Mesopral

INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MESOPRAL (MESOPRAL)

Composición:

Principio activo: esomeprazol (esomeprazole);

1 frasco contiene esomeprazol sódico 42,5 mg, equivalente a 40 mg de esomeprazol;

Excipientes: edetato de disodio, hidróxido de sodio.

Forma farmacéutica. Polvo para solución para inyección e infusión.

Principales propiedades físico-químicas: polvo poroso de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos utilizados en trastornos de la acidez. Inhibidores de la bomba de protones. Código ATC A02BC05.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica

El esomeprazol es el isómero S del omeprazol que inhibe la secreción de ácido gástrico mediante un mecanismo de acción específico y dirigido. Es un inhibidor específico de la bomba de protones en las células parietales. Tanto el isómero R como el S del omeprazol tienen una actividad farmacológica similar.

Lugar y mecanismo de acción

El esomeprazol es una base débil que se concentra y transforma en su forma activa en el entorno altamente ácido de los canalículos secretorios de las células parietales, donde inhibe la enzima H+K+-ATPasa —la bomba de protones— y suprime tanto la secreción basal como la estimulada de ácido.

Efecto sobre la secreción del jugo gástrico

Después de 5 días de administración oral de 20 mg y 40 mg de esomeprazol, el nivel de pH gástrico superior a 4 se mantuvo en promedio durante 13 horas y 17 horas, respectivamente, durante un intervalo de 24 horas en pacientes con ERC (enfermedad por reflujo gastroesofágico) sintomática. El efecto es similar independientemente de si el esomeprazol se administra por vía oral o intravenosa.

Mediante el AUC como parámetro indirecto de la concentración del fármaco en plasma, se ha demostrado una relación entre la supresión de la secreción de ácido y la exposición tras la administración oral de esomeprazol.

Tras la administración intravenosa de esomeprazol en voluntarios sanos a una dosis de 80 mg como infusión en bolo durante 30 minutos, seguida de una infusión intravenosa continua a una velocidad de 8 mg/h durante 23,5 horas, el nivel de pH gástrico superior a 4 y superior a 6 se mantuvo en promedio durante 21 horas y entre 11 y 13 horas, respectivamente, durante un intervalo de 24 horas.

Tras la administración oral de esomeprazol a una dosis de 40 mg, aproximadamente el 78 % de los pacientes con esofagitis por reflujo se recuperan tras 4 semanas y el 93 % tras 8 semanas de tratamiento.

En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en pacientes con hemorragia por úlcera péptica confirmada endoscópicamente, clasificada como tipo Ia, Ib, IIa o IIb según Forrest (9 %, 43 %, 38 % y 10 %, respectivamente), los pacientes fueron aleatorizados para recibir esomeprazol en solución para infusión (n = 375) o placebo (n = 389). Tras la hemostasia endoscópica, los pacientes recibieron esomeprazol 80 mg como infusión intravenosa durante 30 minutos, seguida de una infusión continua a 8 mg/h, o placebo durante 72 horas. Tras el periodo inicial de 72 horas, todos los pacientes pasaron a tratamiento oral con esomeprazol 40 mg durante 27 días para suprimir la secreción ácida. La frecuencia de rehemorragia durante las primeras 3 días fue del 5,9 % en el grupo de esomeprazol y del 10,3 % en el grupo placebo. A los 30 días tras el tratamiento, las frecuencias de rehemorragia en los grupos de esomeprazol y placebo fueron del 7,7 % y del 13,6 %, respectivamente.

Durante el tratamiento con fármacos antisecretores, los niveles séricos de gastrina aumentan como respuesta a la reducción de la secreción ácida. Los niveles de cromogranina A (CgA) también aumentan debido a la disminución de la acidez del jugo gástrico. Debido al aumento de los niveles de CgA, puede verse afectado el resultado de las pruebas de laboratorio para detectar tumores neuroendocrinos. Datos publicados indican que el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBP) debe suspenderse entre 5 y 14 días antes de medir los niveles de CgA para permitir su normalización, ya que este parámetro puede estar falsamente elevado tras el tratamiento con IBP.

Durante el tratamiento prolongado con esomeprazol, tanto en niños como en adultos, se ha observado un aumento en el número de células enterocromafines (ECC), posiblemente debido al aumento de la gastrina sérica. Estos hallazgos se consideran clínicamente insignificantes.

Durante el tratamiento prolongado con fármacos antisecretores orales, se ha observado un ligero aumento en la frecuencia de formación de quistes glandulares gástricos. Estos cambios son una consecuencia fisiológica de la marcada supresión de la secreción del jugo gástrico, son benignos y desaparecen tras la finalización del tratamiento.

La reducción de la acidez del jugo gástrico por cualquier causa, incluido el uso de inhibidores de la bomba de protones, conduce al aumento de la cantidad de bacterias en el estómago, que normalmente están presentes en el tracto gastrointestinal. El tratamiento con inhibidores de la bomba de protones aumenta ligeramente el riesgo de infecciones gastrointestinales causadas, por ejemplo, por Salmonella y Campylobacter, y posiblemente también por Clostridium difficile en pacientes hospitalizados.

Pacientes pediátricos

En un estudio controlado con placebo (98 pacientes de 1 a 11 meses de edad) se evaluaron la eficacia y la seguridad del fármaco en pacientes con signos y síntomas de ERC. Se administró esomeprazol a una dosis de 1 mg/kg una vez al día por vía oral durante 2 semanas (fase abierta), y 80 pacientes continuaron durante 4 semanas adicionales (fase doble ciego de interrupción del tratamiento). No se observó una diferencia significativa entre esomeprazol y placebo respecto al logro del punto final primario ni en la interrupción del tratamiento por empeoramiento de los síntomas.

