Metotrexato Teva

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE METOTREXATO TEVA (METHOTREXATE-TEVA)

Composizione:

Principio attivo: metotrexato;

1 ml di soluzione contiene 25 mg di metotrexato;

Eccipienti: idrossido di sodio, cloruro di sodio, soluzione di idrossido di sodio, acido cloridrico diluito, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: soluzione gialla limpida che praticamente non contiene particelle visibili.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antineoplastici. Antimetaboliti. Analoghi strutturali dell'acido folico.

Codice ATC L01B A01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il metotrexato è un antagonista dell'acido folico che inibisce in modo competitivo la diidrofolato reduttasi, un enzima necessario per la trasformazione dell'acido folico in acido tetraidrofolico. L'inibizione della formazione di tetraidrofolato riduce la disponibilità di frammenti monocarboniosi necessari per la sintesi delle purine e per la conversione del desossiuridilato in timidilato durante la sintesi del DNA, con conseguente inibizione dei processi di riparazione e riproduzione cellulare.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione parenterale, il metotrexato viene generalmente assorbito completamente. Dopo iniezione intramuscolare, la concentrazione massima nel siero si raggiunge entro 30-60 minuti.

Distribuzione. Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione interstiziale è di circa 0,18 l/kg (18% del peso corporeo) e allo stato stazionario è di circa 0,4-0,8 l/kg (40-80% del peso corporeo).

Il metotrexato penetra lentamente nei liquidi interstiziali, come l'effusione pleurica e l'ascite, e la concentrazione plasmatica stabile si raggiunge entro 6 ore. Il metotrexato compete con i folati ridotti per il trasporto attivo attraverso le membrane cellulari. Quando la concentrazione sierica supera i 100 µmol, la diffusione passiva diventa il principale meccanismo per raggiungere concentrazioni intracellulari efficaci. Nel siero, circa il 50% del metotrexato è legato alle proteine. Il metotrexato non attraversa la barriera emato-encefalica alle concentrazioni terapeutiche dopo somministrazione orale o parenterale. Concentrazioni elevate possono essere raggiunte nel liquido cerebrospinale in caso di somministrazione intratecale.

Bi trasformazione. Dopo assorbimento, il metotrexato viene metabolizzato nel fegato e intracellularmente in forme poliglutamate, che possono essere riidrolizzate a metotrexato tramite enzimi idrolasi. Queste poliglutamati agiscono come inibitori della diidrofolato reduttasi e della timidilato sintetasi. Piccole quantità di poliglutamati di metotrexato possono permanere nei tessuti per periodi prolungati. Il trattenimento e l'effetto prolungato di questi metaboliti attivi variano in base a cellule, tessuti e tumori. Alla dose abituale, una piccola quantità può essere metabolizzata nel fegato a 7-idrossimetotrexato. L'accumulo di questo metabolita inattivo può assumere rilevanza nel trattamento con alte dosi. La solubilità in acqua del 7-idrossimetotrexato è da 3 a 5 volte inferiore rispetto alla molecola originale. L'emivita di eliminazione del metotrexato è di circa 3-10 ore nei pazienti trattati per psoriasi e con dosi basse (inferiori a 30 mg/m²) nel trattamento delle neoplasie. Nei pazienti che ricevono metotrexato ad alte dosi, l'emivita di eliminazione è di 8-15 ore.

