Метотрексат-тева

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МЕТОТРЕКСАТ-ТЕВА (METHOTREXATE-TEVA)

Состав:

действующее вещество: метотрексат;

1 мл раствора содержит метотрексата 25 мг;

вспомогательные вещества: натрия гидроксид, натрия хлорид, раствор натрия гидроксида, кислота соляная разведенная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный желтый раствор, практически не содержащий видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Код АТХ L01B A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты, который конкурентно ингибирует дигидрофолатредуктазу — фермент, способствующий превращению фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту. Ингибирование образования тетрагидрофолата ограничивает количество одноуглеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуринов и превращения дезоксиуридилата в тимидилат при синтезе ДНК, что приводит к подавлению процессов репарации и репродукции клеток.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После парентерального применения метотрексат, как правило, полностью абсорбируется. После внутримышечной инъекции пиковая концентрация метотрексата в сыворотке крови достигается через 30–60 минут.

Распределение. После внутривенного введения объем распределения в интерстициальной жидкости составляет приблизительно 0,18 л/кг (18 % массы тела), а в равновесном состоянии — приблизительно 0,4–0,8 л/кг (40–80 % массы тела).

Метотрексат медленно проникает в интерстициальные жидкости, такие как плевральный выпот и асцит, после чего стабилизация плазменной концентрации метотрексата достигается через 6 часов. Метотрексат конкурирует с восстановленными фолатами за активный транспорт через клеточные мембраны. При концентрации в сыворотке более 100 мкмоль пассивная диффузия становится основным путем, благодаря которому достигаются эффективные внутриклеточные концентрации. В сыворотке крови около 50 % метотрексата связывается с белками. Метотрексат не проникает через гематоэнцефалический барьер в терапевтических концентрациях после перорального или парентерального применения. Высокие концентрации могут быть достигнуты в цереброспинальной жидкости при интратекальном применении.

Биотрансформация. После абсорбции метотрексат метаболизируется в печени и внутриклеточно в полиглутаматные формы, которые могут снова превращаться в метотрексат с помощью ферментов гидролаз. Эти полиглутаматы действуют как ингибиторы дигидрофолатредуктазы и тимидилатсинтетазы. Незначительные количества полиглутаматов метотрексата могут оставаться в тканях в течение длительных периодов времени. Накопление и продолжительность действия этих активных метаболитов различаются в разных клетках, тканях и опухолях. При обычной дозе незначительная часть может метаболизироваться в печени до 7-гидроксиметотрексата. Накопление этого неактивного метаболита может стать важным при лечении высокими дозами. Водная растворимость 7-гидроксиметотрексата в 3–5 раз ниже, чем у исходной молекулы. Период полувыведения метотрексата составляет приблизительно 3–10 часов у пациентов, получающих лечение по поводу псориаза, и при терапии новообразований низкими дозами (менее 30 мг/м²). У пациентов, получающих метотрексат в высоких дозах, период полувыведения составляет 8–15 часов.

Экскреция. Элиминация происходит в первую очередь путем выведения через почки и зависит от дозы и пути введения. При внутривенном введении 44–100 % введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 часов. 10 % или менее введенной дозы выводится с желчью. Подтверждена кишечно-печеночная рециркуляция метотрексата. Почечная экскреция происходит путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Нелинейная элиминация вследствие реабсорбции в почечных канальцах наблюдалась у пациентов с псориазом при дозах 7,5–30 мг. Снижение функции почек, а также одновременный прием лекарственных средств, которые также подвергаются канальцевой секреции (таких как слабые органические кислоты), могут значительно повысить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. Отмечается корреляция между клиренсом метотрексата и клиренсом эндогенного креатинина. Клиренс метотрексата существенно варьируется и, как правило, снижается при высоких дозах. Замедление клиренса было показано как один из главных факторов, ответственных за токсичность метотрексата. Токсичность метотрексата в нормальной ткани в большей степени зависит от продолжительности экспозиции, чем от достигнутой пиковой концентрации. Если у пациента наблюдается задержка элиминации вследствие нарушения функции почек, скопления жидкости в трансцеллюлярное пространство или по другой причине, концентрация метотрексата в сыворотке может оставаться высокой в течение более длительного периода времени.

Риск токсичности при применении высоких доз или при задержке элиминации уменьшается при применении кальция фолината в поздней фазе элиминации метотрексата из плазмы. Что касается растворимости метотрексата в почках, то при лечении высокими дозами риск преципитации выше при рН < 7. Поэтому при применении высоких доз метотрексата гипергидратация и щелочение мочи рекомендуются для предотвращения нефротоксичности. Фармакокинетический контроль за концентрацией метотрексата в сыворотке крови может быть полезным при наблюдении за пациентами с повышенным риском токсичности метотрексата и при необходимости коррекции токсических эффектов с помощью применения кальция фолината.

Клинические характеристики.

Показания.

Трофобластические опухоли (хориокарцинома, хориоаденома, пузырный занос), острый лимфобластный лейкоз, нейролейкоз, остеосаркома, неходжкинская лимфома, лимфома Бёркитта, запущенные стадии рака головы и шеи, рак молочной железы, запущенные стадии микоза кожи, тяжелые формы псориаза, тяжелые случаи ревматоидного артрита.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата, период беременности (при применении по непоказаниям онкологического характера) или грудное вскармливание, неудовлетворительное состояние питания, значительные нарушения функции печени (уровень билирубина > 85,5 мкмоль/л), значительные нарушения функции почек (клиренс креатинина < 20 мл/мин), нарушения со стороны системы кроветворения (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия), злоупотребление алкоголем, токсическое поражение лёгких, вызванное метотрексатом, тяжёлые, острые или хронические инфекции (например, туберкулёз или СПИД), иммунодефицитный синдром (при применении у пациентов с псориазом или ревматоидным артритом), стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта или желудочно-кишечного тракта, вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Особые меры безопасности.

При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Приготовление раствора должно проводиться в строгих асептических условиях с использованием средств индивидуальной защиты (использовать защитные перчатки, маску, защитные очки и защитную одежду) для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые оболочки. Если препарат всё же попал на кожу или слизистые оболочки, поражённый участок следует немедленно промыть большим количеством воды. Беременным медицинским работникам запрещается работать с препаратом.