En otro estudio controlado con placebo (52 pacientes menores de 1 mes de edad) se evaluó la eficacia y seguridad del fármaco en pacientes con síntomas de ERC. Se administró esomeprazol a una dosis de 0,5 mg/kg una vez al día por vía oral durante un mínimo de 10 días. No hubo diferencias significativas entre esomeprazol y placebo respecto al punto final primario, que fue el cambio en la frecuencia de episodios de síntomas de ERC en comparación con el valor basal.

Los resultados obtenidos en estudios con pacientes pediátricos indican que las dosis de esomeprazol de 0,5 mg/kg y 1,0 mg/kg en lactantes menores de 1 mes y de 1 a 11 meses, respectivamente, reducen el porcentaje medio de tiempo con pH esofágico inferior a 4,0. El perfil de seguridad del fármaco fue similar al observado en adultos.

En un estudio realizado con pacientes pediátricos con ERC (de edades entre <1 y 17 años) que recibieron tratamiento prolongado con inhibidores de la bomba de protones (IBP), se observó hiperplasia de células ECC de grado leve en el 61 % de los niños, cuya significación clínica era desconocida; no se observó desarrollo de gastritis atrófica ni tumores carcinoides.

Farmacocinética

Distribución

El volumen aparente de distribución en estado de equilibrio en voluntarios sanos es aproximadamente 0,22 l/kg de peso corporal. El esomeprazol se une en un 97 % a las proteínas plasmáticas.

Biotransformación

El esomeprazol se metaboliza completamente por el sistema del citocromo P450 (CYP). La mayor parte del metabolismo del esomeprazol depende del CYP2C19 polimórfico, responsable de la formación de los metabolitos hidroxi y desmetil del esomeprazol. El resto del metabolismo está mediado por otra isoforma específica, CYP3A4, responsable de la formación del sulfona de esomeprazol, el principal metabolito en plasma.

Eliminación

Los parámetros siguientes reflejan principalmente las características farmacocinéticas en pacientes con enzima CYP2C19 funcional, en los que el metabolismo es rápido.

La depuración plasmática total es aproximadamente 17 l/h tras una dosis única y aproximadamente 9 l/h tras la administración repetida. El periodo de semivida del fármaco en plasma es de aproximadamente 1,3 horas tras la administración repetida una vez al día.

El esomeprazol se elimina completamente del plasma entre dosis, y no se observa tendencia al acumulo en el organismo con la administración una vez al día.

Los principales metabolitos del esomeprazol no afectan la secreción del jugo gástrico. Casi el 80 % de la dosis oral de esomeprazol se excreta en forma de metabolitos por la orina y el resto por las heces. Menos del 1 % del esomeprazol inalterado se encuentra en la orina.

Linealidad/no linealidad

La exposición total (AUC) aumenta tras la administración repetida de esomeprazol. Este aumento depende de la dosis y conduce a una relación no lineal entre la dosis y el AUC tras la administración repetida. Esta dependencia del tiempo y la dosis se debe a la reducción del metabolismo presistémico y del aclaramiento sistémico, probablemente provocada por la inhibición del enzima CYP2C19 por el esomeprazol y/o su metabolito sulfona.

Tras la administración repetida del fármaco a dosis de 40 mg como inyecciones intravenosas, la concentración máxima media en plasma es aproximadamente 13,6 µmol/l. La concentración máxima media en plasma tras dosis orales equivalentes es aproximadamente 4,6 µmol/l. Se observa un aumento menor (aproximadamente un 30 %) en la exposición total tras la administración intravenosa en comparación con la oral. Se ha observado un aumento lineal y dependiente de la dosis en la exposición tras la administración de esomeprazol como infusión intravenosa durante 30 minutos (dosis de 40 mg, 80 mg o 120 mg), seguida de una infusión continua (a 4 mg/h o 8 mg/h) durante 23,5 horas.

Grupos de pacientes especiales

Metabolizadores lentos. Aproximadamente el 2,9 ± 1,5 % de la población carece del enzima funcional CYP2C19 y se denomina metabolizadores lentos. En estas personas, el metabolismo del esomeprazol probablemente esté catalizado principalmente por CYP3A4. Tras la administración oral repetida de esomeprazol a una dosis de 40 mg una vez al día, la exposición total media fue aproximadamente un 100 % mayor en los metabolizadores lentos que en aquellos con enzima CYP2C19 funcional (metabolizadores rápidos). La concentración máxima media en plasma fue aproximadamente un 60 % más alta. Diferencias similares se observaron tras la administración intravenosa de esomeprazol. Estos datos no indican necesidad de cambios en la dosificación del esomeprazol.

Sexo. Tras una dosis oral única de esomeprazol de 40 mg, la exposición total media en mujeres fue aproximadamente un 30 % mayor que en hombres. No se observan diferencias relacionadas con el sexo tras la administración repetida del fármaco una vez al día. Diferencias similares se observaron tras la administración intravenosa de esomeprazol. Estos datos no afectan la dosificación del esomeprazol.

Alteraciones hepáticas. El metabolismo del esomeprazol puede estar alterado en pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas. En pacientes con alteraciones hepáticas graves, la velocidad de metabolismo se reduce, lo que provoca un aumento del doble en la exposición total al esomeprazol. Por tanto, en pacientes con ERC y alteraciones hepáticas graves no se debe superar la dosis máxima de 20 mg. En el caso de úlcera sangrante y alteraciones hepáticas graves, tras la administración de la dosis inicial en bolo de 80 mg, la infusión continua del fármaco a una velocidad máxima de 4 mg/h durante 71,5 horas puede ser suficiente. El esomeprazol ni sus principales metabolitos muestran tendencia al acumulo con la administración una vez al día.

