Metotrexato Teva

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MÉTREXATO-TEVA (METHOTREXATE-TEVA)

Composición:

Principio activo: metotrexato;

1 ml de solución contiene 25 mg de metotrexato;

Sustancias auxiliares: hidróxido de sodio, cloruro de sodio, solución de hidróxido de sodio, ácido clorhídrico diluido, agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: solución amarilla transparente que prácticamente no contiene partículas visibles.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos. Antimetabolitos. Análogos estructurales del ácido fólico.

Código ATC L01B A01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El metotrexato es un antagonista del ácido fólico que inhibe competitivamente la dihidrofolato reductasa, enzima responsable de la conversión del ácido fólico en ácido tetrahidrofólico. La inhibición de la formación de tetrahidrofolato limita la disponibilidad de fragmentos de un solo carbono necesarios para la síntesis de purinas y para la transformación de desoxiuridilato en timidilato durante la síntesis del ADN, lo que conduce a la supresión de los procesos de reparación y reproducción celular.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración parenteral, el metotrexato se absorbe generalmente por completo. Tras la inyección intramuscular, la concentración máxima en suero se alcanza entre 30 y 60 minutos.

• Distribución.* Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución intersticial es aproximadamente 0,18 l/kg (18 % del peso corporal) y en estado estacionario es de aproximadamente 0,4-0,8 l/kg (40-80 % del peso corporal).

El metotrexato penetra lentamente en los líquidos intersticiales, como el derrame pleural y el ascitis, alcanzándose la estabilización de la concentración plasmática tras unas 6 horas. El metotrexato compite con los folatos reducidos por el transporte activo a través de las membranas celulares. Cuando la concentración sérica supera 100 µmol, la difusión pasiva se convierte en la vía principal para alcanzar concentraciones intracelulares efectivas. Aproximadamente el 50 % del metotrexato en suero está unido a proteínas. El metotrexato no atraviesa la barrera hematoencefálica en concentraciones terapéuticas tras la administración oral o parenteral. Sin embargo, se pueden alcanzar concentraciones elevadas en el líquido cefalorraquídeo tras la administración intratecal.

• Biotransformación.* Tras la absorción, el metotrexato se metaboliza en el hígado y dentro de las células a formas poliglutamadas, que pueden volver a convertirse en metotrexato mediante enzimas hidrolasas. Estos poliglutamatos actúan como inhibidores de la dihidrofolato reductasa y de la timidilato sintetasa. Pequeñas cantidades de poliglutamatos de metotrexato pueden permanecer en los tejidos durante períodos prolongados. La retención y el efecto prolongado de estos metabolitos activos varían según el tipo de células, tejidos y tumores. A dosis habituales, una pequeña cantidad puede metabolizarse en el hígado a 7-hidroximetotrexato. La acumulación de este metabolito inactivo puede ser relevante durante el tratamiento con altas dosis. La solubilidad acuosa del 7-hidroximetotrexato es de 3 a 5 veces menor que la de la molécula original. El período de semivida de eliminación del metotrexato es de aproximadamente 3-10 horas en pacientes tratados por psoriasis y en el tratamiento de neoplasias con dosis bajas (menos de 30 mg/m²). En pacientes que reciben metotrexato en altas dosis, el período de semivida es de 8-15 horas.

Excreción. La eliminación se produce principalmente por excreción renal y depende de la dosis y de la vía de administración. Tras la administración intravenosa, entre el 44 % y el 100 % de la dosis administrada se excreta sin cambios en la orina dentro de las primeras 24 horas. Menos del 10 % de la dosis administrada se excreta por vía biliar. Se ha demostrado la recirculación enterohepática del metotrexato. La excreción renal ocurre mediante filtración glomerular y excreción tubular activa. Se ha observado una eliminación no lineal debido a la reabsorción tubular renal en pacientes con psoriasis tratados con dosis de 7,5-30 mg. La función renal disminuida, así como la administración concomitante de fármacos que también experimentan secreción tubular (como ácidos orgánicos débiles), pueden aumentar significativamente la concentración sérica de metotrexato. Existe una correlación entre el aclaramiento del metotrexato y el aclaramiento del creatinino endógeno. El aclaramiento del metotrexato varía considerablemente y, por lo general, disminuye con dosis altas. Se ha demostrado que la disminución del aclaramiento es uno de los factores principales responsables de la toxicidad del metotrexato. La toxicidad del metotrexato en tejidos normales depende más de la duración de la exposición que de la concentración pico alcanzada. Si un paciente presenta retardo en la eliminación debido a una función renal alterada, extravasación hacia líquido transcelular o por otra causa, la concentración sérica de metotrexato puede permanecer elevada durante un período prolongado.

El riesgo de toxicidad tras la administración de altas dosis o en caso de retardo en la eliminación se reduce mediante la administración de folinato cálcico durante la fase final de eliminación del metotrexato del plasma. En cuanto a la solubilidad del metotrexato en el riñón, durante el tratamiento con altas dosis el riesgo de precipitación es mayor si el pH es < 7. Por ello, durante la administración de altas dosis de metotrexato se recomienda la hidratación excesiva y la alcalinización de la orina para prevenir la nefrotoxicidad. El control farmacocinético de la concentración de metotrexato en suero puede ser útil para el seguimiento de pacientes con riesgo aumentado de toxicidad y en caso de necesidad de corrección de efectos tóxicos mediante la administración de folinato cálcico.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tumores trofoblásticos (coriocarcinoma, corioadenoma, mola hidatidiforme), leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfoblástica del sistema nervioso central (neuroleucemia), osteosarcoma, linfoma no Hodgkin, linfoma de Burkitt, cáncer avanzado de cabeza y cuello, cáncer de mama, estadios avanzados de micosis fúngoide, formas graves de psoriasis, casos graves de artritis reumatoide.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los componentes del medicamento, embarazo (cuando se utiliza por indicaciones no oncológicas) o lactancia, mal estado nutricional, alteraciones significativas de la función hepática (niveles de bilirrubina > 85,5 µmol/l), alteraciones significativas de la función renal (depuración de creatinina < 20 ml/min), alteraciones hematológicas (especialmente hipoplasia de médula ósea, leucopenia, trombocitopenia o anemia grave), abuso de alcohol, toxicidad pulmonar provocada por metotrexato, infecciones graves, agudas o crónicas (por ejemplo, tuberculosis o SIDA), síndrome de inmunodeficiencia (cuando se utiliza en pacientes con psoriasis o artritis reumatoide), estomatitis, úlceras en la mucosa oral o del tracto gastrointestinal, vacunación con vacunas vivas durante el tratamiento con metotrexato.

Precauciones especiales.

Al manipular el medicamento, deben observarse las normas de seguridad para sustancias citotóxicas. La preparación de la solución debe realizarse en condiciones estrictamente asépticas y utilizando equipos de protección individual (guantes, mascarilla, gafas protectoras y ropa protectora) para evitar el contacto de las soluciones de metotrexato con la piel o las mucosas. Si el medicamento entra en contacto con la piel o las mucosas, la zona afectada debe lavarse inmediatamente con abundante agua. Está prohibido que el personal médico embarazado manipule este medicamento.

La preparación de la solución de metotrexato, al igual que cualquier otro medicamento citostático, debe realizarse en un recinto con ventilación vertical. La administración del medicamento debe realizarse con guantes protectores. Al desechar el producto, debe tenerse en cuenta su carácter citotóxico.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Debe tenerse precaución al combinar metotrexato con sustancias potencialmente hepatotóxicas (como alcohol, leflunomida, azatioprina, sulfasalazina, metamizol).