Приготовление раствора метотрексата, как и приготовление любого цитостатического лекарственного средства, должно проводиться в помещении с вертикальной вентиляцией. Введение препарата следует проводить в защитных перчатках. При утилизации необходимо помнить о цитотоксическом характере препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Следует с осторожностью сочетать метотрексат с потенциально гепатотоксичными веществами (такими как алкоголь, лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин, метамизол).

При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом частота развития панцитопении и гепатотоксических эффектов увеличивается. Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например ацитретином или этретинатом, увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Риск гепатотоксического действия метотрексата возрастает при регулярном употреблении алкоголя.

Пероральные антибиотики (включая тетрациклины, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, не абсорбирующиеся организмом, так называемые кишечные антисептики) могут уменьшать абсорбцию метотрексата или влиять на энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или подавления бактериального метаболизма.

Пенициллины могут уменьшать экскрецию метотрексата, что может усиливать его токсичность. Такие антибиотики, как пенициллины, гликопептиды, сульфаниламиды, ципрофлоксацин и цефалотин, могут снижать почечный клиренс метотрексата, в результате чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и желудочно-кишечный тракт.

Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять выведение метотрексата (уменьшая канальцевую секрецию метотрексата), в результате чего может возрастать его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсических эффектов также возрастает при комбинированном применении метотрексата в низких дозах и нестероидными противовоспалительными препаратами или салицилатами. Потенциальная токсичность метотрексата особенно увеличивается при одновременном применении нестероидных противовоспалительных средств и мочегонных препаратов. В ревматологии обычно следует применять комбинацию метотрексата в небольших дозах с нестероидными противовоспалительными средствами. Следует внимательно наблюдать за состоянием больного при сопутствующем применении этих препаратов.

Связанный с белками плазмы крови метотрексат может вытесняться салицилатами, нестероидными противовоспалительными средствами (например, фенилбутазоном), сульфаниламидами, гипогликемическими средствами, диуретиками, фенитоином, барбитуратами, транквилизаторами, оральными контрацептивами, тетрациклинами, хлорамфениколом, производными амидопирина, п-аминобензойной кислотой, доксорубицином, блеомицином, циклофосфамидом, аминогликозидами, аллопуринолом, винкристином, гидрокортизоном, преднизоном, аспарагиназой и цитарабином. Это приводит к повышению уровня несвязанного метотрексата в плазме крови. При повышении концентрации в плазме несвязанного метотрексата могут усиливаться токсические гематологические эффекты.

Не следует назначать нестероидные противовоспалительные средства до или во время лечения высокими дозами метотрексата (> 10 мг метотрексата в неделю). Зафиксированы летальные случаи в результате тяжёлых гематологических расстройств и кровотечений, которые связывались с одновременным назначением высоких доз метотрексата и некоторых нестероидных противовоспалительных средств.

Следует с осторожностью сочетать высокие дозы метотрексата с потенциально нефротоксичными препаратами (такими как цисплатин).

При сопутствующей терапии препаратами, которые могут вызывать побочные эффекты на костный мозг (например, сульфаниламиды, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений.

Сопутствующее применение метамизола и метотрексата может усилить гематотоксическое действие метотрексата, особенно у пациентов пожилого возраста. Поэтому следует избегать такого сопутствующего применения.

При применении в комбинации с другими цитостатическими препаратами возможна фармакодинамическая взаимодействие, проявляющаяся в повышении терапевтической активности и усилении токсичности.

У пациентов, проходящих лучевую терапию, возможна взаимодействие с радиоактивными веществами.

Пациентам, которые применяют метотрексат, не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. Частичная или полная защита обеспечивается инактивированными вакцинами.

Вследствие возможного влияния на иммунную систему применение метотрексата может привести к получению некорректных результатов вакцинации и лабораторных тестов (иммунологические процедуры для регистрации иммунного ответа).

Витаминные растворы, содержащие фолиевую кислоту, могут уменьшить эффективность системно применяемого метотрексата. Высокие дозы кальция фолината могут уменьшить эффективность интратекально введённого метотрексата. Недостаток фолиевой кислоты может усилить токсичность метотрексата.

В некоторых случаях сообщалось об усилении подавления костного мозга у пациентов, которые лечились метотрексатом в комбинации с антагонистами фолиевой кислоты (триметоприм, сульфаметоксазол). Не рекомендуется применение метотрексата в сочетании с сульфаниламидами.

Метотрексат может снижать клиренс теофиллина.

Во время лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, напитки, содержащие кофеин, чёрный чай), поскольку это может снизить эффективность метотрексата из-за возможного взаимодействия метотрексата и метилксантинов.

Метотрексат повышает уровни меркаптопуринов в плазме крови. Таким образом, при применении такой комбинации может возникнуть необходимость в коррекции дозы.

Комбинацию метотрексата с иммуномодулирующими агентами следует применять с осторожностью, особенно при ортопедической хирургии, когда повышается восприимчивость к инфекции.

При комбинированном применении с другими противоревматическими препаратами (например, солями золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсическое действие метотрексата, как правило, не усиливается.

При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола, пантопразола) может наблюдаться взаимодействие. Омепразол может снижать почечный клиренс метотрексата, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что может сопровождаться развитием миалгии и тремора.

При комбинированном применении с сульфасалазином действие может потенцироваться вследствие подавления синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может возрастать частота побочных эффектов).

Необходимо учитывать фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флоксациллином, антиконвульсантами и 5-фторурацилом.

В случае одновременного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.

Средства для анестезии на основе закиси азота могут усиливать влияние метотрексата на метаболическое превращение фолиевой кислоты, в результате чего возникает непрогнозируемое подавление функций костного мозга высокой степени тяжести, стоматит и, при интратекальном введении, тяжёлая непрогнозируемая нейротоксичность. Хотя этот эффект можно уменьшить путём введения кальция фолината, следует избегать одновременного применения закиси азота и метотрексата.

Холестирамин может усиливать внепочечное выведение метотрексата за счёт вмешательства в процесс энтерогепатической циркуляции.

При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей.

Особенности применения.

Лечение метотрексатом необходимо проводить под наблюдением квалифицированного онколога, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств.

Лечение псориаза и ревматоидных артритов следует проводить только под наблюдением дерматолога и ревматолога.

