ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МЕТРОНИДАЗОЛ (METRONIDAZOLE)

Состав:

действующее вещество: метронидазол;

100 мл раствора содержат метронидазола 500 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или бледно-желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. Производные имидазола. Код АТХ J01X D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метронидазол — это стабильное соединение, способное проникать в микроорганизмы. В анаэробных условиях метронидазол образует нитрорадикалы с участием микробной пируват-ферредоксин-оксидоредуктазы в результате окисления ферредоксина и флаводоксина. Нитрорадикалы образуют продукты присоединения с основными парами ДНК, что приводит к разрыву цепей ДНК и гибели клеток.

Минимальная подавляющая концентрация (МПК) установлена Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST). Границы, разделяющие чувствительные организмы (S) и резистентные (R), следующие:

грамположительные анаэробы (S: ≤ 4 мг/мл, R: > 4 мг/мл);
грамотрицательные анаэробы (S: ≤ 4 мг/мл, R: > 4 мг/мл).

Перечень чувствительных и резистентных микроорганизмов

(По данным Центрального управления по оценке данных о резистентности системных антибиотиков, Германия, январь 2011 г.)

Обычно чувствительные штаммы

Анаэробы: Bacteroides fragilis, Clostridium difficile 1, Clostridium perfringens 1,2, Fusobacterium spp. 1, Peptoniphilus spp. 1, Peptostreptococcus spp. 1, Porphyromonas spp. 1, Prevotella spp., Veillonella spp. 1.

Другие микроорганизмы: Entamoeba histolytica 1, Gardnerella vaginalis 1, Giardia lamblia 1, Trichomonas vaginalis 1.

Штаммы, для которых приобретённая чувствительность может представлять проблему

Грамотрицательные аэробы: Helicobacter pylori.

Естественно резистентные микроорганизмы

Все облигатные аэробы.

Грамположительные микроорганизмы: Enterococcus spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp.

Грамотрицательные микроорганизмы: Enterobacteriaceae, Haemophilus spp.

1 На момент публикации данной информации достоверных данных не существовало. В первичной литературе приведены вероятные стандартные референсные значения и терапевтические рекомендации по чувствительности соответствующих штаммов.

2 Может применяться только пациентам с аллергией на пенициллин.

Механизмы резистентности к метронидазолу

Механизмы резистентности к метронидазолу изучены лишь частично.

Резистентность к метронидазолу у Helicobacter pylori обусловлена мутациями генов, кодирующих НАДФН-нитроредуктазу. Эти мутации приводят к замене аминокислот, вызывающих инактивацию фермента. В результате этап активации метронидазола в активный нитрорадикал не происходит.

Штаммы Bacteroides, резистентные к метронидазолу, обладают генами, кодирующими нитроимидазолредуктазы, которые превращают нитроимидазолы в аминоимидазолы, в результате чего ингибируется образование антибактериально активных нитрорадикалов.

Наблюдается полная перекрёстная резистентность между метронидазолом и другими нитроимидазольными производными (тинидазолом, орнидазолом, ниморазолом).

Распространённость приобретённой резистентности отдельных штаммов может варьировать в зависимости от региона и времени. Поэтому необходимо использовать местные данные, особенно при лечении тяжёлых инфекций. В случае сомнений в эффективности метронидазола, связанных с местной резистентностью, следует проконсультироваться со специалистом. Необходимо установить микробиологический диагноз, включая идентификацию штаммов микроорганизмов и определение их чувствительности к метронидазолу, особенно при тяжёлой инфекции или неэффективности терапии.

Фармакокинетика.

Всасывание

Поскольку метронидазол вводится внутривенно, его биодоступность составляет 100 %.

Распределение

После введения метронидазол широко распределяется и метаболизируется в тканях организма. Метронидазол обнаружен в большинстве тканей и жидкостей организма, включая желчь, кости, церебральный абсцесс, спинномозговую жидкость, печень, слюну, сперму и вагинальный секрет, где достигаются концентрации, близкие к концентрации в плазме крови. Он также проникает через плаценту и в грудное молоко в концентрациях, эквивалентных концентрациям в сыворотке крови. Связывание с белками составляет менее 20 %, видимый объём распределения — 36 литров.

Биотрансформация

Метронидазол метаболизируется в печени путём окисления боковых цепей с образованием глюкуронида. Его метаболиты включают продукт кислотного окисления, гидроксильное производное и глюкуронид. Основной метаболит в сыворотке крови — гидроксилированный метаболит, а основной метаболит в моче — кислотный.