La terapia combinada con metotrexato y leflunomida incrementa la frecuencia de pancitopenia y efectos hepatotóxicos. El tratamiento combinado de metotrexato con retinoides, como acitretina o etretinato, aumenta el riesgo de hepatotoxicidad.

El riesgo de hepatotoxicidad del metotrexato aumenta con el consumo regular de alcohol.

Los antibióticos orales (incluyendo tetraciclinas, cloranfenicol y antibióticos de amplio espectro que no se absorben, conocidos como antisépticos intestinales) pueden reducir la absorción del metotrexato o afectar su circulación enterohepática al inhibir la flora intestinal o el metabolismo bacteriano.

La penicilina puede reducir la excreción del metotrexato, lo que podría intensificar su toxicidad. Antibióticos como penicilinas, glucopéptidos, sulfonamidas, ciprofloxacino y cefalotina pueden disminuir el aclaramiento renal del metotrexato, lo que puede elevar su concentración en suero y aumentar la toxicidad sobre el sistema hematopoyético y el tracto gastrointestinal.

El probenecid, ácidos orgánicos débiles (por ejemplo, diuréticos de asa) y pirazoles (fenilbutazona) pueden ralentizar la excreción del metotrexato (al reducir la secreción tubular del mismo), lo que puede elevar su concentración en suero y aumentar la toxicidad hematológica. El riesgo de efectos tóxicos también aumenta con la administración combinada de metotrexato en bajas dosis con antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o salicilatos. La toxicidad potencial del metotrexato aumenta especialmente con la administración simultánea de AINE y diuréticos. En reumatología, generalmente se utiliza la combinación de metotrexato en dosis bajas con AINE. Debe observarse cuidadosamente al paciente cuando se administren conjuntamente estos medicamentos.

El metotrexato unido a proteínas plasmáticas puede ser desplazado por salicilatos, antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, fenilbutazona), sulfonamidas, hipoglucemiantes, diuréticos, fenitoína, barbitúricos, tranquilizantes, anticonceptivos orales, tetraciclinas, cloranfenicol, derivados de amidopirina, ácido p-aminobenzoico, doxorrubicina, bleomicina, ciclofosfamida, aminoglucósidos, alopurinol, vincristina, hidrocortisona, prednisona, asparaginasa y citarabina. Esto provoca un aumento del nivel de metotrexato no unido en plasma. Un aumento en la concentración plasmática de metotrexato libre puede intensificar los efectos tóxicos hematológicos.

No se deben administrar antiinflamatorios no esteroideos antes o durante el tratamiento con dosis altas de metotrexato (> 10 mg de metotrexato por semana). Se han registrado casos fatales por trastornos hematológicos graves y hemorragias asociados con la administración simultánea de altas dosis de metotrexato y ciertos AINE.

Debe tenerse precaución al combinar dosis altas de metotrexato con medicamentos potencialmente nefrotóxicos (como el cisplatino).

En terapia concomitante con medicamentos que pueden causar efectos adversos sobre la médula ósea (por ejemplo, sulfonamidas, trimetoprim/sulfametoxazol, cloranfenicol, pirimetamina), debe considerarse la posibilidad de alteraciones hematológicas más pronunciadas.

La administración concomitante de metamizol y metotrexato puede intensificar la hematotoxicidad del metotrexato, especialmente en pacientes de edad avanzada. Por ello, debe evitarse esta combinación.

Cuando se utiliza en combinación con otros medicamentos citostáticos, puede producirse una interacción farmacodinámica que se manifiesta como un aumento de la actividad terapéutica y una mayor toxicidad.

En pacientes sometidos a radioterapia, puede producirse una interacción con sustancias radiactivas.

A los pacientes que reciben metotrexato no deben administrárseles vacunas vivas. La protección parcial o completa se logra con vacunas inactivadas.

Debido al posible efecto sobre el sistema inmunitario, el uso de metotrexato puede provocar resultados incorrectos en vacunaciones y pruebas de laboratorio (procedimientos inmunológicos para detectar la respuesta inmunitaria).

Las soluciones vitamínicas que contienen ácido fólico pueden reducir la eficacia del metotrexato administrado por vía sistémica. Altas dosis de folinato cálcico pueden disminuir la eficacia del metotrexato administrado por vía intratecal. La deficiencia de ácido fólico puede intensificar la toxicidad del metotrexato.

En algunos casos se ha informado de una potenciación de la supresión de la médula ósea en pacientes tratados con metotrexato en combinación con antagonistas del ácido fólico (trimetoprim, sulfametoxazol). No se recomienda el uso de metotrexato en combinación con sulfonamidas.

El metotrexato puede reducir el aclaramiento de teofilina.

Durante el tratamiento con metotrexato, debe evitarse el consumo excesivo de bebidas que contengan cafeína o teofilina (café, bebidas con cafeína, té negro), ya que esto podría reducir la eficacia del metotrexato debido a una posible interacción entre el metotrexato y las metilxantinas.

El metotrexato aumenta los niveles plasmáticos de mercaptopurina. Por lo tanto, al utilizar esta combinación puede ser necesario ajustar la dosis.

La combinación de metotrexato con agentes inmunomoduladores debe utilizarse con precaución, especialmente en cirugía ortopédica, donde aumenta la susceptibilidad a infecciones.

Cuando se utiliza en combinación con otros medicamentos antirreumáticos (por ejemplo, sales de oro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina), la toxicidad del metotrexato generalmente no se intensifica.

Puede producirse una interacción al administrar simultáneamente metotrexato e inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, omeprazol, pantoprazol). El omeprazol puede reducir el aclaramiento renal del metotrexato, y el pantoprazol puede inhibir la eliminación renal del metabolito 7-hidroximetotrexato, lo que puede asociarse con mialgias y temblores.

Cuando se utiliza en combinación con sulfasalazina, el efecto puede potenciarse debido a la inhibición de la síntesis de ácido fólico por parte de la sulfasalazina (lo que puede aumentar la frecuencia de efectos adversos).

Debe tenerse en cuenta la interacción farmacocinética entre el metotrexato y flucloxacilina, anticonvulsivantes y 5-fluorouracilo.

Cuando se administra simultáneamente con otros citostáticos, el aclaramiento del metotrexato puede disminuir.

Los anestésicos basados en óxido nitroso pueden potenciar el efecto del metotrexato sobre la transformación metabólica del ácido fólico, lo que puede provocar una supresión impredecible y grave de la médula ósea, estomatitis y, en caso de administración intratecal, neurotoxicidad grave e impredecible. Aunque este efecto puede reducirse mediante la administración de folinato cálcico, debe evitarse la administración simultánea de óxido nitroso y metotrexato.

La colestiramina puede aumentar la excreción extrarrenal del metotrexato al interferir con el proceso de circulación enterohepática.

Durante la radioterapia, en pacientes que reciben metotrexato, puede aumentar el riesgo de necrosis de tejidos blandos y huesos.

Características de aplicación.

El tratamiento con metotrexato debe realizarse bajo la supervisión de un médico oncólogo cualificado que tenga experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos antineoplásicos.

El tratamiento del psoriasis y de la artritis reumatoide debe realizarse exclusivamente bajo la supervisión de un dermatólogo y un reumatólogo.