Eliminazione. L'eliminazione avviene principalmente per escrezione renale ed è dipendente dalla dose e dalla via di somministrazione. Dopo somministrazione endovenosa, dal 44% al 100% della dose somministrata viene escreta invariata nelle urine entro 24 ore. Meno del 10% della dose somministrata viene escreta con la bile. È stata dimostrata una circolazione enteroepatica del metotrexato. L'escrezione renale avviene tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Un'eliminazione non lineare dovuta al riassorbimento tubulare renale è stata osservata nei pazienti con psoriasi alle dosi di 7,5-30 mg. Una funzionalità renale ridotta, così come l'assunzione concomitante di farmaci che subiscono anch'essi secrezione tubulare (come le deboli acidi organici), può aumentare significativamente la concentrazione sierica di metotrexato. È stata osservata una correlazione tra il clearance del metotrexato e il clearance della creatinina endogena. Il clearance del metotrexato varia notevolmente ed è generalmente ridotto alle alte dosi. È stato dimostrato che il rallentamento del clearance è uno dei fattori principali responsabili della tossicità del metotrexato. La tossicità del metotrexato nei tessuti normali dipende maggiormente dalla durata dell'esposizione piuttosto che dalla concentrazione di picco raggiunta. Se in un paziente si verifica un ritardo nell'eliminazione dovuto a una compromissione della funzionalità renale, a un versamento nel liquido transcellulare o per altre cause, la concentrazione sierica di metotrexato può rimanere elevata per un periodo prolungato.

Il rischio di tossicità con l'uso di alte dosi o in caso di ritardo nell'eliminazione è ridotto dall'uso di folinato di calcio durante la fase finale di eliminazione del metotrexato dal plasma. Per quanto riguarda la solubilità del metotrexato nei reni, durante il trattamento con alte dosi il rischio di precipitazione è maggiore a pH < 7. Pertanto, nell'uso di alte dosi di metotrexato, si raccomandano idratazione forzata e alcalinizzazione delle urine per prevenire la nefrotossicità. Il monitoraggio farmacocinetico della concentrazione di metotrexato nel siero può essere utile nei pazienti con rischio aumentato di tossicità e quando necessario per correggere gli effetti tossici con l'assunzione di folinato di calcio.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Tumori trofoblastici (coriocarcinoma, corioadenoma, mole idatiforme), leucemia linfoblastica acuta, leucoencefalopatia, osteosarcoma, linfoma non Hodgkin, linfoma di Burkitt, cancro avanzato della testa e del collo, carcinoma mammario, stadi avanzati di micosi fungoide, forme gravi di psoriasi, casi gravi di artrite reumatoide.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai componenti del medicinale, periodo di gravidanza (quando utilizzato per indicazioni non oncologiche) o allattamento al seno, stato nutrizionale inadeguato, gravi alterazioni della funzionalità epatica (livello di bilirubina > 85,5 µmol/l), gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 20 ml/min), alterazioni del sistema emopoietico (in particolare ipoplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia grave), abuso di alcol, tossicità polmonare indotta da metotrexato, infezioni gravi, acute o croniche (ad esempio tubercolosi o AIDS), sindrome da immunodeficienza (quando utilizzato in pazienti con psoriasi o artrite reumatoide), stomatite, ulcere della mucosa orale o del tratto gastrointestinale, vaccinazione con vaccini vivi durante il trattamento con metotrexato.

Misure precauzionali particolari.

Nella manipolazione del medicinale devono essere seguite le norme di sicurezza per le sostanze citotossiche. La preparazione della soluzione deve essere effettuata in condizioni asettiche rigorose, utilizzando dispositivi di protezione individuale (guanti protettivi, maschera, occhiali protettivi e abbigliamento protettivo) per evitare il contatto delle soluzioni di metotrexato con la pelle e le mucose. Se il medicinale dovesse comunque entrare in contatto con la pelle o le mucose, la zona colpita deve essere immediatamente sciacquata abbondantemente con acqua. Il personale medico in stato di gravidanza non deve manipolare il medicinale.

La preparazione della soluzione di metotrexato, come per qualsiasi altro medicinale citostatico, deve essere effettuata in un ambiente dotato di ventilazione verticale. L’amministrazione del medicinale deve essere eseguita indossando guanti protettivi. Nello smaltimento dei rifiuti bisogna tenere presente il carattere citotossico del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È necessario prestare cautela nell’associare metotrexato con sostanze potenzialmente epatotossiche (come alcol, leflunomide, azatioprina, sulfasalazina, metamizolo).