Alteraciones renales. No se han realizado estudios en pacientes con función renal reducida. Dado que los riñones son responsables de la excreción de los metabolitos del esomeprazol, pero no del compuesto principal, no se espera que haya cambios en el metabolismo en pacientes con alteraciones renales.

Pacientes de edad avanzada. El metabolismo del esomeprazol cambia ligeramente en personas mayores (71–80 años).

Pacientes pediátricos. En un estudio internacional aleatorizado, abierto y de dosis múltiples, se administró esomeprazol mediante inyección durante 3 minutos una vez al día durante 4 días. En total, 59 niños de 0 a 18 años participaron en el estudio, de los cuales 50 (7 niños de 1 a 5 años) completaron el estudio y se evaluó la farmacocinética del esomeprazol.

En la tabla 1 se presentan los resultados del efecto sistémico del esomeprazol tras la administración intravenosa mediante inyección durante 3 minutos en pacientes pediátricos y voluntarios adultos sanos. Los valores en la tabla 1 se presentan como media geométrica (rango). La dosis de 20 mg para adultos se administró mediante infusión durante 30 minutos. La concentración máxima en estado de equilibrio en plasma (Css, máx) se evaluó a los 5 minutos tras la administración de la dosis en todos los grupos de edad pediátrica, y a los 7 minutos tras la administración de la dosis de 40 mg y al final de la infusión de 20 mg en adultos.

Tabla 1

Grupo de edad	Grupo de dosis	AUC (μmol⁎g/l)	Css, max (μmol/l)
0–1 mes*	0,5 mg/kg (n = 6)	7,5 (4,5–20,5)	3,7 (2,7–5,8)
1–11 meses*	1,0 mg/kg (n = 6)	10,5 (4,5–22,5)	8,7 (4,5–14,0)
1–5 años	10 mg (n = 7)	7,9 (2,9–16,6)	9,4 (4,4–17,2)
6–11 años	10 mg (n = 8)	6,9 (3,5–10,9)	5,6 (3,1–13,2)
	20 mg (n = 8)	14,4 (7,2–42,3)	8,8 (3,4–29,4)
	20 mg (n = 6)**	10,1 (7,2–13,7)	8,1 (3,4–29,4)
12–17 años	20 mg (n = 6)	8,1 (4,7–15,9)	7,1 (4,8–9,0)
	40 mg (n = 8)	17,6 (13,1–19,8)	10,5 (7,8–14,2)
Adultos	20 mg (n = 22)	5,1 (1,5–11,8)	3,9 (1,5–6,7)
	40 mg (n = 41)	12,6 (4,8–21,7)	8,5 (5,4–17,9)

* El grupo de edad de 0 a 1 mes incluyó pacientes con edad ajustada (suma de la edad gestacional y la edad postnatal en semanas cumplidas) ≥ 32 semanas cumplidas y < 44 semanas cumplidas. El grupo de edad de 1 a 11 meses incluyó pacientes con edad ajustada ≥ 44 semanas cumplidas.

** Se excluyeron dos pacientes: uno probablemente debido a una actividad reducida del isoenzima CYP2C19 y el otro debido a la administración concomitante de un inhibidor del isoenzima CYP3A4.

Según el modelo construido, la Css,max tras la administración intravenosa de esomeprazol mediante infusión de 10, 20 y 30 minutos disminuirá, en promedio, un 37-49 %, 54-66 % y 61-72 %, respectivamente, en todos los grupos de edad y de dosificación, en comparación con el valor de Css,max tras la inyección de 3 minutos.

Características clínicas

Indicaciones

Adultos

• Tratamiento antisecretor cuando no sea posible la vía oral, por ejemplo:

• enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) en pacientes con esofagitis y/o síntomas graves de reflujo;

• tratamiento de úlceras gástricas asociadas con terapia con antiinflamatorios no esteroideos (AINE);

• prevención de úlceras gástricas y duodenales asociadas con terapia con AINE en pacientes que pertenecen a grupos de riesgo.

• Prevención de recurrencia de hemorragia en pacientes tras tratamiento endoscópico de hemorragia aguda por úlcera gástrica o duodenal.

Niños de 1 a 18 años

• Tratamiento antisecretor cuando no sea posible la vía oral, por ejemplo:

• enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) en pacientes con esofagitis erosiva por reflujo y/o síntomas graves de reflujo.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a otros benzimidazoles sustituidos o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección «Composición».

El esomeprazol no debe administrarse con nelfinavir (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efecto del esomeprazol sobre la farmacocinética de otros medicamentos

Inhibidores de la proteasa

Se ha descrito interacción entre omeprazol e inhibidores de la proteasa. La relevancia clínica y los mecanismos de estas interacciones no siempre son conocidos. El aumento del pH del jugo gástrico durante el tratamiento con omeprazol puede alterar la absorción de inhibidores de la proteasa. Otros mecanismos de interacción podrían estar relacionados con la inhibición de la actividad de CYP2C19.

Se ha informado que la administración concomitante de omeprazol reduce los niveles séricos de atazanavir y nelfinavir, por lo que su uso combinado no se recomienda. La administración concomitante de omeprazol (40 mg una vez al día) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg en voluntarios sanos provocó una reducción significativa de la exposición a atazanavir (disminución del AUC, Cmáx y Cmín en aproximadamente un 75 %). Aumentar la dosis de atazanavir a 400 mg no compensó el efecto del omeprazol sobre la exposición a atazanavir. La administración concomitante de omeprazol (20 mg al día) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg en voluntarios sanos redujo la exposición a atazanavir en aproximadamente un 30 % en comparación con la exposición observada con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una vez al día sin omeprazol 20 mg al día. La administración concomitante de omeprazol (40 mg al día) redujo los valores medios del AUC, Cmáx y Cmín de nelfinavir en un 36–39 %, y los valores medios del AUC, Cmáx y Cmín del metabolito farmacológicamente activo M8 en un 75–92 %.