Durante la terapia con metotrexato, los pacientes deben estar bajo estricta vigilancia para detectar oportunamente signos de posible acción tóxica y efectos adversos. Debido al riesgo de reacciones tóxicas graves o incluso fatales, los pacientes deben informarse detalladamente sobre la posibilidad de complicaciones y las medidas preventivas recomendadas.

La administración de dosis superiores a 20 mg por semana se asocia con un aumento significativo del efecto tóxico, especialmente con supresión de la función de la médula ósea.

Estudios recomendados y medidas preventivas

Antes de iniciar el tratamiento con metotrexato o al continuar la terapia tras una interrupción, se debe realizar un análisis de sangre con determinación de fórmula leucocitaria y recuento de plaquetas, niveles de enzimas hepáticas, bilirrubina, albúmina sérica, así como una radiografía del tórax y pruebas funcionales renales. Si existen indicaciones clínicas, deben realizarse estudios para descartar tuberculosis y hepatitis.

Durante el tratamiento con metotrexato (durante las primeras 2 semanas – una vez por semana, durante el mes siguiente – cada 2 semanas, luego, dependiendo del recuento de leucocitos y la estabilidad del estado del paciente – al menos una vez al mes durante los siguientes 6 meses y no menos frecuente que cada 3 meses posteriormente; cuando se aumentan las dosis, es conveniente aumentar la frecuencia de los controles) deben realizarse los siguientes estudios: examen de la boca y garganta para detectar alteraciones en las membranas mucosas; análisis de sangre completo con determinación de fórmula leucocitaria y recuento de leucocitos; determinación del recuento de plaquetas y hematocrito; análisis de orina y evaluación de la función renal; determinación de la actividad de las enzimas hepáticas; se recomienda realizar una radiografía del tórax.

Los pacientes con derrame pleural y ascitis deben ser tratados antes de iniciar la terapia para prevenir la prolongación del período de semieliminación del metotrexato y el desarrollo de efectos tóxicos.

Aunque se utilice en dosis terapéuticas habituales, el metotrexato puede provocar repentinamente supresión del sistema hematopoyético. En caso de una disminución significativa del recuento de leucocitos o plaquetas, el tratamiento con metotrexato debe interrumpirse inmediatamente y debe iniciarse un tratamiento sintomático de apoyo. Durante el tratamiento con metotrexato, la aparición de leucopenia grave puede provocar enfermedades infecciosas. En tales casos, debe suspenderse la terapia y administrarse tratamiento antibacteriano sintomático. En caso de afectación grave de la médula ósea, puede ser necesario transfundir sangre o concentrado de plaquetas. Los pacientes deben recibir instrucciones sobre la necesidad de informar inmediatamente al médico sobre cualquier signo o síntoma que indique el desarrollo de una infección. Durante la terapia concomitante con fármacos hematotóxicos (por ejemplo, leflunomida), debe vigilarse cuidadosamente el recuento de leucocitos y plaquetas en sangre.

Como otros fármacos citotóxicos, el metotrexato puede provocar el síndrome de lisis tumoral en pacientes con tumores de crecimiento rápido. Para prevenir esta condición o reducir su manifestación, debe administrarse tratamiento sintomático adecuado.

En el tratamiento del psoriasis, se recomienda realizar periódicamente los siguientes estudios: análisis de sangre mensualmente, evaluación de la función hepática y renal cada 1-3 meses. Habitualmente, durante el tratamiento dirigido a enfermedades neoplásicas, los estudios se realizan con mayor frecuencia. Al comienzo del tratamiento, al cambiar la dosis o durante períodos en los que aumenta el riesgo de acumulación de metotrexato en sangre (por ejemplo, en caso de deshidratación), los estudios médicos deben realizarse con mayor frecuencia.

Al utilizar metotrexato por indicaciones oncológicas, debe prestarse especial atención a la detección de signos de daño hepático. Una disminución persistente de los parámetros de función hepática justo antes de la administración del fármaco y/o una disminución del nivel de albúmina en suero pueden indicar una hepatotoxicidad grave y requieren evaluación. El tratamiento con metotrexato no debe iniciarse ni debe continuar si existen alteraciones en los resultados de las pruebas funcionales hepáticas o en la biopsia hepática. Por lo general, los parámetros se normalizan dentro de las 2 semanas, tras lo cual el tratamiento puede reanudarse según decisión médica. Las señales de fibrosis o cirrosis hepática requieren la suspensión del tratamiento. No se ha establecido una relación directa entre las alteraciones en los parámetros de función hepática y la fibrosis o cirrosis hepática. Se requieren estudios adicionales para determinar si las pruebas bioquímicas hepáticas seriadas o las pruebas del propéptido del colágeno tipo III son suficientes para detectar oportunamente la hepatotoxicidad. Estas evaluaciones deben ser diferenciadas, considerando la ausencia o presencia de factores de riesgo en el paciente, tales como antecedentes de abuso de alcohol, elevación persistente de enzimas hepáticas, antecedentes de enfermedad hepática, enfermedades hepáticas hereditarias en la familia, diabetes, obesidad, tratamiento previo con fármacos hepatotóxicos o exposición a sustancias químicas hepatotóxicas, terapia prolongada con metotrexato o dosis acumulada de 1,5 g o más. En caso de aumento persistente de la actividad de las enzimas hepáticas, debe considerarse la conveniencia de reducir la dosis o suspender el tratamiento. Se ha informado de un aumento transitorio de los niveles de transaminasas (hasta 2-3 veces por encima del límite superior normal) en algunos pacientes. En caso de aumento persistente de la actividad de las enzimas hepáticas, es necesario reducir las dosis o interrumpir el tratamiento con metotrexato.

Dado que el metotrexato ejerce una acción tóxica sobre el hígado, durante el tratamiento no se deben prescribir otros fármacos hepatotóxicos sin una indicación clara. También debe evitarse o limitarse considerablemente el consumo de alcohol. Es especialmente importante controlar cuidadosamente los niveles de enzimas hepáticas en pacientes que reciben terapia concomitante con otros fármacos hepatotóxicos y hematotóxicos (en particular, leflunomida).

Al utilizar metotrexato por indicaciones no oncológicas, el tratamiento no debe iniciarse ni debe continuar si existen alteraciones persistentes o significativas en los resultados de las pruebas funcionales hepáticas, otros métodos no invasivos de evaluación de fibrosis hepática o resultados de biopsia hepática. Se ha informado de un aumento temporal de los niveles de transaminasas dos o tres veces por encima del límite superior normal en un 13-20 % de los pacientes. El aumento prolongado de los niveles de enzimas hepáticas y/o la disminución de la albúmina sérica pueden indicar una hepatotoxicidad grave. En caso de aumento prolongado de los niveles de enzimas hepáticas, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis del fármaco o suspender su uso. Cambios histológicos, fibrosis e, incluso en casos más raros, cirrosis hepática pueden ocurrir sin alteraciones previas en las pruebas funcionales hepáticas. Se han observado casos de cirrosis hepática en pacientes con niveles normales de transaminasas. Por lo tanto, además de las pruebas funcionales hepáticas, debe considerarse la posibilidad de utilizar métodos diagnósticos no invasivos para monitorear el estado del hígado. La realización de biopsia hepática debe considerarse individualmente, teniendo en cuenta las enfermedades concomitantes del paciente, antecedentes médicos y riesgos asociados con la biopsia. Los factores de riesgo de hepatotoxicidad incluyen antecedentes de abuso de alcohol, aumento prolongado de los niveles de enzimas hepáticas, antecedentes de enfermedad hepática, enfermedades hepáticas hereditarias en la historia familiar, diabetes, obesidad, uso previo de fármacos hepatotóxicos o exposición a sustancias hepatotóxicas, y terapia prolongada con metotrexato. Durante el tratamiento con metotrexato, no deben usarse fármacos hepatotóxicos adicionales, excepto cuando sea absolutamente necesario. Debe evitarse el consumo de alcohol. En pacientes que reciben terapia concomitante con otros fármacos hepatotóxicos, debe controlarse cuidadosamente el nivel de enzimas hepáticas. Debe tenerse especial precaución en pacientes con diabetes mellitus dependiente de insulina, ya que se han reportado casos aislados de cirrosis hepática sin aumento de los niveles de transaminasas durante el tratamiento con metotrexato.