Во время терапии метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациентов следует подробно проинформировать о возможности осложнений и рекомендованных мерах предосторожности.

Введение доз, превышающих 20 мг в неделю, связано с существенным увеличением токсического воздействия, особенно с подавлением функций костного мозга.

Рекомендуемые исследования и меры предосторожности

Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перерыва необходимо провести анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов, билирубина, альбумина сыворотки крови, а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки и функциональные почечные пробы. При наличии клинических показаний следует назначить исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита.

Во время лечения метотрексатом (в течение первых 2 недель — 1 раз в неделю, в течение следующего месяца — каждые 2 недели, затем, в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента — не реже 1 раза в месяц в течение последующих 6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяца далее; при увеличении доз целесообразно увеличить частоту обследований) следует проводить следующие исследования: осмотр полости рта и горла для выявления изменений слизистых оболочек; общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества лейкоцитов; определение количества тромбоцитов и гематокрита; анализ мочи и исследования почечной функции; определение активности ферментов печени; рекомендуется рентгенографическое обследование органов грудной клетки.

Пациенты с плевральным выпотом и асцитом должны быть пролечены перед началом терапии для предотвращения удлинения периода полувыведения метотрексата и развития токсических явлений.

Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызывать подавление кроветворной системы. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом следует немедленно прекратить и назначить симптоматическую поддерживающую терапию. При развитии тяжелой лейкопении во время лечения метотрексатом возможен риск развития инфекционных заболеваний. В таких случаях следует прекратить терапию и провести симптоматическое антибактериальное лечение. При тяжелом поражении костного мозга может потребоваться переливание крови или тромбомассы. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, указывающих на развитие инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом) необходимо тщательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови.

Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызвать синдром лизиса опухоли у пациентов с быстро растущими опухолями. Для профилактики этого состояния или уменьшения его проявлений следует проводить соответствующее симптоматическое лечение.

При лечении псориаза рекомендуется регулярно проводить следующие исследования: ежемесячно — анализ крови, каждые 1–3 месяца — исследования печеночной и почечной функций. Обычно при терапии, направленной на лечение новообразований, исследования проводят чаще. В начале лечения или при изменении дозировки, а также в периоды, когда возрастает риск накопления метотрексата в крови (например, при обезвоживании), медицинские исследования следует проводить чаще.

При применении метотрексата по онкологическим показаниям особое внимание необходимо уделять выявлению признаков поражения печени. Стойкое ухудшение показателей функции печени непосредственно перед применением препарата и/или снижение уровня альбумина в сыворотке крови могут указывать на тяжелую гепатотоксичность и требуют обследования. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостановить при любых отклонениях результатов функциональных печеночных проб или биопсии печени. Обычно показатели нормализуются в течение 2 недель, после чего лечение по решению врача может быть продолжено. Признаки фиброза или цирроза печени требуют прекращения терапии. Связь между отклонениями показателей функции печени и фиброзом или циррозом печени не установлена. Необходимы дальнейшие исследования для определения, являются ли серийные биохимические пробы печени или пробы на содержание пропептида коллагена III типа достаточными для своевременного выявления гепатотоксического воздействия. Подобные оценки должны быть дифференцированными, с учетом отсутствия или наличия факторов риска у пациента, таких, например, как злоупотребление алкоголем в прошлом, стойкое повышение содержания печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, наличие наследственных заболеваний печени у членов семьи, сахарный диабет, ожирение, предыдущее лечение гепатотоксичными лекарственными средствами или контакт с гепатотоксичными химикатами, а также длительная терапия метотрексатом или получение суммарной дозы 1,5 г и более. При стойком увеличении активности печеночных ферментов следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены дальнейшей терапии. Сообщалось о транзиторном повышении уровней трансаминаз (до 2–3 раз выше верхней границы нормы) у некоторых пациентов. В случае стойкого повышения активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.

Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксичные препараты. Также необходимо избегать или значительно ограничить потребление алкоголя. Особенно тщательно контролировать уровни печеночных ферментов необходимо у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности, лефлуномидом).

При применении метотрексата по неонкологическим показаниям лечение не следует начинать или его необходимо приостановить при стойких или значительных отклонениях в результатах функциональных проб печени, других неинвазивных методов исследования фиброза печени или результатах биопсии печени. Сообщалось о временном повышении уровней трансаминаз в два или три раза выше верхней границы нормы у 13–20 % пациентов. Длительное повышение уровней печеночных ферментов и/или снижение альбумина в сыворотке крови может свидетельствовать о тяжелой гепатотоксичности. В случае длительного повышения уровней печеночных ферментов следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата или отмены его применения. Гистологические изменения, фиброз и, в более редких случаях, цирроз печени могут возникать без предшествующих отклонений в результатах функциональных проб печени. Наблюдались случаи цирроза печени у пациентов с нормальными уровнями трансаминаз. Поэтому, дополнительно к функциональным печеночным пробам, следует рассмотреть возможность применения неинвазивных диагностических методов для мониторинга состояния печени. Проведение биопсии печени следует рассматривать в индивидуальном порядке, учитывая сопутствующие заболевания пациента, медицинский анамнез и риски, связанные с биопсией. К факторам риска гепатотоксичности относятся злоупотребление алкоголем в прошлом, длительное повышение уровней печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, наследственные заболевания печени в семейном анамнезе, сахарный диабет, ожирение, предыдущее применение гепатотоксичных препаратов или контакт с гепатотоксичными веществами и длительное лечение метотрексатом. Во время лечения метотрексатом не следует применять дополнительные гепатотоксичные лекарственные средства, за исключением случаев, когда это крайне необходимо. Необходимо избегать употребления алкоголя. У пациентов, проходящих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными препаратами, необходимо тщательно контролировать уровень печеночных ферментов. Особой осторожности следует соблюдать пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку во время лечения метотрексатом отмечались отдельные случаи развития цирроза печени без какого-либо повышения уровней трансаминаз.

С осторожностью следует применять метотрексат пациентам с миелосупрессией, нарушением функции почек, инфекционными заболеваниями, язвенной болезнью, неспецифическим язвенным колитом, язвенным стоматитом, диареей, плохим общим состоянием, детям и пожилым пациентам.

