la soluzione ricostituita come infusione endovenosa della durata di 10–30 minuti.

Dose da 20 mg: somministrare metà della soluzione ricostituita come infusione endovenosa della durata di 10–30 minuti. Il residuo non utilizzato deve essere smaltito.

Dose in bolo da 80 mg: somministrare la soluzione ricostituita come infusione endovenosa prolungata della durata di 30 minuti.

Dose da 8 mg/ora: somministrare la soluzione ricostituita come infusione endovenosa prolungata per 71,5 ore (velocità di infusione calcolata pari a 8 mg/ora; la durata di conservazione della soluzione ricostituita è indicata nella sezione «Periodo di validità»).

Pazienti appartenenti a gruppi particolari

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale non è necessaria alcuna correzione posologica. Poiché l’esperienza con l’esomeprazolo nei pazienti con grave insufficienza renale è limitata, questi pazienti devono essere trattati con cautela (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione epatica

GERD: nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato non è necessaria alcuna correzione posologica. Nei pazienti con grave compromissione epatica non si deve superare la dose massima di Mesopral, pari a 20 mg (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Ulcerazioni emorragiche: nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione posologica; nei pazienti con grave compromissione epatica, dopo la somministrazione in infusione della dose iniziale in bolo di Mesopral 80 mg, può essere sufficiente proseguire con infusione endovenosa prolungata del medicinale alla velocità di 4 mg/ora per 71,5 ore (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna correzione posologica.

Bambini di età compresa tra 1–18 anni

Dosaggio

Terapia antisecretoria quando non è possibile utilizzare la via orale

Nei pazienti che non possono assumere esomeprazolo per via orale, durante il periodo completo di trattamento della GERD, il medicinale può essere somministrato per via parenterale una volta al giorno (le dosi sono indicate nella tabella 2).

Generalmente, il trattamento con esomeprazolo per somministrazione endovenosa deve essere di breve durata; i pazienti devono essere passati al trattamento orale con esomeprazolo il più rapidamente possibile.

Tabella 2

Dosi raccomandate di esomeprazolo per somministrazione endovenosa

Tranche di età	Trattamento dell'esofagite da reflusso erosiva	Trattamento sintomatico della GERD
1–11 anni	Peso corporeo <20 kg: 10 mg una volta al giorno Peso corporeo ≥20 kg: 10 o 20 mg una volta al giorno	10 mg una volta al giorno
12–18 anni	40 mg una volta al giorno	20 mg una volta al giorno

Modalità di somministrazione

Le istruzioni per la preparazione della soluzione ricostituita sono riportate di seguito — vedere il paragrafo «Istruzioni per la ricostituzione, l’uso e lo smaltimento del medicinale».

Iniezioni

Dosaggio da 40 mg: somministrare 5 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) per via endovenosa in almeno 3 minuti.

Dosaggio da 20 mg: somministrare 2,5 ml, ovvero metà della soluzione ricostituita (8 mg/ml), per via endovenosa in almeno 3 minuti. Lo smaltimento del farmaco non utilizzato deve essere effettuato correttamente.

Dosaggio da 10 mg: somministrare 1,25 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) per via endovenosa in almeno 3 minuti. Lo smaltimento del farmaco non utilizzato deve essere effettuato correttamente.

Infusioni

Dosaggio da 40 mg: somministrare la soluzione ricostituita per infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti.

Dosaggio da 20 mg: somministrare metà della soluzione ricostituita per infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti. Lo smaltimento del farmaco non utilizzato deve essere effettuato correttamente.

Dosaggio da 10 mg: somministrare un quarto della soluzione ricostituita per infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti. Lo smaltimento del farmaco non utilizzato deve essere effettuato correttamente.

Istruzioni per la ricostituzione, l’uso e lo smaltimento del medicinale

Prima della somministrazione, la soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle estranee e variazioni di colore. Utilizzare soltanto soluzioni limpide. Il medicinale è destinato esclusivamente a un uso singolo.

Qualora non fosse necessario l’intero contenuto del flaconcino ricostituito, il farmaco residuo deve essere smaltito in conformità con i requisiti vigenti.

Soluzione per iniezione da 40 mg

Per preparare la soluzione per iniezione (8 mg/ml), aggiungere 5 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9 % per uso endovenoso al flaconcino contenente il liofilizzato di esomeprazolo da 40 mg.

La soluzione ricostituita per iniezione deve essere limpida, incolore o leggermente giallastra.

Soluzione per infusione da 40 mg

Per preparare la soluzione per infusione, sciogliere il contenuto di un flaconcino di esomeprazolo da 40 mg in 100 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9 % per uso endovenoso.

La soluzione ricostituita per infusione deve essere limpida, incolore o leggermente giallastra.

Soluzione per infusione da 80 mg

Per preparare la soluzione per infusione, sciogliere il contenuto di due flaconcini di esomeprazolo da 40 mg in 100 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9 % per uso endovenoso.

La soluzione ricostituita per infusione deve essere limpida, incolore o leggermente giallastra.

Pediatria. Può essere utilizzato nei bambini a partire da 1 anno di età come trattamento antiseccreto per via parenterale quando non è possibile la somministrazione orale.