Debe utilizarse metotrexato con precaución en pacientes con mielosupresión, alteración de la función renal, enfermedades infecciosas, úlcera péptica, colitis ulcerosa inespecífica, estomatitis ulcerosa, diarrea, estado general deficiente, niños y pacientes de edad avanzada.

El metotrexato puede provocar daño renal y desarrollo de insuficiencia renal. La nefrotoxicidad se debe principalmente a la precipitación del metotrexato y del 7-hidroximetotrexato en los túbulos renales. Se recomienda verificar regularmente los parámetros de función renal (incluyendo la alcalinización de la orina) y medir los niveles séricos de metotrexato. En caso de nefrotoxicidad, está indicada la suspensión del tratamiento con metotrexato.

En casos de posible alteración de la función renal (por ejemplo, en pacientes de edad avanzada), las dosis de metotrexato deben reducirse. Esto es especialmente relevante cuando se administra concomitantemente con fármacos que afectan la excreción del metotrexato, causan daño renal (por ejemplo, antiinflamatorios no esteroideos) o que potencialmente pueden provocar alteraciones en la hematopoyesis. La deshidratación también puede potenciar el efecto tóxico del metotrexato. Se recomienda alcalinizar la orina y aumentar el diuresis, especialmente durante la terapia de altas dosis.

En caso de sospecha de enfermedad pulmonar inducida por metotrexato, es conveniente realizar pruebas funcionales pulmonares, especialmente si se conocen los valores iniciales. Se han reportado casos fatales debido a neumonitis intersticial aguda o crónica, frecuentemente acompañada de eosinofilia. La enfermedad pulmonar inducida por metotrexato en dosis superiores a 7,5 mg por semana puede ser peligrosa en cualquier etapa del tratamiento. Esta condición no siempre es completamente reversible ni siempre responde al tratamiento. Los síntomas de enfermedad pulmonar o neumonitis inespecífica (disnea, tos (especialmente seca e improductiva), fiebre, hipoxemia y presencia de infiltrados en la radiografía de tórax), que se desarrollan durante el tratamiento con metotrexato (incluso tras administración intratecal), pueden ser signos de un daño potencialmente grave y requieren suspensión del tratamiento y una evaluación minuciosa del paciente (incluyendo radiografía de tórax) para descartar infección. Estos síntomas deben evaluarse en cada visita del paciente. En el tratamiento de neumonitis inducida por metotrexato, inmediatamente después de suspender la terapia, puede ser necesaria la administración de corticosteroides. Está contraindicado reanudar el tratamiento con metotrexato tras un efecto tóxico en los pulmones.

Además, se han reportado hemorragias alveolares pulmonares con el uso de metotrexato por indicaciones reumáticas y relacionadas. Esta hemorragia también puede estar asociada con vasculitis u otra patología concomitante. En caso de sospecha de hemorragia alveolar pulmonar, debe realizarse una evaluación rápida para confirmar el diagnóstico.

Durante el período de terapia con metotrexato, pueden ocurrir infecciones oportunistas, incluyendo neumonía por Pneumocystis jirovecii, que puede tener consecuencias fatales. Si un paciente presenta síntomas de alteración de la función pulmonar, debe considerarse la posibilidad de neumonía por Pneumocystis jirovecii.

Fotosensibilidad. En algunas personas que han tomado metotrexato se ha observado fotosensibilidad, manifestada como una reacción aumentada a la quemadura solar (véase la sección «Reacciones adversas»). Debe evitarse la exposición a la luz solar intensa o a rayos UV, excepto cuando esté indicada por razones médicas. Los pacientes deben utilizar protectores solares adecuados.

Tras la administración de metotrexato pueden aparecer dermatitis radiante y quemaduras solares. Las lesiones psoriásicas pueden agravarse por la exposición combinada a radiación UV.

Al administrarse por indicaciones no oncológicas, la administración subcutánea de metotrexato es bien tolerada localmente. Solo se han observado reacciones cutáneas locales leves que disminuyen durante la terapia.

Los datos sobre el riesgo carcinogénico del metotrexato en pacientes con artritis reumatoide son limitados. Se han registrado casos de linfomas malignos en pacientes que recibieron bajas dosis de metotrexato. A veces desaparecen tras la suspensión del metotrexato sin necesidad de tratamiento citotóxico. En tales casos, primero debe suspenderse el tratamiento con metotrexato. Si no hay remisión, debe iniciarse el tratamiento adecuado.

La administración concomitante de antagonistas de folatos (por ejemplo, trimetoprim/sulfametoxazol) puede provocar pancitopenia aguda en casos aislados.

En niños que reciben metotrexato, se recomienda realizar periódicamente pruebas especiales para evaluar las capacidades cognitivas y detectar trastornos cognitivos en una etapa temprana.

Dado que el metotrexato afecta al sistema inmunitario, puede alterar la respuesta a la vacunación y afectar los resultados de las pruebas inmunológicas. La vacunación puede ser ineficaz si se realiza durante la terapia con metotrexato. Especial precaución es necesaria en pacientes con infecciones crónicas inactivas (como herpes zóster, tuberculosis, hepatitis B o C) debido al riesgo de reactivación. Generalmente, no se recomienda el uso de vacunas virales vivas. En pacientes que reciben tratamiento con metotrexato, se han reportado casos de infecciones generalizadas tras la vacunación contra la viruela.

Ante la aparición de síntomas de toxicidad gastrointestinal (diarrea, estomatitis ulcerosa), el tratamiento con metotrexato debe suspenderse, ya que si se continúa la terapia puede desarrollarse enteritis hemorrágica y perforación intestinal, que ponen en peligro la vida del paciente. En caso de vómitos, diarrea o estomatitis, que pueden provocar deshidratación, debe suspenderse la terapia con metotrexato hasta que el estado del paciente se normalice.

En caso de vómitos con sangre, heces de color negro o presencia de sangre en las heces, el tratamiento posterior debe suspenderse.

El fármaco debe administrarse con precaución o no administrarse en absoluto a pacientes con alteraciones existentes en la hematopoyesis. En el tratamiento del psoriasis, debe suspenderse inmediatamente el uso de metotrexato si hay una disminución significativa en el recuento de elementos formados en sangre. El tratamiento con metotrexato en pacientes con neoplasias puede continuar solo si el beneficio potencial supera el riesgo posible de desarrollar una mielosupresión grave. La mielosupresión también puede ocurrir tras la administración intratecal de metotrexato. Los pacientes con granulocitopenia profunda y fiebre requieren evaluación inmediata y generalmente administración parenteral de antibióticos de amplio espectro.

Los pacientes con psoriasis y artritis reumatoide deben ser informados de que el metotrexato debe administrarse una vez por semana, ya que su uso diario puede provocar reacciones tóxicas agudas.