Метотрексат может вызвать поражение почек и развитие почечной недостаточности. Нефротоксичность в первую очередь обусловлена выпадением осадка метотрексата и 7-гидроксиметотрексата в почечных канальцах. Рекомендуется регулярно проверять показатели почечной функции (в т.ч. щелочность мочи) и измерять сывороточные уровни метотрексата. При нефротоксичности показано прекращение лечения метотрексатом.

В случаях возможного нарушения функции почек (например, у пожилых пациентов) дозы метотрексата необходимо снижать. Это особенно касается одновременного применения лекарственных средств, влияющих на выведение метотрексата, вызывающих повреждение почек (например, нестероидных противовоспалительных препаратов) или средств, которые потенциально могут привести к нарушениям кроветворения. Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата. Рекомендуется повышение щелочности мочи и увеличение диуреза, особенно при применении высокодозовой терапии.

В случае подозрения на заболевание легких, вызванное действием метотрексата, целесообразно провести функциональные пробы легких, особенно если известны исходные показатели. Сообщалось о летальных случаях вследствие острого или хронического интерстициального пневмонита, часто сопровождавшегося эозинофилией. Заболевание легких, вызванное применением метотрексата в дозах свыше 7,5 мг в неделю, может быть опасным на любой стадии лечения. Такое состояние не всегда полностью обратимо и не всегда поддается лечению. Симптомы заболеваний легких или неспецифического пневмонита (одышка, кашель (особенно сухой и непродуктивный), озноб, гипоксемия и наличие инфильтратов по результатам рентгенографии грудной клетки), развивающиеся на фоне терапии метотрексатом (в том числе при интратекальном введении), могут быть признаками потенциально тяжелого поражения и требуют прекращения лечения и проведения тщательного обследования пациента (включая рентген грудной клетки), чтобы исключить инфекцию. На эти симптомы необходимо обращать внимание при каждом визите пациента. При лечении пневмонитов, вызванных применением метотрексата, сразу же после немедленного прекращения терапии может потребоваться лечение кортикостероидами. При токсическом воздействии на легкие возобновление терапии метотрексатом противопоказано.

Кроме того, сообщалось о легочной альвеолярной кровотече при применении метотрексата по ревматологическим и родственным показаниям. Эта кровотеча также может быть связана с васкулитом и другой сопутствующей патологией. При подозрении на легочную альвеолярную кровотечу необходимо провести быстрое обследование для подтверждения диагноза.

В период терапии метотрексатом возможны оппортунистические инфекции, в том числе плазмоцитарная пневмония, которая может привести к летальному исходу. При наличии у пациента симптомов нарушения легочной функции следует учитывать возможность наличия плазмоцитарной пневмонии.

Фоточувствительность. У некоторых лиц, принимавших метотрексат, наблюдалась фоточувствительность, проявлявшаяся в виде повышенной реакции на солнечный ожог (см. раздел «Побочные реакции»). Следует избегать воздействия интенсивного солнечного света или УФ-лучей, за исключением случаев, когда такое воздействие обусловлено медицинскими показаниями. Пациенты должны использовать соответствующие средства защиты от солнца.

После применения метотрексата могут появляться лучевой дерматит и солнечные ожоги. Псориатические поражения могут усиливаться при совокупном воздействии УФ-облучения.

При применении по неонкологическим показаниям подкожное применение метотрексата хорошо переносится локально. Наблюдались лишь легкие местные кожные реакции, которые уменьшались во время терапии.

Данные о канцерогенном риске при применении метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом ограничены. Зафиксированы случаи развития злокачественных лимфом у пациентов, получавших низкие дозы метотрексата. Иногда они исчезали после отмены метотрексата без необходимости применения цитотоксических препаратов. В таких случаях следует сначала прекратить лечение метотрексатом. При отсутствии ремиссии начинать соответствующую терапию.

Сопутствующее применение антагонистов фолатов (например, триметоприм/сульфаметоксазол) вызывает в отдельных случаях острую панцитопению.

У детей, получающих метотрексат, рекомендуется периодически проводить специальные тесты на определение познавательных способностей для выявления когнитивных расстройств на ранней стадии.

Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Вакцинация может оказаться неэффективной, если проводится во время терапии метотрексатом. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) из-за их возможной активации. Как правило, не рекомендуется применять живые противовирусные вакцины. У пациентов, проходящих терапию метотрексатом, сообщали о случаях развития генерализованных инфекций после вакцинации против оспы.

При появлении симптомов токсического действия на желудочно-кишечный тракт (диарея, язвенный стоматит) лечение метотрексатом следует приостановить, поскольку при продолжении терапии возможны развитие геморрагического энтерита и перфорация кишечника, которые угрожают жизни пациента. В случае рвоты, диареи или стоматита, которые могут привести к обезвоживанию, следует отменить терапию метотрексатом до нормализации состояния пациента.

В случае рвоты с кровью, черного цвета стула или наличия крови в кале дальнейшую терапию следует отменить.

Пациентам с существующим нарушением кроветворения препарат следует применять с осторожностью или вообще не применять. При лечении псориаза необходимо немедленно прекратить применение метотрексата в случае существенного снижения количества форменных элементов крови. Лечение метотрексатом пациентов с новообразованиями можно продолжать, только если потенциальная польза превышает возможный риск развития тяжелой миелосупрессии. Миелосупрессия также может отмечаться после интратекального введения метотрексата. Пациенты с глубокой гранулоцитопенией и лихорадкой требуют немедленного обследования и, как правило, парентерального применения антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам с псориазом и ревматоидным артритом необходимо сообщить, что метотрексат следует применять 1 раз в неделю, в то время как ежедневное применение может вызвать появление острых токсических реакций.

Несмотря на то, что при лечении псориаза и ревматоидного артрита обычно применяют более низкие дозы метотрексата, чем при противоопухолевой терапии, возможны интоксикация и летальные случаи. Пациенты должны быть полностью проинформированы о рисках, связанных с терапией метотрексатом, и необходимости немедленно сообщать о всех проявлениях токсичности.

При лечении псориаза применение метотрексата следует ограничить тяжелым инвалидизирующим псориазом, трудно поддающимся лечению, при недостаточной эффективности других видов терапии и только в случаях установления диагноза методом биопсии и/или после консультации дерматолога.