Debido a la similitud de los efectos farmacodinámicos y propiedades farmacocinéticas entre omeprazol y esomeprazol, no se recomienda la administración concomitante de esomeprazol con atazanavir (véase la sección «Precauciones de uso»); la administración concomitante de esomeprazol con nelfinavir está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Se observó un aumento en la concentración sérica de saquinavir (administrado concomitantemente con ritonavir) (80–100 %) con la administración concomitante de omeprazol (40 mg al día). Omeprazol en dosis de 20 mg al día no afectó la exposición de darunavir (administrado concomitantemente con ritonavir) ni de amprenavir (en combinación con ritonavir). Esomeprazol en dosis de 20 mg al día no afectó la exposición de amprenavir (en combinación con ritonavir o por separado). La administración de omeprazol a 40 mg/día no alteró la exposición de lopinavir (en combinación con ritonavir).

Metotrexato

Durante la administración concomitante de metotrexato con inhibidores de la bomba de protones (IBP), sus niveles aumentaron en algunos pacientes. En caso de administrar metotrexato en dosis altas, debe considerarse la posibilidad de suspender temporalmente el tratamiento con esomeprazol.

Tacrolimus

Se han notificado aumentos en los niveles séricos de tacrolimus con la administración concomitante de esomeprazol. Se recomienda un monitoreo estrecho de la concentración de tacrolimus y de la función renal (clearance de creatinina); si es necesario, se debe ajustar la dosis de tacrolimus.

Medicamentos cuya absorción depende del pH

La reducción de la acidez del jugo gástrico durante el tratamiento con esomeprazol y otros IBP puede disminuir o aumentar la absorción de medicamentos cuya absorción depende del pH gástrico. Al igual que con otros medicamentos que reducen la acidez del jugo gástrico, la absorción de ciertos medicamentos como el ketoconazol, itraconazol y erlotinib puede reducirse, mientras que la absorción de digoxina puede aumentar durante el tratamiento con esomeprazol. Con la administración concomitante de omeprazol (20 mg al día) y digoxina en voluntarios sanos, la biodisponibilidad de digoxina aumentó un 10 % (hasta un 30 % en dos de diez participantes). Los efectos tóxicos de digoxina se han notificado raramente. Sin embargo, debe tenerse precaución al administrar dosis altas de esomeprazol a pacientes ancianos. Se recomienda un monitoreo estrecho de la concentración sérica de digoxina.

Medicamentos metabolizados por CYP2C19

El esomeprazol inhibe CYP2C19, la enzima principal que metaboliza el esomeprazol. Por lo tanto, cuando se combina con medicamentos metabolizados por CYP2C19, como diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina o fenitoína, las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos pueden aumentar, pudiendo requerirse una reducción de su dosis. No se han realizado estudios de interacción in vivo con la formulación intravenosa de esomeprazol en dosis altas (80 mg + 8 mg/h). El efecto del esomeprazol sobre medicamentos metabolizados por CYP2C19 durante este régimen de tratamiento podría ser más pronunciado, por lo que se debe vigilar estrechamente al paciente durante los 3 días de administración intravenosa para detectar posibles reacciones adversas.

Diazepam

La administración concomitante oral de 30 mg de esomeprazol redujo el aclaramiento del sustrato CYP2C19 diazepam en un 45 %.

Fenitoína

La administración concomitante oral de 40 mg de esomeprazol y fenitoína aumentó las concentraciones plasmáticas mínimas de fenitoína en pacientes epilépticos en un 13 %. Se recomienda monitorear las concentraciones plasmáticas de fenitoína al inicio y al final del tratamiento con esomeprazol.

Voriconazol

La administración de omeprazol (40 mg una vez al día) provocó un aumento del Cmáx y del AUCτ de voriconazol (sustrato de CYP2C19) en un 15 % y 41 %, respectivamente.

Cilostazol

Omeprazol, al igual que esomeprazol, es un inhibidor de CYP2C19. En voluntarios sanos, en un estudio cruzado, la administración de omeprazol a 40 mg aumentó el Cmáx y el AUC de cilostazol en un 18 % y 26 %, respectivamente, y de uno de sus metabolitos activos en un 29 % y 69 %.

Cisaprida

La administración oral simultánea de 40 mg de esomeprazol y cisaprida en voluntarios sanos provocó un aumento del 32 % en el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) y del 31 % en el período de semivida (t1/2), pero no se observó un aumento significativo en la concentración máxima de cisaprida en plasma. No se observó prolongación significativa del intervalo QTc, que se observa con la monoterapia con cisaprida, cuando se administró cisaprida en combinación con esomeprazol.

Warfarina

En un estudio clínico, con la administración concomitante oral de esomeprazol a 40 mg en pacientes en tratamiento con warfarina, el tiempo de coagulación permaneció dentro de límites aceptables. Sin embargo, en el período poscomercialización, se han notificado varios casos aislados de aumento clínicamente significativo de la razón internacional normalizada (INR) con la administración concomitante de estos medicamentos. Se recomienda realizar monitoreo al inicio y al final del tratamiento concomitante de esomeprazol y warfarina u otros derivados cumarínicos.