A pesar de que, en el tratamiento del psoriasis y de la artritis reumatoide, generalmente se utilizan dosis más bajas de metotrexato que en la terapia antineoplásica, pueden ocurrir casos de intoxicación e incluso fatales. Los pacientes deben informarse completamente sobre los riesgos asociados con la terapia con metotrexato y sobre la necesidad de informar inmediatamente sobre cualquier signo de toxicidad.

En el tratamiento del psoriasis, el uso de metotrexato debe limitarse al psoriasis grave y discapacitante, difícil de tratar, cuando otras formas de terapia no han sido suficientemente eficaces y solo tras confirmar el diagnóstico mediante biopsia y/o tras consulta con un dermatólogo.

Los preparados vitamínicos u otros productos que contienen ácido fólico, ácido folínico o sus derivados pueden reducir la eficacia del metotrexato.

Se han reportado casos de encefalopatía/leucoencefalopatía con el uso de metotrexato en pacientes oncológicos, y su aparición no puede descartarse en pacientes no oncológicos. Tras la suspensión del metotrexato, no siempre se observa una normalización completa del estado. Se han reportado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes que recibieron metotrexato, principalmente en combinación con otros inmunosupresores. La LMP puede tener consecuencias fatales y debe considerarse en el diagnóstico diferencial en pacientes inmunosuprimidos con síntomas neurológicos nuevos o progresivos.

Terapia de altas dosis. Durante el tratamiento con altas dosis, debe administrarse ácido folínico simultáneamente. Las concentraciones séricas de metotrexato son un indicador adecuado de cuánto tiempo debe continuar el tratamiento con ácido folínico. A las 48 horas después del inicio de la infusión de metotrexato, debe evaluarse el nivel residual de metotrexato. Si el nivel residual de metotrexato es < 0,5 µmol/l, no es necesario administrar ácido folínico adicional.

Fertilidad. Se ha informado que el metotrexato puede provocar oligospermia, alteraciones del ciclo menstrual y amenorrea durante y tras un tiempo después del tratamiento. El efecto del fármaco sobre la espermatogénesis y ovogénesis puede provocar alteraciones en la fertilidad durante el uso de metotrexato. Estos efectos son reversibles tras la suspensión del tratamiento.

Teratogenicidad. El metotrexato ejerce efectos embriotóxicos y teratogénicos y puede provocar aborto. Por lo tanto, es necesario informar a las mujeres en edad fértil sobre el posible impacto en la fertilidad, pérdida del embarazo y malformaciones congénitas (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Al utilizar metotrexato por indicaciones no oncológicas, debe confirmarse la ausencia de embarazo antes de iniciar el tratamiento. En mujeres en edad fértil, debe utilizarse un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y al menos durante 6 meses tras finalizar el tratamiento con metotrexato.

Sustancias auxiliares.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por 1 ml, es decir, prácticamente carece de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en mujeres

Durante el tratamiento con metotrexato, las mujeres no deben quedar embarazadas. Debe utilizarse un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y al menos durante 6 meses tras finalizar la terapia con metotrexato. Antes de iniciar el tratamiento, las mujeres en edad fértil deben informarse sobre el riesgo del efecto negativo del metotrexato sobre el feto y debe descartarse el embarazo mediante métodos adecuados, como una prueba de embarazo. Durante el tratamiento, las pruebas de embarazo deben realizarse según necesidad clínica (por ejemplo, tras cualquier interrupción del método anticonceptivo).

Anticoncepción en hombres

No hay datos sobre la presencia de metotrexato en el semen. En estudios con animales se ha demostrado la genotoxicidad del metotrexato, por lo que no puede descartarse completamente el riesgo de efecto genotóxico sobre los espermatozoides. Datos clínicos limitados no indican un mayor riesgo de malformaciones congénitas o abortos tras exposición a bajas dosis de metotrexato (menos de 30 mg por semana) en el padre. No hay suficientes datos para evaluar el riesgo de malformaciones congénitas o abortos tras exposición a dosis más altas en el padre.

Como medida preventiva, se recomienda que los pacientes varones sexualmente activos o sus parejas utilicen métodos anticonceptivos fiables durante el tratamiento del paciente varón y al menos durante 3 meses tras finalizar la terapia con metotrexato. Los hombres no deben donar semen durante el tratamiento ni durante los 3 meses posteriores a la suspensión del metotrexato.

Embarazo

El uso de metotrexato por indicaciones no oncológicas durante el embarazo está contraindicado. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con metotrexato o dentro de los 6 meses tras finalizar el tratamiento, debe informársele sobre el riesgo del efecto negativo del metotrexato sobre el feto. También deben realizarse ecografías para confirmar el desarrollo normal del feto.

En estudios con animales se ha demostrado toxicidad reproductiva del metotrexato, especialmente durante el primer trimestre. Se ha observado acción teratogénica del metotrexato, con informes de muerte fetal, abortos y/o anomalías congénitas (por ejemplo, malformaciones del cráneo facial, sistema cardiovascular, sistema nervioso central y extremidades).

El metotrexato es un potente teratógeno en humanos. La exposición durante el embarazo aumenta el riesgo de abortos espontáneos, retraso del desarrollo intrauterino y malformaciones congénitas.

• Se han registrado abortos espontáneos en el 42,5 % de las embarazadas que utilizaron bajas dosis de metotrexato (menos de 30 mg por semana), frente al 22,5 % en pacientes que utilizaron otros fármacos.
• Defectos congénitos significativos ocurrieron en el 6,6 % de los recién nacidos cuyas madres utilizaron bajas dosis de metotrexato (menos de 30 mg por semana) durante el embarazo, frente al 4 % aproximadamente en recién nacidos cuyas madres utilizaron otros fármacos.

No hay suficientes datos sobre el uso de metotrexato en dosis superiores a 30 mg por semana durante el embarazo, pero se espera un nivel más alto de abortos espontáneos y malformaciones congénitas, especialmente con dosis utilizadas habitualmente en indicaciones oncológicas.

Tras la suspensión del metotrexato antes de la concepción, se han reportado embarazos normales.

En indicaciones oncológicas, no debe administrarse metotrexato durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. En cada caso debe evaluarse cuidadosamente el beneficio del tratamiento frente al riesgo potencial para el feto. Si el fármaco se administra durante el embarazo o si una paciente en tratamiento con metotrexato queda embarazada, debe informársele sobre el riesgo del efecto negativo del metotrexato sobre el feto.

Lactancia

El metotrexato se excreta en la leche materna. Debido al riesgo de reacciones adversas graves en lactantes, el metotrexato está contraindicado durante la lactancia. Por lo tanto, debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con este fármaco.

Fertilidad

El metotrexato afecta la espermatogénesis y ovogénesis y puede reducir la fertilidad. Se ha informado que el metotrexato puede provocar oligospermia, alteraciones del ciclo menstrual y amenorrea. En la mayoría de los casos, estos efectos son reversibles tras la suspensión del tratamiento.

En indicaciones oncológicas, se recomienda a las mujeres que planean quedar embarazadas que acudan a centros de asesoramiento genético, preferiblemente antes de iniciar el tratamiento, y a los hombres que consideren la criopreservación de semen antes de iniciar el tratamiento, ya que el metotrexato puede ser genotóxico.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Dado que el metotrexato puede provocar fatiga, somnolencia, mareo, trastornos visuales, parálisis y hemiparálisis, el fármaco tiene un efecto desfavorable leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos. Los pacientes deben informarse sobre la necesidad de tener precaución al iniciar la terapia con metotrexato y, si se presentan efectos, deben evitar actividades potencialmente peligrosas, como conducir vehículos o manejar mecanismos.