Витаминные препараты или другие средства, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снижать эффективность метотрексата.

Сообщалось о возникновении энцефалопатии/лейкоэнцефалопатии при применении метотрексата онкологическим пациентам, и их возникновение не может быть исключено при применении метотрексата неонкологическим пациентам. После отмены метотрексата не всегда наблюдалась полная нормализация состояния. Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, получавших метотрексат, преимущественно в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. ПМЛ может привести к летальному исходу и ее следует учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с иммуносупрессией и неврологическими симптомами, впервые появившимися или ухудшающимися.

Высокодозовая терапия. Во время лечения высокими дозами следует одновременно назначать фолиновую кислоту. Сывороточные концентрации метотрексата являются надлежащим индикатором того, как долго следует продолжать лечение фолиновой кислотой. Через 48 часов после начала инфузии метотрексата следует провести оценку остаточных уровней метотрексата. Если остаточный уровень метотрексата составляет < 0,5 мкмоль/л, дополнительный прием фолиновой кислоты не является необходимым.

Фертильность. Сообщалось, что метотрексат может вызывать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею во время и в течение некоторого времени после лечения. Влияние препарата на сперматогенез и оогенез может привести к нарушению фертильности в период применения метотрексата. Эти эффекты являются обратимыми после прекращения терапии препаратом.

Тератогенность. Метотрексат оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие, а также может вызвать аборт. Поэтому необходимо проинформировать женщин репродуктивного возраста о возможном влиянии на репродуктивную способность, потерю беременности и врожденные пороки (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). При применении метотрексата по неонкологическим показаниям перед началом лечения необходимо подтвердить отсутствие беременности. При лечении половозрелых женщин необходимо применять эффективные контрацептивные средства в период лечения и не менее 6 месяцев после окончания лечения метотрексатом.

Вспомогательные вещества.

Данный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 1 мл, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция у женщин

В период лечения метотрексатом женщинам не следует беременеть. Необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод и необходимо исключить беременность надлежащими методами, такими как тест на беременность. В период лечения тесты на беременность необходимо проводить при клинической необходимости (например, после любого перерыва контрацепции).

Контрацепция у мужчин

Нет данных о содержании метотрексата в сперме. В исследованиях на животных была выявлена генотоксичность метотрексата, поэтому риск генотоксического воздействия на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития или выкидыша после воздействия небольших доз метотрексата (менее 30 мг в неделю) на организм отца. Данных недостаточно для оценки риска возникновения пороков развития или выкидыша после воздействия более высоких доз на организм отца.

В качестве меры предосторожности половым партнерам пациентов мужского пола или их партнершам рекомендуется пользоваться надежными контрацептивными средствами в период лечения пациента мужского пола и не менее 3 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Мужчинам не следует быть донорами спермы в период лечения или в течение 3 месяцев после прекращения применения метотрексата.

Беременность

Применение метотрексата по неонкологическим показаниям в период беременности противопоказано. Если пациентка все же забеременеет в период лечения метотрексатом или в течение 6 месяцев после окончания лечения, ее необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод. Также необходимо проводить ультразвуковые исследования для подтверждения нормального развития плода.

В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность метотрексата, особенно в I триместре. Было выявлено тератогенное действие метотрексата, сообщалось о смерти плода, выкидышах и/или врожденных аномалиях (например, пороках развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы и конечностей).

Метотрексат является мощным тератогеном для человека. При воздействии в период беременности метотрексат повышает риск возникновения спонтанных абортов, задержки внутриутробного развития и врожденных пороков развития.

• Спонтанные аборты были зарегистрированы у 42,5 % беременных, которые применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю), против 22,5 % у пациенток, которые применяли другие препараты.
• Значительные врожденные дефекты возникали у 6,6 % новорожденных детей, матери которых применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю) в период беременности, против приблизительно 4 % новорожденных детей, матери которых применяли другие препараты.

Недостаточно данных о применении в период беременности метотрексата в дозах свыше 30 мг в неделю, однако ожидается более высокий уровень спонтанных абортов и врожденных пороков развития, особенно при дозах, которые обычно используются при применении препарата по онкологическим показаниям.

При прекращении применения метотрексата до зачатия сообщали о нормальной беременности.

При применении по онкологическим показаниям метотрексат не следует вводить в период беременности, особенно в течение I триместра беременности. В каждом конкретном случае необходимо взвесить пользу от лечения и возможный риск для плода. Если препарат применять в период беременности или если пациентка, которая лечится метотрексатом, забеременеет, ее необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод.

Кормление грудью

Метотрексат экскретируется в грудное молоко. Из-за возможности серьезных побочных реакций у младенцев метотрексат противопоказан в период кормления грудью. Поэтому кормление грудью в период лечения препаратом необходимо прекратить.

Фертильность

Метотрексат влияет на сперматогенез и оогенез и может снижать фертильность. Сообщалось, что метотрексат может вызывать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею. В большинстве случаев эти эффекты являются обратимыми после прекращения терапии.

При применении метотрексата по онкологическим показаниям женщинам, планирующим забеременеть, рекомендуется обращаться в центры генетического консультирования, желательно еще до начала терапии, а мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии, поскольку метотрексат может быть генотоксичным.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

С учетом того, что метотрексат может вызывать утомляемость, сонливость, головокружение, нарушения зрения, парез и гемипарез, препарат оказывает слабое или умеренное неблагоприятное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Пациентов необходимо проинформировать о необходимости соблюдать осторожность при начале терапии метотрексатом, а в случае наличия влияния необходимо избегать потенциально опасной деятельности, такой как управление автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозы и продолжительность лечения устанавливаются индивидуально в зависимости от схемы химиотерапии, показаний, переносимости препарата. Лечение должен проводить врач, имеющий опыт применения метотрексата и понимающий риски, связанные с применением метотрексата.

Раствор для инъекций Метотрексат-Тева не содержит каких-либо антимикробных консервантов и поэтому не может использоваться из одного и того же флакона для введения последующих доз.

Трофобластические опухоли. Пациентам, у которых нет метастазов, или у которых трофобластические опухоли с метастазами не представляют риска, суточная доза препарата составляет 15–30 мг внутримышечно в течение 5 дней. Такие курсы при необходимости следует повторять 3–5 раз с перерывом в 1 и более недель.