Clopidogrel

Los resultados de la evaluación de la interacción farmacocinética (FK) / farmacodinámica (FD) entre clopidogrel (dosis de carga de 300 mg / dosis de mantenimiento de 75 mg al día) y esomeprazol (40 mg al día por vía oral), obtenidos en estudios con voluntarios sanos, mostraron una reducción media del 40 % en la exposición al metabolito activo de clopidogrel y una reducción media del 14 % en el índice máximo de inhibición de la agregación plaquetaria (inducida por ADP [adenosín difosfato]).

Durante un estudio con voluntarios sanos, cuando clopidogrel se administró junto con esomeprazol y ácido acetilsalicílico (AAS) en dosis fijas combinadas (20 mg + 81 mg respectivamente), se observó una reducción de casi el 40 % en la exposición al metabolito activo de clopidogrel en comparación con la monoterapia con clopidogrel. Sin embargo, los niveles máximos de inhibición de la agregación plaquetaria (inducida por ADP) en estos sujetos fueron similares en el grupo que recibió clopidogrel como monoterapia y en el grupo que recibió clopidogrel junto con esomeprazol y AAS. En estudios observacionales y clínicos se han obtenido datos contradictorios sobre los aspectos clínicos de la interacción FK/FD del esomeprazol respecto a complicaciones cardiovasculares graves. Se recomienda evitar la administración concomitante de esomeprazol y clopidogrel.

Medicamentos con los que no se ha observado interacción clínicamente significativa

Amoxicilina o quinidina

Se ha demostrado que el esomeprazol no afecta clínicamente la farmacocinética de la amoxicilina o la quinidina.

Naproxeno o rofecoxib

En estudios de corta duración con administración concomitante de esomeprazol con naproxeno o rofecoxib, no se observó interacción farmacocinética.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética del esomeprazol

Medicamentos que inducen la actividad de CYP2C19 y/o CYP3A4

El esomeprazol se metaboliza por CYP2C19 y CYP3A4. La administración concomitante oral de esomeprazol e inhibidor de CYP3A4 claritromicina (500 mg dos veces al día) duplicó la exposición (AUC) al esomeprazol. La administración concomitante de esomeprazol con un inhibidor combinado de CYP2C19 y CYP3A4 puede aumentar la exposición al esomeprazol más de dos veces. El inhibidor de CYP2C19 y CYP3A4 voriconazol aumentó el AUCτ del omeprazol en un 280 %. No siempre es necesaria la corrección de la dosis de esomeprazol en estas situaciones. Sin embargo, puede ser necesaria en pacientes con alteraciones hepáticas graves o cuando se indique un tratamiento prolongado.

Medicamentos que inducen la actividad de CYP2C19 y/o CYP3A4

Medicamentos (como la rifampicina y la hierba de San Juan) capaces de estimular CYP2C19 o CYP3A4, o ambas enzimas, pueden reducir la concentración sérica de esomeprazol debido al aumento de su metabolismo.

Pediatría

Los estudios de interacción medicamentosa se han realizado únicamente en adultos.

Características de uso

En caso de presentarse síntomas alarmantes (como una pérdida de peso significativa e impredecible, vómitos intermitentes, disfagia, hematemesis o melena), así como ante la sospecha o presencia de úlcera gástrica, debe descartarse una enfermedad maligna, ya que el medicamento Mezopral puede enmascarar los síntomas y retrasar el diagnóstico.

Infecciones gastrointestinales

El tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBP) aumenta ligeramente el riesgo de infecciones gastrointestinales, como las provocadas por Salmonella y Campylobacter (ver sección «Farmacodinámica»).

Absorción de vitamina B12

El esomeprazol, al igual que todos los medicamentos que bloquean la secreción de ácido, puede inhibir la absorción de vitamina B12 (cianocobalamina) debido a la hipoclorhidria o aclorhidria. Esto debe tenerse en cuenta si el paciente tiene reservas bajas de vitamina en el organismo o factores de riesgo de malabsorción de vitamina B12 durante un tratamiento prolongado.

Hipomagnesemia

Se han notificado casos de hipomagnesemia grave en pacientes que han tomado inhibidores de la bomba de protones (IBP), como el esomeprazol, durante al menos tres meses, principalmente tras un año de tratamiento. La hipomagnesemia puede presentar manifestaciones graves, como fatiga, tetania, delirio, convulsiones, mareo y arritmia ventricular, y su desarrollo puede ser progresivo y pasar desapercibido. En la mayoría de los pacientes con hipomagnesemia, el estado mejoró con la terapia sustitutiva de magnesio y la suspensión del IBP.

Si se prevé un tratamiento prolongado o si el paciente está tomando IBP junto con digoxina o medicamentos que puedan provocar hipomagnesemia (por ejemplo, diuréticos), puede ser conveniente medir los niveles de magnesio antes de iniciar la terapia con IBP y periódicamente durante el tratamiento.

Riesgo de fracturas

Los inhibidores de la bomba de protones, especialmente cuando se usan en dosis altas y durante períodos prolongados (>1 año), aumentan ligeramente el riesgo de fracturas de fémur, muñeca y columna vertebral, principalmente en pacientes de edad avanzada u otros factores de riesgo. Los resultados de estudios observacionales indican que los IBP pueden aumentar el riesgo general de fracturas entre un 10 y un 40 %. Este aumento puede estar parcialmente influido por otros factores. Los pacientes con riesgo de osteoporosis deben tratarse de acuerdo con las recomendaciones clínicas vigentes y deben recibir cantidades adecuadas de vitamina D y calcio.