Выведение

Около 80 % вещества выводится с мочой, из них менее 10 % — в неизменённой форме. Небольшое количество выводится через печень. Период полувыведения составляет приблизительно 8 (6–10) часов.

Педиатрическая популяция

См. раздел «Способ применения и дозы».

Характеристики у особых групп пациентов

При почечной недостаточности выведение замедляется лишь в незначительной степени.

При тяжёлых заболеваниях печени следует ожидать замедления плазменного клиренса и удлинения периода полувыведения из сыворотки крови (до 30 часов).

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение и профилактика инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительными к метронидазолу (в основном анаэробными бактериями).

Метронидазол показан взрослым и детям при следующих показаниях:

инфекции центральной нервной системы (ЦНС) (включая абсцесс мозга, менингит);
инфекции лёгких и плевры (включая некротизирующую пневмонию, аспирационную пневмонию, абсцесс лёгкого);
эндокардит;
инфекции желудочно-кишечного тракта и брюшной полости (включая перитонит, абсцесс печени, инфекции после операций на толстой или прямой кишке, гнойные поражения брюшной или тазовой полости);
гинекологические инфекции (включая эндометрит после гистерэктомии или кесарева сечения, родовую горячку, септический аборт);
инфекции ЛОР-органов и полости рта (включая ангину Симановского-Плаута-Винсента);
инфекции костей и суставов (включая остеомиелит);
газовая гангрена;
септицемия с тромбофлебитом.

При смешанных аэробных и анаэробных инфекциях следует дополнительно применять к препарату Метронидазол соответствующие антибиотики для лечения аэробных инфекций.

Профилактическое применение всегда показано перед операциями с высоким риском анаэробных инфекций (перед гинекологическими и интраабдоминальными операциями).

При применении метронидазола следует учитывать национальные и международные рекомендации по надлежащему использованию антимикробных препаратов.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к метронидазолу, другим препаратам с подобной химической структурой (нитроимидазолы) или к любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Амиодарон

При одновременном применении метронидазола и амиодарона сообщалось о удлинении интервала QT и torsade de pointes. При применении амиодарона в комбинации с метронидазолом может быть целесообразным мониторинг интервала QT на ЭКГ. Пациентам, получающим лечение амбулаторно, следует порекомендовать обратиться к врачу при появлении симптомов, которые могут указывать на torsade de pointes, такие как головокружение, учащённое сердцебиение или потеря сознания.

Барбитураты

Фенобарбитал может усиливать печеночный метаболизм метронидазола, снижая период его полувыведения из плазмы крови до 3 часов.

Бусульфан

Одновременное применение метронидазола может значительно повышать плазменную концентрацию бусульфана. Механизм их взаимодействия не описан. Из-за потенциального риска тяжелой токсичности и летального исхода, связанного с повышением плазменного уровня бусульфана, следует избегать одновременного применения с метронидазолом.

Карбамазепин

Метронидазол может угнетать метаболизм карбамазепина и, соответственно, повышать его плазменную концентрацию.

Циметидин

Одновременное применение циметидина в отдельных случаях может снижать выведение метронидазола и, соответственно, приводить к росту концентрации последнего в сыворотке крови.

Контрацептивы

Некоторые антибиотики в отдельных случаях могут снижать эффективность пероральных контрацептивов, влияя на бактериальный гидролиз стероидных конъюгатов в кишечнике и, таким образом, снижая повторное всасывание неконъюгированных стероидов, вследствие чего плазменный уровень активных стероидов снижается. Эта необычная взаимосвязь может наблюдаться у женщин с высоким уровнем выделения стероидных конъюгатов с желчью. Известны случаи неэффективности пероральных контрацептивов, связанные с применением различных антибиотиков, включая ампициллин, амоксициллин, тетрациклины, а также метронидазол.

Производные кумарина

Одновременное применение метронидазола может усиливать антикоагулянтный эффект производных кумарина и повышать риск кровотечений вследствие снижения деградации в печени. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянтов.

Циклоспорин

При одновременном лечении циклоспорином и метронидазолом существует риск роста сывороточных концентраций циклоспорина. Необходим частый мониторинг уровня циклоспорина и креатинина.

Дисульфирам

Одновременное применение дисульфирама может вызвать спутанность сознания или даже психотические реакции. Следует избегать комбинации этих препаратов.

Фторурацил

Метронидазол угнетает метаболизм фторурацила при их одновременном применении, то есть плазменные концентрации фторурацила возрастают.