Пациентам с высоким риском развития трофобластических опухолей часто следует назначать комбинированную терапию, включающую 300 мг/м² метотрексата, а затем — фолиевую кислоту.

Эффективность терапии оценивается по показателям концентрации хорионического гонадотропина в сыворотке крови.

Острый лимфобластный лейкоз. Метотрексат применяют в составе комплексной терапии при остром лимфобластном лейкозе в дозе 15–30 мг/м² внутримышечно или внутривенно один раз в неделю. Острый лимфобластный лейкоз у детей лечат путем проведения протокольной химиотерапии. Лечебный протокол состоит из протоколов индукции, консолидации и реиндукции и регулируется соответствующим приказом регулирующего органа страны.

Нейролейкоз. Препарат вводят интратекально с интервалом не менее 1 недели. Максимальная концентрация при интратекальном введении составляет 1 мг/мл. Можно разводить раствором 0,9 % натрия хлорида. Дозировка препарата при интратекальном введении: детям в возрасте от 3 лет — 12 мг.

Для взрослых доза препарата не должна превышать 15 мг. Лечение продолжают до нормализации цитологии спинномозговой жидкости, после чего рекомендуется дополнительно ввести еще 1 дозу, а затем переходить на профилактические дозы, которые по величине совпадают с лечебными, а по интервалам — строго индивидуальны.

Остеосаркома. При лечении остеосаркомы препарат применяют в высоких дозах (8–12 г/м²) в комбинации с другими цитостатическими препаратами с последующей терапией с применением фолиевой кислоты (см. раздел «Высокие дозы метотрексата»).

Лимфомы (в т.ч. лимфома Бёркитта). На I–II стадиях заболевания метотрексат в некоторых случаях обеспечивает длительную ремиссию даже при применении внутрь. На III стадии метотрексат применяют в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Лечение всех стадий требует нескольких курсов терапии с перерывом на 7–10 дней. Доза метотрексата в составе комплексной терапии составляет 0,625–2,5 мг/кг в сутки. Детям с неходжкинскими лимфомами препарат применяют по схеме лечения острого лимфобластного лейкоза.

Рак головы и шеи. При монотерапии вводят 40 мг/м² 1 раз в неделю до наступления терапевтического эффекта. Кальция фолинат при этом не применяют.

Рак молочной железы. Метотрексат вводят внутривенно в дозе 10–60 мг/м², при распространённых формах рака, как правило, в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Такие же режимы применяют для адъювантной терапии после мастэктомии и/или лучевой терапии.

Микозная мицедема. Метотрексат назначают внутримышечно в дозе 50 мг 1 раз в неделю или 25 мг 2 раза в неделю.

В половине случаев терапия с применением метотрексата приводила к клинической ремиссии. Снижение дозы или отмена введения препарата определяются реакцией больного и гематологическими показателями.

Псориаз. Лечение псориаза у женщин следует начинать сразу после окончания менструального цикла. За неделю до начала терапии с применением метотрексата следует ввести пробную дозу 5–10 мг препарата парентерально для определения идиосинкратических реакций у пациентки.

Для взрослых схема дозирования следующая: 10–25 мг внутримышечно или внутривенно в неделю. Дозу постепенно увеличивают, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижать дозу до минимальной эффективной. Оптимальный результат у большинства пациентов достигается через 2–3 месяца, а улучшение наступает через 4 недели лечения. Прекращение применения препарата приводит к рецидиву симптомов в период от 2 недель до 6 месяцев.

Ревматоидный артрит. При применении метотрексата внутривенно или внутримышечно начальная доза для взрослых пациентов составляет 10 мг в неделю. При необходимости эту дозу метотрексата можно постепенно увеличивать на 2,5 мг каждую неделю до достижения максимальной дозы 25 мг. При последующем увеличении дозы следует придерживаться одного режима интервалов — примерно 6 недель. За неделю до начала терапии метотрексатом необходимо назначить пробную дозу препарата 5–10 мг парентерально для определения идиосинкразии у пациента.

У большинства пациентов улучшение наблюдается через 4–6 недель. Через 6 месяцев достигается клинический результат терапии, после которого иногда необходимо корректировать дозировку для поддержания оптимального клинического результата.

После прекращения терапии может наступить рецидив ревматоидного артрита.

При лечении псориаза и ревматоидного артрита метотрексат следует применять только 1 раз в неделю. Ошибки в дозировке при применении метотрексата могут привести к серьёзным побочным реакциям, включая летальный исход. Следует внимательно прочитать данный раздел инструкции по медицинскому применению лекарственного средства.

Высокие дозы метотрексата. По крайней мере за 24 часа до введения метотрексата необходимо назначить натрия гидрокарбонат перорально по 1 г каждые 4–6 часов. Введение следует продолжать также в течение 24 часов после введения последней дозы фолиевой кислоты. До начала терапии метотрексатом уровень рН в моче должен быть выше 7,5, клиренс креатинина — превышать 60 мл/мин, содержание креатинина в сыворотке крови — быть менее 120 мкмоль/л. Диурез должен превышать 2000 мл/м²/сутки.

Дозировка метотрексата варьирует от 200 мг/м² до 12000 мг/м². Такую дозировку можно назначать внутривенно в концентрации от 2,5 до 25 мг/мл в 0,9 % растворе натрия хлорида в объёме от 100 мл до 1 л соответственно. Продолжительность инфузии — от 30 минут до 6 часов соответственно. В течение 24 часов после проведения такой терапии следует начать терапию с применением кальция фолината для защиты нормальных клеток от токсического воздействия метотрексата.

Дозировка кальция фолината зависит от дозировки метотрексата. Стандартная терапия включает 15 мг кальция фолината внутривенно каждые 3 часа в течение первых 24 часов, а затем — 15 мг кальция фолината перорально каждые 6 часов в течение следующих 24 часов. Если концентрация метотрексата в плазме крови менее 10^–7 моль/л, терапию кальция фолинатом можно прекращать. При высоком содержании креатинина в сыворотке крови или при низком клиренсе креатинина следует увеличить дозировку кальция фолината. Альтернативная схема восстановительной терапии включает назначение кальция фолината в дозе 5 % от общей дозы метотрексата, назначенной пациенту (максимальная доза кальция фолината составляет 500 мг), в 200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида в течение 2 часов; терапию кальция фолинатом необходимо начать через 24 часа после начала введения метотрексата. После этого назначают 15 мг кальция фолината перорально каждые 6 часов в течение 3 дней.