Lupus eritematoso subagudo cutáneo

El uso de inhibidores de la bomba de protones se ha asociado con casos muy raros de lupus eritematoso subagudo cutáneo. Si aparece una lesión, especialmente en áreas expuestas a la luz solar, acompañada de artralgia, el paciente debe consultar inmediatamente al médico, quien evaluará la necesidad de suspender el medicamento Mezopral. El desarrollo previo de lupus eritematoso subagudo cutáneo durante un tratamiento anterior con IBP aumenta el riesgo de recurrencia con otros inhibidores de la bomba de protones.

Combinación con otros medicamentos

No se recomienda el uso simultáneo de esomeprazol con atazanavir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»). Si no puede evitarse la combinación de atazanavir con un inhibidor de la bomba de protones, se recomienda un control clínico riguroso del paciente y aumentar la dosis de atazanavir a 400 mg en combinación con 100 mg de ritonavir; no se debe exceder la dosis de esomeprazol de 20 mg.

El esomeprazol es un inhibidor del CYP2C19. Al inicio y al final del tratamiento con esomeprazol, debe considerarse la posibilidad de interacciones con medicamentos metabolizados por CYP2C19. Se ha descrito una interacción entre clopidogrel y omeprazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»). La relevancia clínica de esta interacción no está completamente definida. Como medida de precaución, no se recomienda el uso simultáneo de esomeprazol y clopidogrel.

Reacciones adversas cutáneas graves

Durante el tratamiento con esomeprazol se han notificado casos muy raros de reacciones adversas cutáneas graves, incluyendo eritema multiforme (EM), síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (TEN) y reacciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), que pueden poner en riesgo la vida.

Los pacientes deben estar informados sobre los posibles signos y síntomas de reacciones cutáneas graves (EM/SSJ/TEN/síndrome DRESS) y deben consultar inmediatamente a su médico si aparecen síntomas característicos.

Ante la aparición de signos y síntomas de reacciones cutáneas graves, debe suspenderse inmediatamente el esomeprazol y proporcionarse atención médica adicional / un control estrecho del paciente.

No se debe reutilizar el medicamento en pacientes que hayan presentado EM/SSJ/TEN/síndrome DRESS.

Efecto sobre los resultados de análisis de laboratorio

El aumento del nivel de cromogranina A (CgA) puede influir en los resultados de los análisis de laboratorio para detectar tumores neuroendocrinos. Para evitarlo, se debe suspender temporalmente el esomeprazol al menos cinco días antes de medir el nivel de CgA. Si los niveles de CgA y gastrina no se normalizan tras la primera medición, se deben realizar mediciones repetidas 14 días después de suspender el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones.

Sustancias auxiliares

Cada frasco del medicamento Mezopral contiene aproximadamente 3,28 mg de sodio, por lo que puede considerarse como prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

Los datos sobre el uso del medicamento Mezopral durante el embarazo son limitados. Un número algo mayor de estudios epidemiológicos sobre el uso de la mezcla racémica de omeprazol durante el embarazo sugiere que no existe riesgo de malformaciones congénitas ni efectos tóxicos del medicamento sobre el feto. En estudios con animales, el esomeprazol no mostró efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre el desarrollo embrionario/fetal.

En estudios con animales con la mezcla racémica no se observaron efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre el curso del embarazo, el parto ni el desarrollo posnatal. El medicamento Mezopral debe administrarse con precaución a mujeres embarazadas.

Una cantidad considerable de datos sobre el uso del medicamento en mujeres embarazadas (entre 300 y 1000 embarazos) indica la ausencia de riesgo de malformaciones congénitas o efectos tóxicos del esomeprazol sobre el feto / la salud del recién nacido.

En estudios con animales no se observó efecto perjudicial directo ni indirecto del medicamento sobre la función reproductiva.

Lactancia

No se sabe si el esomeprazol pasa a la leche materna. La información sobre el efecto del esomeprazol en recién nacidos/lactantes es insuficiente. No se debe usar esomeprazol durante la lactancia.

Fertilidad

Los resultados de estudios con la mezcla racémica de omeprazol en animales indican que el omeprazol no afecta la fertilidad cuando se administra por vía oral.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

El esomeprazol tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Se han notificado reacciones adversas como mareo (poco frecuente) y visión borrosa (poco frecuente) (ver sección «Reacciones adversas»). Si aparecen estos trastornos, los pacientes no deben conducir vehículos ni manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis

Adultos

Dosificación

Terapia antisecretora cuando no es posible utilizar la vía oral

A los pacientes que no pueden tomar esomeprazol por vía oral se les puede administrar el medicamento por vía parenteral en una dosis de 20–40 mg una vez al día. La dosis para pacientes con esofagitis por reflujo es de 40 mg una vez al día. La dosis para pacientes que reciben tratamiento sintomático de la enfermedad por reflujo gastroesofágico es de 20 mg una vez al día.

Para el tratamiento de úlceras gástricas provocadas por el uso de AINE, la dosis habitual es de 20 mg una vez al día. Para prevenir úlceras gástricas y duodenales provocadas por la terapia con AINE, se debe administrar el medicamento a pacientes de grupo de riesgo en una dosis de 20 mg una vez al día.

Por lo general, el tratamiento con esomeprazol para administración intravenosa es de corta duración; se debe pasar al tratamiento oral con esomeprazol tan pronto como sea posible.

Prevención de la rehemorragia en pacientes tras el tratamiento endoscópico de la hemorragia aguda debida a úlcera gástrica o duodenal

Tras la endoscopia terapéutica para tratar la hemorragia aguda por úlcera gástrica o duodenal, se administra 80 mg del medicamento como infusión intravenosa en bolo durante 30 minutos, seguido de una infusión intravenosa continua del medicamento a una velocidad de 8 mg/h durante 3 días (72 horas).