Литий

При одновременном применении метронидазола с солями лития следует соблюдать осторожность, поскольку во время терапии метронидазолом наблюдалась повышенная сывороточная концентрация лития.

Микофенолата мофетил

Вещества, изменяющие желудочно-кишечную флору (например, антибиотики), могут снижать оральную биодоступность препаратов микофеноловой кислоты. Во время терапии противомикробными средствами рекомендуется тщательный клинический и лабораторный мониторинг для выявления снижения иммуносупрессивного эффекта микофеноловой кислоты.

Фенитоин

Метронидазол ингибирует метаболизм фенитоина при одновременном применении, то есть плазменная концентрация фенитоина снижается. С другой стороны, эффективность метронидазола снижается при одновременном применении с фенитоином.

Такролимус

Одновременное применение метронидазола может приводить к росту концентрации такролимуса в крови. Вероятно, угнетение печеночного метаболизма такролимуса происходит с помощью CYP3A4. Следует часто проверять уровень такролимуса в крови и функцию почек и соответствующим образом корректировать дозировку, особенно после начала отмены терапии метронидазолом у пациентов, стабилизированных на режиме приёма такролимуса.

Алкоголь

Во время терапии метронидазолом следует избегать употребления алкогольных напитков из-за возможного развития побочных реакций, таких как головокружение и тошнота (дисульфирамоподобный эффект).

Особенности применения.

Метронидазол следует применять пациентам с тяжелыми поражениями печени, нарушениями гемопоэза (включая гранулоцитопению) только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Из-за риска ухудшения состояния метронидазол следует применять пациентам с активными или хроническими тяжелыми заболеваниями периферической нервной системы или центральной нервной системы (ЦНС) только в том случае, если ожидаемая польза значительно превышает потенциальный риск.

У пациентов, получавших лечение метронидазолом, отмечались приступы судорог и периферическая нейропатия, последняя характеризовалась онемением или парестезией конечностей. При появлении неврологических нарушений необходимо срочно оценить соотношение пользы и риска для продолжения терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

В случае тяжелых реакций гиперчувствительности (включая анафилактический шок (см. раздел «Побочные реакции»)) лечение метронидазолом необходимо немедленно прекратить, а квалифицированные медицинские работники должны начать общую неотложную терапию.

Тяжелая стойкая диарея, возникающая во время лечения или в течение последующих недель, может быть следствием псевдомембранозного колита (во многих случаях вызванного Clostridium difficile) (см. раздел «Побочные реакции»). Это заболевание кишечника, вызванное антибиотиками, может угрожать жизни и требует немедленного соответствующего лечения. Нельзя применять препараты, угнетающие перистальтику.

Длительность лечения метронидазолом или препаратами, содержащими другие нитроимидазолы, не должна превышать 10 дней. Только в особых случаях при острой необходимости период лечения может быть продлен при соответствующем клиническом и лабораторном мониторинге. Повторную терапию следует максимально ограничить отдельными случаями. Необходимо строго соблюдать эти ограничения, поскольку нельзя исключить возможную мутагенную активность метронидазола из-за увеличения частоты развития определенных опухолей, зафиксированного в исследованиях на животных.

Длительная терапия метронидазолом может быть связана с угнетением костного мозга, что может привести к нарушениям гемопоэза (см. раздел «Побочные реакции»). При длительном применении следует тщательно контролировать количество клеток крови.

Особые предостережения относительно некоторых компонентов препарата

Этот лекарственный препарат содержит 790 мг/дозу натрия. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, соблюдающих диету с контролем содержания натрия.

Гепатотоксичность у пациентов с синдромом Коккейна

У пациентов с синдромом Коккейна отмечались случаи быстрого развития тяжелой гепатотоксичности/острой печеночной недостаточности, в том числе со смертельным исходом, при приеме препаратов, содержащих метронидазол, предназначенных для системного применения.

Пациентам этой группы метронидазол не следует применять, за исключением случаев, когда считается, что польза превышает риск, и только при отсутствии какой-либо альтернативной терапии.

Контроль функции печени следует проводить непосредственно перед началом применения препарата, во время его применения и после завершения лечения препаратом до возвращения показателей функции печени к норме или к исходным значениям. Если во время применения препарата анализы функции печени демонстрируют существенно повышенные показатели, применение препарата следует прекратить. Пациентам с синдромом Коккейна следует рекомендовать в случае появления любых симптомов возможного нарушения функции печени немедленно сообщить об этом своему врачу и прекратить прием метронидазола (см. раздел «Побочные реакции»).