Изменение дозировки.

Если количество лейкоцитов или тромбоцитов снижается в первый день терапии, дозировку метотрексата при стандартной терапии с дозировкой 40 мг/м² необходимо изменить в соответствии с нижеследующей схемой с учётом наименьшего показателя.

% нормальной дозы	Количество лейкоцитов, мм3	Количество тромбоцитов, мм3
100	> 3500	> 125000
50	2500–3500	75000–125000
0	< 2500	< 75000

Если количество лейкоцитов составляет 2500–3500 в 1 мм³ и/или количество тромбоцитов составляет 75 000–125 000 в 1 мм³, следует прекратить лечение на неделю. Если показатели крови нормализуются, лечение можно продолжить. Если показатели крови не нормализуются, следует уменьшить дозу препарата.

Метотрексат не следует назначать пациентам с клиренсом креатинина менее 60 мл/мин. При токсическом воздействии на печень лечение следует прекратить.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Пациенты с нарушением функции почек нуждаются в снижении дозы. Дозу следует скорректировать следующим образом:

Клиренс креатинина (мл/мин)	% дозы, которые следует назначать
> 50	100 % дозы
20–50	50 % дозы
< 20	метотрексат не следует использовать

Пациенты с нарушением функции печени

Метотрексат следует назначать с большой осторожностью или вообще не назначать пациентам с клинически значимыми текущими или в анамнезе заболеваниями печени, особенно если они связаны с чрезмерным употреблением алкоголя. Применение метотрексата противопоказано при уровне билирубина > 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л) (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с накоплением патологической жидкости

Выведение метотрексата снижается у пациентов с накоплением патологической жидкости (жидкости третьего пространства), например, при асците или плевральном выпоте, что может привести к удлинению периода полувыведения метотрексата из плазмы и возникновению неожиданной токсичности. Перед началом терапии метотрексатом следует провести дренирование плеврального выпота и асцита. Дозу метотрексата необходимо корректировать в соответствии с сывороточной концентрацией метотрексата.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста следует рассмотреть возможность снижения дозы из-за снижения функции печени и почек, а также уменьшения запасов фолатов, которое происходит с возрастом.

Дети

Препарат можно применять детям, больным острым лимфобластным лейкозом, нейролейкозом и неходжкинскими лимфомами, только в составе комбинированной терапии. Применение препарата для лечения детей в возрасте до 3 лет не рекомендуется, поскольку отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения терапии у данной группы пациентов.

Передозировка

Симптомами передозировки являются усиление выраженности одной или нескольких побочных реакций. Токсические эффекты становятся более выраженными у пациентов, получающих длительную терапию.

Преимущественно наблюдаются симптомы, связанные с угнетением кроветворной и желудочно-кишечной систем.

К ним относятся лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, угнетение функции костного мозга, мукозит, стоматит, язвенное поражение слизистых оболочек полости рта, тошнота, рвота, язвенное поражение желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения. У некоторых пациентов признаки передозировки могут отсутствовать. Имеются сообщения о летальных случаях вследствие сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.

Специфическим антидотом метотрексата является фолинат кальция.

При случайной передозировке фолинат кальция следует вводить внутривенно или внутримышечно в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата, не позднее чем через 1 час после применения метотрексата. Затем вводят дополнительные дозы фолината кальция до тех пор, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не снизится ниже 10^–7 моль/л.

Интратекальную передозировку лечат немедленной люмбальной пункцией с последующей вентрикулолюмбальной перфузией и системной терапией с применением фолиевой кислоты. При необходимости можно применить общие поддерживающие меры и провести переливание крови.

При значительной передозировке необходима гидратация и щелочение мочи для предотвращения осаждения метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Эффективный клиренс метотрексата можно обеспечить путем интенсивного интермиттирующего гемодиализа с использованием диализаторов с высокой проницаемостью («high-flux»).

Побочные реакции.

Частота возникновения и тяжесть побочных реакций зависят от дозы и частоты применения метотрексата. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низких дозах, необходим регулярный и частый контроль со стороны врача. Большинство побочных реакций являются обратимыми при их выявлении на ранней стадии. При возникновении побочных реакций следует уменьшить дозу или прекратить терапию и принять соответствующие меры (см. раздел «Передозировка»). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью при условии тщательной оценки необходимости терапии и повышенной бдительности в отношении возможного рецидива токсического воздействия.

Наиболее значимыми побочными эффектами при лечении метотрексатом являются угнетение кроветворной системы и нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Наиболее часто сообщали о таких побочных реакциях, как язвенный стоматит, лейкопения, тошнота и желудочные расстройства. Среди других побочных реакций, которые отмечались достаточно часто, также ухудшение самочувствия, необычная утомляемость, ощущение озноба и жара, головокружение и снижение устойчивости к заболеваниям.

С учётом наличия онкологического заболевания, сопутствующей терапии и фоновых заболеваний, очень сложно определить, насколько определённые побочные реакции связаны с этим лекарственным средством.

Инфекции и инвазии: пневмония, опоясывающий лишай, оппортунистические инфекции (иногда с летальным исходом), сепсис, цитомегаловирусные инфекции, циститы, вагиниты, повышенная восприимчивость к инфекциям, сепсис, фарингиты, пневмоцистная пневмония, нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, герпетический гепатит, диссеминированный простой герпес, фурункулёз.

Доброкачественные новообразования, злокачественные и неопределённые новообразования (включая кисты и полипы): лимфома, лимфопролиферативные нарушения (отдельные случаи развития лимфом и других лимфопролиферативных нарушений, которые исчезали в ряде случаев после прекращения терапии метотрексатом), синдром лизиса опухоли.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, лейкопения и/или тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз, угнетение функции костного мозга, мегалобластная анемия, апластическая анемия, нейтропения, лимфаденопатия, лимфопролиферативные расстройства (частично обратимые), эозинофилия, нарушения функции кроветворения. Первые признаки таких угрожающих жизни реакций могут быть: лихорадка, боль в горле, язвы слизистых оболочек полости рта, гриппоподобный синдром, истощение, носовые кровотечения и кровоизлияния в кожу. При значительном снижении содержания форменных элементов крови дальнейшую терапию с применением метотрексата следует немедленно отменить.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, гипогаммаглобулинемия, анафилактические реакции, в том числе анафилактический шок, иммуносупрессия, аллергический васкулит.