Tras el tratamiento parenteral, el tratamiento debe continuarse con medicamentos orales que inhiban la secreción ácida.

Vía de administración

Las instrucciones para la preparación de la solución reconstituida se indican más adelante — véase la sección «Instrucciones para la preparación, uso y eliminación del medicamento».

Inyecciones

Dosis de 40 mg: administrar 5 ml de solución reconstituida (8 mg/ml) como inyección intravenosa durante al menos 3 minutos.

Dosis de 20 mg: administrar 2,5 ml, o la mitad de la solución reconstituida (8 mg/ml), como inyección intravenosa durante al menos 3 minutos. El sobrante no utilizado debe eliminarse.

Infusiones

Dosis de 40 mg: administrar la solución reconstituida como infusión intravenosa durante 10–30 minutos.

Dosis de 20 mg: administrar la mitad de la solución reconstituida como infusión intravenosa durante 10–30 minutos. El sobrante no utilizado debe eliminarse.

Dosis en bolo de 80 mg: administrar la solución reconstituida como infusión intravenosa continua durante 30 minutos.

Dosis de 8 mg/h: administrar la solución reconstituida como infusión intravenosa continua durante 71,5 horas (velocidad de infusión calculada de 8 mg/h; el período de validez de la solución reconstituida se indica en la sección «Duración del medicamento»).

Pacientes de grupos especiales

Pacientes con alteración de la función renal

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración de la función renal. Dado que la experiencia con esomeprazol en pacientes con insuficiencia renal grave es limitada, estos pacientes deben tratarse con precaución (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes con alteración de la función hepática

ERGE: en pacientes con alteración hepática leve o moderada no se requiere ajuste de la dosis. En pacientes con alteración hepática grave no se debe exceder la dosis máxima del medicamento Mезопрал, que es de 20 mg (véase la sección «Farmacocinética»).

Úlceras hemorrágicas: en pacientes con alteración hepática leve o moderada no se requiere ajuste de la dosis; en pacientes con alteración hepática grave, tras la administración intravenosa de la dosis inicial en bolo de 80 mg del medicamento Mезопрал, puede ser suficiente continuar con una infusión intravenosa continua del medicamento a una velocidad de 4 mg/h durante 71,5 horas (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis.

Niños de 1 a 18 años

Dosificación

Terapia antisecretora cuando no es posible utilizar la vía oral

A los pacientes que no pueden tomar esomeprazol por vía oral se les puede administrar el medicamento por vía parenteral una vez al día durante el período completo de tratamiento del ERGE (las dosis se indican en la tabla 2).

Por lo general, el tratamiento con esomeprazol para administración intravenosa debe ser de corta duración; se debe pasar al tratamiento oral con esomeprazol tan pronto como sea posible.

Tabla 2

Dosis recomendadas de esomeprazol para administración intravenosa

Grupo de edad	Tratamiento del esofagitis erosiva por reflujo	Tratamiento sintomático de la ERGE
1–11 años	Peso corporal <20 kg: 10 mg una vez al día Peso corporal ≥20 kg: 10 mg o 20 mg una vez al día	10 mg una vez al día
12–18 años	40 mg una vez al día	20 mg una vez al día

Vía de administración

Las instrucciones para la preparación de la solución reconstituida se indican a continuación; véase la sección «Instrucciones para la preparación, uso y eliminación del medicamento».

Inyecciones

Dosis de 40 mg: administrar 5 ml de solución reconstituida (8 mg/ml) mediante inyección intravenosa durante un período de al menos 3 minutos.

Dosis de 20 mg: administrar 2,5 ml, o la mitad de la solución reconstituida (8 mg/ml), mediante inyección intravenosa durante un período de al menos 3 minutos. Eliminar cualquier solución no utilizada.

Dosis de 10 mg: administrar 1,25 ml de solución reconstituida (8 mg/ml) mediante inyección intravenosa durante un período de al menos 3 minutos. Eliminar cualquier solución no utilizada.

Infusiones

Dosis de 40 mg: administrar la solución reconstituida mediante infusión intravenosa durante un período de 10 a 30 minutos.

Dosis de 20 mg: administrar la mitad de la solución reconstituida mediante infusión intravenosa durante un período de 10 a 30 minutos. Eliminar cualquier solución no utilizada.

Dosis de 10 mg: administrar un cuarto de la solución reconstituida mediante infusión intravenosa durante un período de 10 a 30 minutos. Eliminar cualquier solución no utilizada.

Instrucciones para la preparación, uso y eliminación del medicamento

Antes de la administración, la solución reconstituida debe inspeccionarse visualmente en busca de partículas mecánicas y cambios de color. Sólo debe utilizarse una solución transparente. La solución está destinada exclusivamente para uso único.

Si no se necesita todo el contenido reconstituido del vial, la solución no utilizada debe eliminarse de acuerdo con los reglamentos vigentes.

Solución inyectable de 40 mg

Para preparar la solución inyectable (8 mg/ml), añadir 5 ml de cloruro de sodio 0,9 % para administración intravenosa al vial con el liofilizado de esomeprazol 40 mg.

La solución reconstituida para inyección debe ser transparente, incolora o ligeramente amarillenta.

Solución para infusión de 40 mg

Para preparar la solución para infusión, disolver el contenido de un vial de esomeprazol 40 mg en 100 ml de cloruro de sodio 0,9 % para administración intravenosa.

La solución reconstituida para infusión debe ser transparente, incolora o ligeramente amarillenta.

Solución para infusión de 80 mg

Para preparar la solución para infusión, disolver el contenido de dos viales de esomeprazol 40 mg en 100 ml de cloruro de sodio 0,9 % para administración intravenosa.