Vía de administración y dosis.

Las dosis y la duración del tratamiento se establecen individualmente, según el esquema de quimioterapia, las indicaciones y la tolerancia al medicamento. El tratamiento debe ser administrado por un médico con experiencia en el uso de metotrexato y que comprenda los riesgos asociados con su aplicación.

La solución inyectable de Metotrexato-Teva no contiene conservantes antimicrobianos y, por lo tanto, no puede utilizarse desde el mismo frasco para administrar dosis posteriores.

Tumores trofoblásticos. En pacientes sin metástasis o con tumores trofoblásticos metastásicos de bajo riesgo, la dosis diaria del medicamento es de 15-30 mg por vía intramuscular durante 5 días. Estos ciclos, si es necesario, deben repetirse de 3 a 5 veces con intervalos de 1 semana o más.

En pacientes con alto riesgo de tumores trofoblásticos, frecuentemente se debe administrar terapia combinada que incluya 300 mg/m² de metotrexato seguido de ácido fólico.

La eficacia del tratamiento se evalúa mediante los niveles séricos de gonadotropina coriónica.

Leucemia linfoblástica aguda. El metotrexato se administra como parte de un tratamiento combinado en la leucemia linfoblástica aguda a una dosis de 15-30 mg/m² por vía intramuscular o intravenosa una vez por semana. El tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en niños se realiza mediante quimioterapia protocolizada. El protocolo terapéutico incluye fases de inducción, consolidación y reinducción, y está regulado por la normativa del organismo regulador del país.

Leucoencefalopatía (neuroleucemia). El medicamento se administra por vía intratecal con intervalos de al menos 1 semana. La concentración máxima en administración intratecal es de 1 mg/ml. La solución puede diluirse con cloruro sódico al 0,9 %. La dosis del medicamento por vía intratecal es: en niños a partir de 3 años – 12 mg.

En adultos, la dosis del medicamento no debe exceder los 15 mg. El tratamiento debe continuar hasta la normalización de la citología del líquido cefalorraquídeo; tras ello, se recomienda administrar una dosis adicional, y posteriormente pasar a dosis profilácticas, que en magnitud coinciden con las dosis terapéuticas, pero con intervalos estrictamente individuales.

Osteosarcoma. En el tratamiento del osteosarcoma, el medicamento se administra en altas dosis (8-12 g/m²) en combinación con otros citostáticos, seguido de terapia con ácido fólico (véase la sección «Metotrexato en altas dosis»).

Linfomas (incluyendo linfoma de Burkitt). En las etapas I-II de la enfermedad, el metotrexato en algunos casos proporciona una remisión prolongada incluso cuando se administra por vía oral. En la etapa III, el metotrexato debe administrarse en combinación con otros medicamentos antineoplásicos. El tratamiento de todas las etapas requiere varios ciclos terapéuticos con intervalos de 7 a 10 días. La dosis de metotrexato en el tratamiento combinado es de 0,625-2,5 mg/kg/día. En niños con linfoma no Hodgkin, el medicamento se administra según el esquema de tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda.

Cáncer de cabeza y cuello. En monoterapia, administrar 40 mg/m² una vez por semana hasta alcanzar el efecto terapéutico. No se debe administrar folinato cálcico en este caso.

Cáncer de mama. El metotrexato se administra por vía intravenosa en dosis de 10-60 mg/m², generalmente en combinación con otros medicamentos antineoplásicos en formas avanzadas de cáncer. Se deben aplicar los mismos regímenes para la terapia adyuvante tras la mastectomía y/o radioterapia.

Micosis fungoide. El metotrexato se administra por vía intramuscular en dosis de 50 mg una vez por semana o 25 mg dos veces por semana.

En aproximadamente la mitad de los casos, el tratamiento con metotrexato ha conducido a una remisión clínica. La reducción de la dosis o la suspensión del medicamento se determina según la respuesta del paciente y los parámetros hematológicos.

Psoriasis. El tratamiento de la psoriasis en mujeres debe iniciarse inmediatamente después de la finalización del ciclo menstrual. Una semana antes del inicio del tratamiento con metotrexato, se debe administrar una dosis de prueba de 5-10 mg del medicamento por vía parenteral para detectar posibles reacciones de idiosincrasia.

La pauta posológica para adultos es la siguiente: 10-25 mg por vía intramuscular o intravenosa semanalmente. La dosis debe aumentarse progresivamente; al alcanzar el efecto clínico óptimo, se debe comenzar a reducir la dosis hasta la dosis más baja eficaz. El resultado óptimo se alcanza en la mayoría de los pacientes tras 2-3 meses, con mejoría observable tras 4 semanas de tratamiento. La suspensión del medicamento provoca recidiva de los síntomas entre 2 semanas y 6 meses.

Artritis reumatoide. En el uso de metotrexato por vía intravenosa o intramuscular, la dosis inicial semanal para adultos es de 10 mg. Si es necesario, esta dosis puede aumentarse progresivamente en 2,5 mg cada semana hasta alcanzar la dosis máxima de 25 mg. Para cualquier aumento posterior de la dosis, debe respetarse un intervalo de aproximadamente 6 semanas. Una semana antes del inicio del tratamiento con metotrexato, debe administrarse una dosis de prueba de 5-10 mg del medicamento por vía parenteral para detectar posibles reacciones de idiosincrasia.

En la mayoría de los pacientes, la mejoría se observa tras 4-6 semanas. El resultado clínico del tratamiento se alcanza tras 6 meses, tras lo cual a veces es necesario ajustar la dosis para mantener el resultado clínico óptimo.

Tras la suspensión del tratamiento, puede producirse recidiva de la artritis reumatoide.

En el tratamiento de la psoriasis y la artritis reumatoide, el metotrexato debe administrarse únicamente una vez por semana. Los errores en la dosificación pueden provocar reacciones adversas graves, incluyendo consecuencias letales. Se debe leer cuidadosamente esta sección del prospecto del medicamento.

Metotrexato en altas dosis. Al menos 24 horas antes de la administración de metotrexato, debe administrarse hidrocarbonato sódico por vía oral a una dosis de 1 g cada 4-6 horas. Esta administración debe continuar al menos durante 24 horas tras la última dosis de ácido fólico. Antes del inicio del tratamiento con metotrexato, el pH urinario debe ser superior a 7,5, la depuración de creatinina debe superar los 60 ml/min y la concentración de creatinina en suero debe ser inferior a 120 µmol/l. El diuresis debe superar los 2000 ml/m²/día.

La dosis de metotrexato varía entre 200 mg/m² y 12000 mg/m². Esta dosis puede administrarse por vía intravenosa en una concentración de 2,5 a 25 mg/ml, en solución de cloruro sódico al 0,9 %, entre 100 ml y 1 l, respectivamente. La duración de la infusión varía entre 30 minutos y 6 horas. Dentro de las 24 horas posteriores a la administración, debe iniciarse el tratamiento con folinato cálcico para proteger las células normales frente al efecto tóxico del metotrexato.