Со стороны обмена веществ: сахарный диабет.

Со стороны психики: нарушения настроения, депрессия, спутанность сознания, бессонница.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение по типу вертиго, сонливость, утомляемость, необычные ощущения в области черепа, тяжёлые нарушения зрения, апатия, спутанность сознания, депрессия, изменения настроения, временные когнитивные нарушения, расстройства речи (в частности дизартрия, афазия), нарушения чувствительности, гемипарезы, парезы, судороги, лейкоэнцефалопатия/энцефалопатия, боль, мышечная астения, парестезия/гипестезия, изменения вкусовых ощущений (металлический привкус), менингизм (паралич, рвота), острый асептический менингит;
при внутривенном введении отмечается лейкоэнцефалопатия у пациентов с остеосаркомами и у больных, получавших краниоспинальную лучевую терапию; острые неврологические синдромы (аномальное поведение, фокальные сенсомоторные нарушения и аномальные рефлексы) наблюдаются у пациентов, применяющих высокие дозы метотрексата; при интратекальном введении наблюдаются химический арахноидит (с такими симптомами, как головная боль, боль в спине, ригидность затылочных мышц, повышение температуры тела); парезы, обычно временные, параплегия, поражающая один или более нервов спинного мозга, лейкоэнцефалопатия (сопровождается спутанностью сознания, возбуждением, сонливостью, атаксией, деменцией и иногда сильными судорогами); миелопатия.

Со стороны органов зрения: раздражение глаз, нарушения зрения, нечёткость зрения, конъюнктивит, преходящая слепота, потеря зрения, ретинопатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, тромбоэмболические явления (включая артериальный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз сосудов головного мозга, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки глаза, эмболию лёгочной артерии), васкулит, перикардит, экссудативный перикардит, тампонада перикарда.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: интерстициальный альвеолит/пневмонит (часто с эозинофилией) с лёгочными осложнениями и связанными с ними летальными случаями (независимо от дозы и продолжительности лечения метотрексатом): типичными симптомами могут быть общее заболевание, сухой раздражающий кашель, одышка, которая может прогрессировать до одышки в состоянии покоя, боль в груди, озноб (при подозрении развития таких осложнений лечение метотрексатом следует немедленно прекратить и исключить возможность инфекций (включая пневмонию)); лёгочный фиброз, одышка, плеврит, альвеолит, острый отёк лёгких, носовые кровотечения, плевральный выпот, фарингит, апноэ, бронхиальная астма, реакции, подобные бронхиальной астме, с кашлем, одышкой, нарушением результатов тестов для определения лёгочной функции; инфекции, включая пневмонию, интерстициальную плазмоклеточную пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii, и другие инфекционные заболевания лёгких, хронические обструктивные заболевания лёгких, синдром, проявляющийся плевральной болью и утолщением плевры. Сообщали о случаях лёгочной альвеолярной кровотечения при применении метотрексата при ревматологических и родственных показаниях.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: потеря аппетита, анорексия, диспепсия, воспаление и язвы слизистой оболочки рта и горла (особенно в первые 24–48 часов после введения метотрексата), гингивит, стоматит, тошнота, рвота, диарея (особенно в первые 24–48 часов после введения метотрексата), гематемезис, желудочно-кишечные язвы и кровотечения, энтерит, боль в животе, мелена, синдром мальабсорбции, токсический мегаколон.

Со стороны гепатобилиарной системы: значительное повышение уровня печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы, билирубина, гепатотоксичность, фиброз и цирроз печени (возникают часто, несмотря на регулярное наблюдение и нормальные значения ферментов печени), диабетический метаболизм, стеатоз печени, жировая дистрофия печени, острый гепатит, рецидивы хронического гепатита, острая дегенерация печени, герпетический гепатит, печеночная недостаточность, атрофия печени, некроз печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: экзантема, эритема, эритематозные высыпания, зуд, крапивница, язвы, повышенная светочувствительность, усиленная пигментация кожи, аномальная пигментация, выпадение волос, алопеция, экхимозы, телеангиэктазия, акне, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса–Джонсона, внезапный псориаз, мультиформная эритема, внезапное увеличение количества ревматоидных узлов у пациентов с ревматоидным артритом, опоясывающий герпес, болезненные поражения псориатических бляшек, васкулит, герпетиформные высыпания на коже, нарушения заживления ран, появление псориатических бляшек, петехии, образование язв у больных псориазом, усиление пигментации ногтей, острая паронихия, фурункулёз, нокардиозный, гистоплазмовый и криптококковый микоз, диссеминированный простой герпес, аллергический васкулит, гидраденит, шелушение кожи/эксфолиативный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, остеопороз, стрессовые переломы, остеонекроз челюсти (вторичный к лимфопролиферативным расстройствам).

Со стороны мочевыделительной системы: воспаление и язвы мочевого пузыря, нарушения функции почек, нарушения мочеиспускания, тяжёлая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, дизурия, гематурия, олигурия, анурія, нарушения электролитного баланса, протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы: нарушения оогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, временная олигоспермия, нарушения менструального цикла и вагинальные выделения, бесплодие, выкидыши, отклонения в развитии плода, угнетение сперматогенеза, импотенция, вагинальные язвы, воспаление влагалища, потеря либидо, выделения из влагалища, гинекомастия.

Другие: местные повреждения (образование стерильного абсцесса, липодистрофия) в месте введения при внутримышечном или подкожном применении, ощущение жжения в месте инъекции, некроз, мукоцит, повышенная утомляемость, озноб, плохое самочувствие, лихорадка, отёк, ухудшение заживления ран, внезапная смерть.

Лабораторные исследования: повышенные уровни печеночных ферментов, снижение уровня сывороточного альбумина.

Повреждения, отравления, процедурные осложнения: маршевая стопа, повторное появление симптомов болезни при наличии в анамнезе радиационных или солнечных ожогов кожи.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Метотрексат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

По 2 мл раствора в флаконе; по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Фармахеми Б.В.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нидерланды.