Nella terapia combinata con metotrexato e leflunomide aumenta la frequenza di sviluppo di pancitopenia ed effetti epatotossici. La terapia combinata con metotrexato e retinoidi, come acitretina o etretinato, aumenta il rischio di epatotossicità.

Il rischio di epatotossicità da metotrexato aumenta nel caso di consumo regolare di alcol.

Gli antibiotici orali (inclusi tetracicline, cloramfenicolo e antibiotici a spettro ampio non assorbiti dall’organismo, cosiddetti antisettici intestinali) possono ridurre l’assorbimento del metotrexato o influenzare la circolazione enteroepatica a causa dell’inibizione della flora intestinale o dell’inibizione del metabolismo batterico.

Le penicilline possono ridurre l’escrezione del metotrexato, aumentandone la tossicità. Antibiotici come penicilline, glicopeptidi, sulfonamidi, ciprofloxacina e cefalotina possono ridurre il clearance renale del metotrexato, determinando un aumento della sua concentrazione nel siero e un potenziamento della tossicità ematologica e gastrointestinale.

Probenecid, acidi organici deboli (ad esempio diuretici dell’ansa) e pirazoli (fenilbutazone) possono rallentare l’eliminazione del metotrexato (riducendo la secrezione tubulare del metotrexato), causando un aumento della sua concentrazione nel siero e un potenziamento della tossicità ematologica. Il rischio di effetti tossici aumenta anche con l’uso combinato di metotrexato a basse dosi e farmaci antiinfiammatori non steroidei o salicilati. La tossicità potenziale del metotrexato aumenta particolarmente con l’associazione contemporanea di farmaci antiinfiammatori non steroidei e diuretici. In reumatologia, generalmente è necessario utilizzare la combinazione di metotrexato a basse dosi con farmaci antiinfiammatori non steroidei. In questi casi, è necessario monitorare attentamente il paziente.

Il metotrexato legato alle proteine plasmatiche può essere dislocato da salicilati, farmaci antiinfiammatori non steroidei (ad esempio fenilbutazone), sulfonamidi, ipoglicemizzanti, diuretici, fenitoina, barbiturici, tranquillanti, contraccettivi orali, tetracicline, cloramfenicolo, derivati dell’amidopirina, acido p-aminobenzoico, doxorubicina, bleomicina, ciclofosfamide, aminoglicosidi, allopurinolo, vincristina, idrocortisone, prednisone, asparaginasi e citarabina. Ciò determina un aumento del livello di metotrexato non legato nel plasma. Un aumento della concentrazione plasmatica di metotrexato non legato può potenziare gli effetti ematologici tossici.

Non si devono somministrare farmaci antiinfiammatori non steroidei prima o durante il trattamento con alte dosi di metotrexato (> 10 mg di metotrexato alla settimana). Sono stati riportati casi letali dovuti a gravi alterazioni ematologiche e sanguinamenti, correlati alla somministrazione contemporanea di alte dosi di metotrexato e di alcuni farmaci antiinfiammatori non steroidei.

Si deve prestare cautela nell’associare alte dosi di metotrexato con farmaci potenzialmente nefrotossici (come il cisplatino).

Nella terapia concomitante con farmaci che possono causare effetti collaterali sul midollo osseo (ad esempio sulfonamidi, trimetoprim/sulfametossazolo, cloramfenicolo, pirimetamina), si deve considerare la possibilità di alterazioni ematologiche più marcate.

L’uso concomitante di metamizolo e metotrexato può potenziare la tossicità ematologica del metotrexato, specialmente nei pazienti anziani. Pertanto, tale associazione deve essere evitata.

Nell’uso combinato con altri farmaci citostatici è possibile un’interazione farmacodinamica, con aumento dell’attività terapeutica e potenziamento della tossicità.

Nei pazienti sottoposti a radioterapia, è possibile un’interazione con sostanze radioattive.

Ai pazienti in trattamento con metotrexato non devono essere somministrati vaccini vivi. La protezione parziale o totale è assicurata dai vaccini inattivati.