La solución reconstituida para infusión debe ser transparente, incolora o ligeramente amarillenta.

Niños. Puede administrarse a niños a partir de 1 año de edad como tratamiento antisecretor cuando no sea posible la vía oral.

Sobredosis

La experiencia con sobredosis intencional es hasta ahora muy limitada. Tras la ingestión oral de una dosis de 280 mg, se han observado síntomas gastrointestinales y debilidad. La administración oral única de 80 mg de esomeprazol y la administración intravenosa de 308 mg de esomeprazol en 24 horas no han provocado consecuencias. No existe antídoto específico. El esomeprazol se une ampliamente a las proteínas plasmáticas, por lo que se elimina mal mediante diálisis. Como en cualquier caso de sobredosis, se debe proporcionar tratamiento sintomático y tomar medidas de soporte generales.

Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Entre las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia durante los estudios clínicos y durante el periodo de uso poscomercialización del medicamento se incluyen cefalea, dolor abdominal, diarrea y náuseas. El perfil de seguridad del esomeprazol es similar para las diferentes formas farmacéuticas, indicaciones terapéuticas, grupos de edad y otras poblaciones de pacientes. No se han identificado reacciones adversas dependientes de la dosis.

Lista de reacciones adversas

A continuación se enumeran las reacciones adversas detectadas o sospechadas durante los estudios clínicos con esomeprazol por vía oral o intravenosa, así como durante la vigilancia poscomercialización con esomeprazol por vía oral. Las reacciones se clasifican según su frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Tabla 3

Sistemas de órganos	Frecuencia	Reacciones adversas
Sangre y sistema linfático	Raro	Leucopenia, trombocitopenia
	Muy raro	Agranulocitosis, pancitopenia
Sistema inmune	Raro	Reacciones de hipersensibilidad, por ejemplo fiebre, angioedema y reacciones anafilácticas/anafilaxia
Metabolismo y nutrición	No frecuente	Edema periférico
	Raro	Hiponatremia
	Frecuencia desconocida	Hipomagnesemia (ver sección «Precauciones de uso»); la forma grave de hipomagnesemia puede correlacionarse con hipocalcemia. La hipomagnesemia también puede estar asociada con hipokalemia.
Psiquis	No frecuente	Insomnio
	Raro	Excitación, confusión mental, depresión
	Muy raro	Agresividad, alucinaciones
Sistema nervioso	Frecuente	Cefalea
	No frecuente	Vertigo, parastesia, somnolencia
	Raro	Alteración del gusto
Órganos de la visión	No frecuente	Visión borrosa
Órganos del oído y equilibrio	No frecuente	Vertigo
Aparato respiratorio, tórax y mediastino	Raro	Broncoespasmo
Sistema gastrointestinal	Frecuente	Dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, flatulencia, náuseas/vómitos, pólipos glandulares del fondo gástrico (benignos)
	No frecuente	Sequedad bucal
	Raro	Estomatitis, candidiasis gastrointestinal
	Frecuencia desconocida	Colitis microscópica
Hígado y vías bilíferas	No frecuente	Aumento de los niveles de enzimas hepáticas
	Raro	Hepatitis, con o sin ictericia
	Muy raro	Insuficiencia hepática, encefalopatía en pacientes con enfermedad hepática preexistente
Piel y tejido subcutáneo	Frecuente	Reacciones en el sitio de administración*
	No frecuente	Dermatitis, prurito, erupción cutánea, urticaria
	Raro	Alopecia, fotosensibilidad
	Muy raro	Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS)
	Frecuencia desconocida	Lupus eritematoso cutáneo subagudo (ver sección «Precauciones de uso»)
Sistema osteomuscular y tejido conjuntivo	No frecuente	Fractura de fémur, muñeca o columna vertebral (ver sección «Precauciones de uso»)
	Raro	Artralgia, mialgia
	Muy raro	Debilidad muscular
Riñón y sistema urinario	Muy raro	Nefritis intersticial (en algunos pacientes se presentó simultáneamente insuficiencia renal)
Sistema reproductivo y glándulas mamarias	Muy raro	Ginecomastia
Estado general y sitio de administración	Raro	Malestar general, sudoración excesiva

* Las reacciones en el sitio de administración se observaron principalmente en el estudio con la administración de dosis altas durante 3 días (72 horas).

Se han notificado casos aislados de alteraciones visuales irreversibles en pacientes críticamente enfermos que recibieron omeprazol (racémico) mediante inyección intravenosa, especialmente en dosis altas, aunque no se ha establecido una relación causal.

Población pediátrica

Se realizó un estudio internacional, abierto y aleatorizado para evaluar la farmacocinética de la administración intravenosa múltiple de esomeprazol durante 4 días con una dosis diaria en niños de 0 a 18 años de edad (ver sección «Farmacocinética»). En total, se incluyeron 57 pacientes para la evaluación de la seguridad (8 niños de 1 a 5 años). Los datos de seguridad del medicamento son coherentes con el perfil de seguridad conocido del esomeprazol, y no se han identificado nuevos riesgos.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 2 años.

Período de conservación tras la preparación de la solución: se ha demostrado estabilidad química y física durante 12 horas a 30 °C en condiciones de uso. Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe administrarse inmediatamente.

Condiciones de conservación

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz. Los frascos pueden mantenerse expuestos a la iluminación ambiente habitual sin la caja de cartón durante un máximo de 24 horas.

Conservar a una temperatura no superior a 30 ºC.

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Incompatibilidades. Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase. Caja de cartón con 10 frascos de vidrio con polvo.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante

Laboratorios Normon S.A.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Ronda de Valdecarriso 6, Tres Cantos, 28760, España.