La dosis de folinato cálcico depende de la dosis de metotrexato. El tratamiento estándar incluye 15 mg de folinato cálcico por vía intravenosa cada 3 horas durante las primeras 24 horas, seguido de 15 mg de folinato cálcico por vía oral cada 6 horas durante las siguientes 24 horas. Si la concentración de metotrexato en plasma es inferior a 10⁻⁷ mol/l, el tratamiento con folinato cálcico puede interrumpirse. En caso de niveles elevados de creatinina en suero o depuración reducida de creatinina, debe aumentarse la dosis de folinato cálcico. Un esquema alternativo de rescate incluye la administración de folinato cálcico en una dosis equivalente al 5 % de la dosis total de metotrexato administrada al paciente (dosis máxima de folinato cálcico: 500 mg), en 200 ml de solución de cloruro sódico al 0,9 % durante 2 horas, iniciando el tratamiento con folinato cálcico 24 horas tras el inicio de la infusión de metotrexato. Posteriormente, se debe administrar 15 mg de folinato cálcico por vía oral cada 6 horas durante 3 días.

Ajuste posológico.

Si la cuenta de leucocitos o plaquetas disminuye el primer día de tratamiento, la dosis de metotrexato en terapia estándar con dosis de 40 mg/m² debe ajustarse según el esquema siguiente, basado en el valor más bajo observado.

% de la dosis normal	Cantidad de leucocitos, mm3	Cantidad de plaquetas, mm3
100	> 3500	> 125000
50	2500-3500	75000-125000
0	< 2500	< 75000

Si la cantidad de leucocitos es de 2500-3500 por mm³ y/o la cantidad de plaquetas es de 75000-125000 por 1 mm³, se debe interrumpir el tratamiento durante una semana. Si los parámetros sanguíneos se normalizan, el tratamiento puede continuar. Si los parámetros sanguíneos no se normalizan, se debe reducir la dosis del medicamento.

No se debe administrar metotrexato a pacientes cuyo aclaramiento de creatinina sea inferior a 60 ml/min. En caso de efecto tóxico sobre el hígado, se debe interrumpir el tratamiento.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes con insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal requieren una reducción de la dosis. La dosis debe ajustarse de la siguiente manera:

Depuración de la creatinina (ml/min)	% de la dosis que debe administrarse
> 50	100 % de la dosis
20-50	50 % de la dosis
< 20	el metotrexato no debe utilizarse

Pacientes con alteración de la función hepática

El metotrexato debe administrarse con gran precaución, o no administrarse en absoluto, a pacientes con enfermedades hepáticas clínicamente significativas presentes o previas, especialmente si están asociadas con consumo excesivo de alcohol. Está contraindicado el uso de metotrexato si el nivel de bilirrubina es > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con acumulación de líquido patológico

La eliminación del metotrexato se reduce en pacientes con acumulación de líquido patológico (líquido del tercer espacio), por ejemplo ascitis o derrame pleural, lo que puede provocar una prolongación del período de semieliminación del metotrexato en plasma y la aparición de toxicidad inesperada. Antes de iniciar la terapia con metotrexato, se debe drenar el derrame pleural y la ascitis. La dosis de metotrexato debe reducirse según la concentración sérica de metotrexato.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis debido a la disminución de la función hepática y renal, así como a la disminución de las reservas de folatos que se produce con el aumento de la edad.

Niños

El medicamento puede administrarse a niños con leucemia linfoblástica aguda, leucoencefalopatía y linfomas no Hodgkin únicamente como parte de un tratamiento combinado. No se recomienda el uso del medicamento para tratar a niños menores de 3 años, ya que no existen datos sobre la eficacia y seguridad del tratamiento en este grupo de pacientes.

Sobredosis

Los síntomas de sobredosis incluyen el agravamiento de una o más reacciones adversas. Los efectos tóxicos son más evidentes en pacientes que reciben tratamiento prolongado.

Predominan los síntomas relacionados con la supresión del sistema hematopoyético y del sistema gastrointestinal.

Los síntomas incluyen leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutropenia, supresión de la médula ósea, mucositis, estomatitis, úlceras en las membranas mucosas de la cavidad oral, náuseas, vómitos, lesión ulcerosa del tracto gastrointestinal y hemorragias gastrointestinales. En algunos pacientes, los signos de sobredosis pueden estar ausentes. Se han notificado casos fatales debidos a sepsis, shock séptico, insuficiencia renal y anemia aplásica.

El antídoto específico del metotrexato es el folinato de calcio.

En caso de sobredosis accidental, el folinato de calcio debe administrarse por vía intravenosa o intramuscular en una dosis igual o superior a la dosis de metotrexato, no más tarde de 1 hora después de la administración de metotrexato. Posteriormente, se deben administrar varias dosis adicionales de folinato de calcio hasta que la concentración de metotrexato en suero sanguíneo sea inferior a 10-7 mol/l.

La sobredosis intratecal se trata con punción lumbar inmediata, seguida de perfusión ventriculolumbar, terapia sistémica con ácido fólico y, si es necesario, medidas de soporte general y transfusión de sangre.

En caso de sobredosis significativa, es necesario hidratar y alcalinizar la orina para prevenir la precipitación del metotrexato y/o sus metabolitos en los túbulos renales. La hemodiálisis convencional y la diálisis peritoneal no mejoran la eliminación del metotrexato. Para lograr una depuración eficaz del metotrexato, se puede utilizar hemodiálisis intermitente intensiva con dializadores de alta permeabilidad («high-flux»).

Reacciones adversas.

La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas dependen de la dosis y de la frecuencia de administración del metotrexato. Dado que pueden presentarse reacciones adversas graves incluso con dosis bajas, es necesario un control médico regular y frecuente. La mayoría de las reacciones adversas son reversibles si se detectan en una fase temprana. En caso de aparición de reacciones adversas, se debe reducir la dosis o interrumpir el tratamiento y tomar las medidas adecuadas (véase la sección «Sobredosificación»). Si se reanuda el tratamiento con metotrexato, debe continuarse con precaución, tras una evaluación cuidadosa de la necesidad del tratamiento y con especial vigilancia ante la posibilidad de recurrencia de efectos tóxicos.

Los efectos adversos más significativos durante el tratamiento con metotrexato son la supresión del sistema hematopoyético y las reacciones adversas a nivel del tracto gastrointestinal. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas son estomatitis ulcerosa, leucopenia, náuseas y trastornos gastrointestinales. Entre otras reacciones adversas que se han observado con bastante frecuencia, también se incluyen malestar general, fatiga inusual, sensación de escalofríos y fiebre, mareo y disminución de la resistencia a las enfermedades.

Debido a la presencia de enfermedad oncológica, al tratamiento concomitante recibido y a enfermedades subyacentes, resulta muy difícil determinar en qué medida ciertas reacciones adversas están relacionadas con este medicamento.

Infecciones e infestaciones: neumonía, herpes zóster, infecciones oportunistas (a veces con desenlace fatal), sepsis, infecciones por citomegalovirus, cistitis, vaginitis, aumento de la susceptibilidad a infecciones, faringitis, neumonía por Pneumocystis carinii, nocardiosis, histoplasmosis, criptococosis, hepatitis herpética, herpes simple diseminado, furunculosis.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos): linfoma, trastornos linfoproliferativos (algunos casos de desarrollo de linfoma y otros trastornos linfoproliferativos que desaparecieron en algunos casos tras la interrupción del tratamiento con metotrexato), síndrome de lisis tumoral.