Влияние на лабораторные показатели

Метронидазол влияет на результаты энзиматически-спектрофотометрического определения аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), триглицеридов и глюкозогексокиназы, снижая их значения (возможно, до нуля).

Метронидазол имеет высокие значения поглощения при длине волны, на которой определяют никотинамидадениндинуклеотид (NADH). Поэтому при измерении NADH методом постоянного потока, основанном на определении конечной точки снижения восстановленного NADH, метронидазол может маскировать повышенные концентрации печеночных ферментов. Могут наблюдаться необычно низкие концентрации печеночных ферментов, включая нулевые значения.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Контрацепция у мужчин и женщин

См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Беременность

Безопасность применения метронидазола в период беременности изучена недостаточно. В частности, сообщения о его применении в ранние сроки беременности противоречивы. Некоторые исследования выявили увеличение частоты врожденных пороков развития. В исследованиях на животных тератогенных эффектов метронидазола не выявлено.

В течение I триместра беременности метронидазол следует применять только для лечения тяжелых инфекций, угрожающих жизни, при отсутствии более безопасной альтернативы. В течение II и III триместров беременности метронидазол также можно применять для лечения инфекций, если ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Поскольку метронидазол выделяется с грудным молоком, во время лечения следует прекратить грудное вскармливание. Грудное вскармливание можно возобновить не ранее чем через 2–3 дня после окончания терапии, поскольку метронидазол имеет удлиненный период полувыведения.

Фертильность

Доклинические исследования указывают на потенциальное негативное влияние метронидазола на мужскую репродуктивную систему только в случае введения высоких доз, значительно превышающих максимальную рекомендованную дозу для человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Даже при соблюдении рекомендованного режима применения метронидазол может влиять на скорость реакции и, таким образом, ухудшать способность управлять автотранспортом и механизмами. Это влияние в основном проявляется в начале лечения или при одновременном употреблении алкоголя.

Способ применения и дозы.

Дозу лекарственного средства необходимо корректировать в зависимости от индивидуальной реакции пациента на лечение, его возраста и массы тела, а также типа и тяжести заболевания.

Следует соблюдать нижеследующие указания по дозировке:

Взрослые и подростки

Лечение анаэробных инфекций

Обычная разовая доза составляет 1500 мг (300 мл) в первый день лечения, в последующие дни назначают разовую дозу 1000 мг (200 мл).

Альтернативная схема: 500 мг (100 мл) каждые 8 часов. При наличии медицинских показаний в начале лечения можно назначить нагрузочную дозу 15 мг/кг массы тела. Продолжительность лечения зависит от его эффективности. В большинстве случаев достаточен 7-дневный курс. При наличии клинических показаний лечение можно продлить.

Профилактика послеоперационной инфекции, вызванной анаэробными бактериями

500 мг, введение завершить примерно за 1 час до операции. Дозу повторно вводить через 8 и 16 часов.

Дети

Лечение анаэробных инфекций

Дети в возрасте от 8 недель до 12 лет: обычная суточная доза 20–30 мг/кг/сут однократно или по 7,5 мг/кг каждые 8 часов. Суточную дозу можно увеличить до 40 мг/кг в зависимости от тяжести инфекции.
Дети в возрасте до 8 недель: 15 мг/кг 1 раз в сутки или по 7,5 мг/кг каждые 12 часов.

У новорождённых с гестационным возрастом до 40 недель в течение первой недели жизни может происходить накопление метронидазола, поэтому через несколько дней лечения желательно провести контроль концентрации метронидазола в сыворотке крови.

Продолжительность лечения обычно составляет 7 дней.

Профилактика послеоперационной инфекции, вызванной анаэробными бактериями

Дети до 12 лет: 20–30 мг/кг массы тела однократно за 1–2 часа до операции.
Новорождённые с гестационным возрастом до 40 недель: 10 мг/кг однократно перед операцией.

Пациенты с почечной недостаточностью

Нет необходимости в снижении дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациентам, находящимся на гемодиализе, обычная доза метронидазола должна быть назначена в день диализа после проведения процедуры, чтобы предотвратить выведение метронидазола во время гемодиализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Поскольку при тяжелой печеночной недостаточности период полувыведения метронидазола из сыворотки крови удлиняется, а плазменный клиренс замедляется, этим пациентам требуются более низкие дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способ введения

Применять внутривенно. Содержимое 1 флакона следует вводить внутривенно медленно, т.е. максимум 100 мл вводить не менее чем за 20 минут, а обычно в течение 1 часа. Метронидазол можно разводить в 0,9 % растворе натрия хлорида или в 5 % растворе глюкозы. Антибиотики, назначаемые одновременно, следует вводить отдельно.