Sovradosaggio

L’esperienza riguardo a intossicazioni accidentali è attualmente molto limitata. Dopo assunzione orale di una dose di 280 mg si sono manifestati sintomi gastrointestinali e debolezza. L’assunzione orale singola di 80 mg di esomeprazolo e la somministrazione endovenosa di 308 mg di esomeprazolo nell’arco di 24 ore non hanno causato conseguenze. Non esiste un antidoto specifico. L’esomeprazolo è fortemente legato alle proteine plasmatiche e pertanto non viene efficacemente rimosso mediante emodialisi. Come in ogni caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento sintomatico e misure di supporto generali.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Tra gli effetti indesiderati più frequentemente osservati durante gli studi clinici e nel periodo successivo all'approvazione del medicinale figurano cefalea, dolore addominale, diarrea e nausea. Il profilo di sicurezza dell'esomeprazolo è uniforme per le diverse forme farmaceutiche, indicazioni terapeutiche, fasce d'età e altri gruppi di pazienti. Non sono state osservate reazioni avverse dipendenti dalla dose.

Elenco degli effetti indesiderati

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati o sospettati durante gli studi clinici con esomeprazolo per via orale o endovenosa, nonché durante la sorveglianza post-commercializzazione con somministrazione orale di esomeprazolo. Le reazioni sono classificate in base alla frequenza di insorgenza: molto frequenti (≥1/10); frequenti (≥1/100 — <1/10); non frequenti (≥1/1000 — <1/100); rari (≥1/10.000 — <1/1000); molto rari (<1/10.000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3

Apparati e sistemi	Frequenza	Reazioni avverse
Sangue e sistema linfatico	Raramente	Leucopenia, trombocitopenia
	Molto raramente	Agranulocitosi, pancitopenia
Sistema immunitario	Raramente	Reazioni di ipersensibilità, ad esempio febbre, angioedema e reazioni anafilattiche/shock
Metabolismo e nutrizione	Non spesso	Edema periferico
	Raramente	Iponatriemia
	Frequenza sconosciuta	Ipomagnesemia (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); forme gravi di ipomagnesemia possono correlare con ipocalcemia. L'ipomagnesemia può anche essere associata a ipokaliemia.
Psiche	Non spesso	Insonnia
	Raramente	Agitazione, confusione mentale, depressione
	Molto raramente	Aggressività, allucinazioni
Sistema nervoso	Spesso	Cefalea
	Non spesso	Vertigini, parestesia, sonnolenza
	Raramente	Alterazione del gusto
Organi della vista	Non spesso	Offuscamento della vista
Organi dell'udito e dell'equilibrio	Non spesso	Vertigine
Apparato respiratorio, torace e mediastino	Raramente	Broncospasmo
Apparato digerente	Spesso	Dolore addominale, stitichezza, diarrea, meteorismo, nausea/vomito, polipi gastrici fundici (benigni)
	Non spesso	Secchezza orale
	Raramente	Stomatite, candidosi gastrointestinale
	Frequenza sconosciuta	Colite microscopica
Fegato e vie biliari	Non spesso	Aumento dei livelli degli enzimi epatici
	Raramente	Epatite, con o senza ittero
	Molto raramente	Insufficienza epatica, encefalopatia in pazienti con patologia epatica preesistente
Pelle e tessuto sottocutaneo	Spesso	Reazioni nel sito di somministrazione*
	Non spesso	Dermitite, prurito, eruzione cutanea, orticaria
	Raramente	Alopecia, fotosensibilità
	Molto raramente	Eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS)
	Frequenza sconosciuta	Lupus eritematoso cutaneo subacuto (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)
Apparato muscolo-scheletrico e tessuto connettivo	Non spesso	Frattura di femore, polso o colonna vertebrale (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
	Raramente	Artralgia, mialgia
	Molto raramente	Debolezza muscolare
Renella e sistema urinario	Molto raramente	Nefrite interstiziale (in alcuni pazienti si è verificata contemporaneamente insufficienza renale)
Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie	Molto raramente	Ginecomastia
Condizioni generali e sede di somministrazione	Raramente	Malessere, sudorazione aumentata

* Le reazioni nel sito di somministrazione sono state osservate principalmente nello studio con l'uso di alte dosi per 3 giorni (72 ore).

Alterazioni irreversibili della vista sono state osservate in singoli casi in pazienti gravemente malati che ricevevano omeprazolo (razemato) per via endovenosa, specialmente in alte dosi, tuttavia non è stato stabilito un rapporto di causalità.

Popolazione pediatrica

Uno studio internazionale randomizzato e aperto è stato condotto per valutare la farmacocinetica di somministrazioni endovenose ripetute di esomeprazolo per 4 giorni, con somministrazione una volta al giorno, in bambini di età compresa tra 0 e 18 anni (vedere sezione «Farmacocinetica»). In totale, 57 pazienti (8 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni) sono stati arruolati per la valutazione della sicurezza del medicinale. I dati sulla sicurezza del prodotto sono coerenti con il noto profilo di sicurezza dell'esomeprazolo e non sono stati identificati nuovi rischi.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro legali rappresentanti, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 2 anni.

Durata della conservazione dopo la preparazione della soluzione: è stata dimostrata stabilità chimica e fisica in condizioni di utilizzo per 12 ore a 30 °C. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente.

Condizioni di conservazione

Conservare nell'imballaggio originale per proteggere dalla luce. I flaconi possono essere conservati sotto luce ambientale normale senza la scatola di cartone per un massimo di 24 ore.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 ºC.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezionamento. 10 flaconi di vetro con polvere in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore

Laboratorios Normon S.A.

Indirizzo del produttore e sede dell'attività

Ronda de Valdecarriso 6, Tres Cantos, 28760, Spagna.