Sistema sanguíneo y linfático: anemia, leucopenia y/o trombocitopenia, pancitopenia, agranulocitosis, supresión de la función de la médula ósea, anemia megaloblástica, anemia aplásica, neutropenia, adenopatía, trastornos linfoproliferativos (parcialmente reversibles), eosinofilia, alteraciones de la función hematopoyética. Los primeros signos de estas reacciones potencialmente mortales pueden ser: fiebre, dolor de garganta, úlceras en las mucosas de la cavidad oral, síndrome gripal, debilidad extrema, epistaxis y hemorragias cutáneas. Si se produce una disminución significativa en el contenido de elementos formes de la sangre, el tratamiento posterior con metotrexato debe suspenderse inmediatamente.

Sistema inmunológico: reacciones alérgicas, hipogammaglobulinemia, reacciones anafilácticas, incluyendo shock anafiláctico, inmunosupresión, vasculitis alérgica.

Metabolismo: diabetes mellitus.

Sistema psíquico: alteraciones del estado de ánimo, depresión, confusión mental, insomnio.

Sistema nervioso: cefalea, mareo tipo vértigo, somnolencia, fatiga, sensaciones inusuales en la región craneal, trastornos visuales graves, apatía, confusión mental, depresión, cambios de estado de ánimo, alteraciones cognitivas transitorias, trastornos del habla (incluyendo disartria, afasia), alteraciones sensoriales, hemiparesias, parálisis, convulsiones, leucoencefalopatía/encefalopatía, dolor, astenia muscular, parestesia/hipoestesia, alteraciones del gusto (sabor metálico), meningismo (parálisis, vómitos), meningitis aséptica aguda;
tras administración intravenosa se ha observado leucoencefalopatía en pacientes con osteosarcoma y en pacientes que han recibido radioterapia craneoespinal; síndromes neurológicos agudos (comportamiento anómalo, alteraciones sensitomotoras focales y reflejos anómalos) se observan en pacientes que reciben altas dosis de metotrexato; tras administración intratecal se han observado aracnoiditis química (con síntomas como cefalea, dolor de espalda, rigidez de los músculos nucales, fiebre); parálisis, generalmente temporales, paraplejia afectando uno o más nervios de la médula espinal, leucoencefalopatía (que cursa con confusión mental, agitación, somnolencia, ataxia, demencia y, a veces, convulsiones intensas); mielopatía.

Órganos de la vista: irritación ocular, alteraciones visuales, visión borrosa, conjuntivitis, ceguera transitoria, pérdida de la visión, retinopatía.

Sistema cardiocirculatorio: hipotensión arterial, fenómenos tromboembólicos (incluyendo trombosis arterial, flebitis trombótica, trombosis de vasos cerebrales, trombosis venosa profunda, trombosis de venas retinianas, embolia pulmonar), vasculitis, pericarditis, pericarditis exudativa, taponamiento cardíaco.

Sistema respiratorio, tórax y mediastino: alveolitis/ neumonitis intersticial (a menudo con eosinofilia) con complicaciones pulmonares y casos fatales asociados (independientemente de la dosis y duración del tratamiento con metotrexato): los síntomas típicos pueden incluir malestar general, tos seca irritativa, disnea que puede progresar hasta disnea en reposo, dolor torácico, sudoración (ante sospecha de tales complicaciones, el tratamiento con metotrexato debe suspenderse inmediatamente y se debe descartar la posibilidad de infección (incluyendo neumonía)); fibrosis pulmonar, disnea, pleuritis, alveolitis, edema pulmonar agudo, epistaxis, derrame pleural, faringitis, apnea, asma bronquial, reacciones similares al asma bronquial con tos, disnea y alteraciones en las pruebas de función pulmonar; infecciones, incluyendo neumonía, neumonía intersticial plasmocítica causada por Pneumocystis carinii y otras infecciones pulmonares, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome caracterizado por dolor pleural y engrosamiento pleural. Se han notificado casos de hemorragia alveolar pulmonar durante el uso de metotrexato en indicaciones reumatológicas y afines.

Tracto gastrointestinal: pérdida de apetito, anorexia, dispepsia, inflamación y úlceras en la mucosa de la boca y garganta (especialmente durante las primeras 24-48 horas tras la administración de metotrexato), gingivitis, estomatitis, náuseas, vómitos, diarrea (especialmente durante las primeras 24-48 horas tras la administración), hematemesis, úlceras gastrointestinales y hemorragias, enteritis, dolor abdominal, melena, síndrome de malabsorción, megacolon tóxico.

Sistema hepatobiliar: aumento significativo de los niveles de transaminasas hepáticas (ALT, AST), elevación de la fosfatasa alcalina y de la bilirrubina, hepatotoxicidad, fibrosis e hígado cirrótico (que ocurre frecuentemente, a pesar de la observación regular y valores normales de enzimas hepáticas), metabolismo diabético, esteatosis hepática, distrofia grasa del hígado, hepatitis aguda, recurrencia de hepatitis crónica, degeneración aguda del hígado, hepatitis herpética, insuficiencia hepática, atrofia hepática, necrosis hepática.

Piel y tejidos subcutáneos: exantema, eritema, erupciones eritematosas, picor, urticaria, úlceras, fotosensibilidad aumentada, pigmentación anormal de la piel, pigmentación anómala, caída del cabello, alopecia, equimosis, teleangiectasias, acné, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), síndrome de Stevens-Johnson, aparición repentina de psoriasis, eritema multiforme, aumento repentino en el número de nódulos reumatoides en pacientes con artritis reumatoide, herpes zóster, lesiones dolorosas en placas psoriásicas, vasculitis, erupciones herpéticas en la piel, alteración en la cicatrización de heridas, aparición de placas psoriásicas, petequias, formación de úlceras en pacientes con psoriasis, pigmentación aumentada de las uñas, paroniquia aguda, furunculosis, nocardiosis, histoplasmosis y criptococosis micótica, herpes simple diseminado, vasculitis alérgica, hidradenitis, descamación de la piel/dermatitis exfoliativa.

Sistema músculo-esquelético: artralgia, mialgia, osteoporosis, fracturas por estrés, osteonecrosis de la mandíbula (secundaria a trastornos linfoproliferativos).

Sistema urinario: inflamación y úlceras de la vejiga, alteraciones de la función renal, alteraciones en la micción, nefropatía grave o insuficiencia renal, azotemia, disuria, hematuria, oliguria, anuria, alteraciones en el equilibrio electrolítico, proteinuria.

Sistema reproductivo: alteraciones en la ovogénesis y espermatogénesis, oligospermia, oligospermia temporal, alteraciones del ciclo menstrual y secreciones vaginales, infertilidad, abortos espontáneos, alteraciones en el desarrollo fetal, supresión de la espermatogénesis, impotencia, úlceras vaginales, inflamación vaginal, pérdida de libido, secreciones vaginales, ginecomastia.

Otros: lesiones locales (formación de absceso estéril, lipodistrofia) en el sitio de inyección tras administración intramuscular o subcutánea, sensación de ardor en el lugar de inyección, necrosis, mucositis, fatiga aumentada, escalofríos, malestar general, fiebre, edema, empeoramiento de la cicatrización de heridas, muerte súbita.

Análisis de laboratorio: niveles elevados de enzimas hepáticas, disminución del nivel de albúmina sérica.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procedimentales: pie de atleta, reaparición de síntomas de enfermedad en casos de quemaduras por radiación o solares previas.

Periodo de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

El metotrexato no debe mezclarse con otros medicamentos.

Envase.

2 ml de solución en un frasco; 1 frasco por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Pharmachemie B.V.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Sweensweg 5, 2031 GA Haarlem, Países Bajos.