Дети.

Применять детям с первых дней жизни.

Передозировка.

Симптомы: при передозировке могут возникнуть побочные реакции, описанные в разделе «Побочные реакции».

Лечение: специфического лечения или антидота, применимого при тяжелой передозировке метронидазола, не существует. При необходимости метронидазол можно эффективно выводить путем гемодиализа.

Побочные реакции.

Побочные реакции в основном связаны с длительным применением препарата или применением высоких доз. Наиболее часто наблюдаются тошнота, изменение вкуса и риск нейропатии при длительном применении.

Частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), редко (≥1/10000–<1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии. Часто: суперинфекции, вызванные Candida (например, генитальные инфекции). Редко: псевдомембранозный колит, который может возникать во время или после терапии и проявляется в виде тяжелой персистирующей диареи. Подробное описание неотложной терапии приведено в разделе «Особенности применения».

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень редко: при лечении метронидазолом снижается количество лейкоцитов и тромбоцитов (гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения и тромбоцитопения) (см. раздел «Особенности применения»). Частота неизвестна: лейкопения, апластическая анемия.

Со стороны иммунной системы. Редко: тяжелые реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию вплоть до анафилактического шока; тяжелые кожные реакции (см. ниже «Со стороны кожи и подкожной ткани»). Тяжелые реакции требуют неотложного лечения. Частота неизвестна: легкие и умеренные реакции гиперчувствительности, в т.ч. кожные реакции (см. ниже «Со стороны кожи и подкожной ткани»), ангионевротический отек.

Со стороны метаболизма и нарушения питания. Частота неизвестна: анорексия.

Со стороны психики. Очень редко: психические расстройства, состояние спутанности сознания, галлюцинации. Частота неизвестна: депрессия.

Со стороны нервной системы. Очень редко: энцефалопатия, головная боль, возбуждение, сонливость, головокружение, нарушение зрения и подвижности, атаксия, дизартрия, судороги. Частота неизвестна: сонливость или бессонница, миоклонус, судорожные припадки, периферическая нейропатия, проявляющаяся в виде парестезии, боли, ощущения тяжести и покалывания в конечностях, асептический менингит. При появлении судорог или признаков периферической нейропатии следует немедленно сообщить врачу (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны органов зрения. Очень редко: нарушения зрения, диплопия, миопия. Частота неизвестна: окулогирный криз, нейропатия/неврит зрительного нерва.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Редко: изменения на ЭКГ, такие как уплощение зубца T.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Частота неизвестна: рвота, тошнота, диарея, глоссит и стоматит, отрыжка с горьким привкусом, боль и ощущение тяжести в эпигастральной области, металлический привкус во рту, обложенный язык. Дисфагия (вызванная центральным нервным действием метронидазола).

Со стороны гепатобилиарной системы. Очень редко: аномальные значения печеночных ферментов и билирубина, гепатит, желтуха, панкреатит.

У пациентов с синдромом Коккейна сообщалось о случаях тяжелой необратимой гепатотоксичности/острой печеночной недостаточности, включая летальные исходы с очень быстрым течением после начала системного применения метронидазола (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной ткани. Очень редко: аллергические кожные реакции, включая зуд, крапивницу, синдром Стивенса — Джонсона. Частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз. Две последние реакции требуют немедленного лечения. Частота неизвестна: мультиформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень редко: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы. Нечасто: темный цвет мочи (из-за выделения метаболита метронидазола).

Общие расстройства и нарушения в месте введения. Частота неизвестна: раздражение вен (до тромбофлебита) после внутривенного введения, общая слабость, лихорадка.

Частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей такие же, как у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, очень важно. Это позволяет постоянно отслеживать соотношение пользы и риска при применении препарата. Работники системы здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

**Срок годности. **3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Неиспользованный лекарственный препарат, который остается, необходимо уничтожить.

Несовместимость.

Метронидазол для внутривенных вливаний не рекомендуется смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка. По 100 мл препарата в контейнерах. По 1 контейнеру в пленке в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Евролайф Хелткеар Пвт. Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Хашра № 520, Бхагванпур, Рурки, Харидауар, Уттаракханд, Индия.

Заявитель. Ананта Медикеар Лтд.

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Империал Уорф, Таунмед Роад, Фулхэм, Лондон, Великобритания.