A causa del possibile effetto sul sistema immunitario, l’uso di metotrexato può portare a risultati non corretti nei vaccini e nei test di laboratorio (procedure immunologiche per rilevare la risposta immunitaria).

Le soluzioni vitaminiche contenenti acido folico possono ridurre l’efficacia del metotrexato somministrato per via sistemica. Alte dosi di folinato di calcio possono ridurre l’efficacia del metotrexato somministrato per via intratecale. La carenza di acido folico può aumentare la tossicità del metotrexato.

In alcuni casi sono stati riportati potenziamenti dell’inibizione del midollo osseo in pazienti trattati con metotrexato in combinazione con antagonisti dell’acido folico (trimetoprim, sulfametossazolo). Non si raccomanda l’uso di metotrexato in combinazione con sulfonamidi.

Il metotrexato può ridurre il clearance della teofillina.

Durante il trattamento con metotrexato si deve evitare l’assunzione eccessiva di bevande contenenti caffeina o teofillina (caffè, bevande contenenti caffeina, tè nero), poiché ciò potrebbe ridurre l’efficacia del metotrexato a causa di una possibile interazione tra metotrexato e metilxantine.

Il metotrexato aumenta i livelli plasmatici di mercaptopurine. Pertanto, nell’uso di tale combinazione potrebbe rendersi necessaria una correzione della dose.

La combinazione di metotrexato con agenti immunomodulanti deve essere utilizzata con cautela, specialmente in chirurgia ortopedica, quando aumenta la suscettibilità alle infezioni.

Nell’uso combinato con altri farmaci antireumatici (ad esempio sali d’oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina) la tossicità del metotrexato generalmente non aumenta.

L’uso contemporaneo di metotrexato e inibitori della pompa protonica (ad esempio omeprazolo, pantoprazolo) può determinare interazioni. L’omeprazolo può ridurre il clearance renale del metotrexato, mentre il pantoprazolo può inibire l’eliminazione renale del metabolita 7-idrossimetotrexato, con possibile comparsa di mialgie e tremore.

Nell’uso combinato con sulfasalazina l’effetto può potenziarsi a causa dell’inibizione da parte della sulfasalazina della sintesi dell’acido folico (con conseguente aumento della frequenza degli effetti collaterali).

Si deve considerare l’interazione farmacocinetica tra metotrexato e flucloxacillina, anticonvulsivanti e 5-fluorouracile.

Nel caso di somministrazione contemporanea con altri citostatici, il clearance del metotrexato può ridursi.

Gli anestetici a base di protossido d’azoto possono potenziare l’effetto del metotrexato sul metabolismo dell’acido folico, con conseguente inibizione imprevedibile e grave della funzione del midollo osseo, stomatite e, in caso di somministrazione intratecale, neurotossicità grave e imprevedibile. Sebbene questo effetto possa essere ridotto con la somministrazione di folinato di calcio, si deve evitare l’uso contemporaneo di protossido d’azoto e metotrexato.

La colestiramina può aumentare l’eliminazione extrarenale del metotrexato interferendo con il processo di circolazione enteroepatica.

Durante la radioterapia in pazienti in trattamento con metotrexato, è possibile un aumento del rischio di necrosi dei tessuti molli e delle ossa.

Caratteristiche di impiego.

Il trattamento con metotrexato deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico oncologo qualificato con esperienza nell’uso di agenti chemioterapici antitumorali.

Il trattamento del psoriasi e delle artriti reumatoide deve essere effettuato esclusivamente sotto la supervisione di un dermatologo e di un reumatologo.

Durante la terapia con metotrexato, i pazienti devono essere attentamente monitorati per individuare precocemente segni di possibili effetti tossici ed effetti indesiderati. Considerando il rischio di reazioni tossiche gravi o addirittura letali, i pazienti devono essere informati dettagliatamente sulla possibilità di complicazioni e sulle misure preventive raccomandate.

L’uso di dosi superiori a 20 mg settimanali è associato a un aumento significativo degli effetti tossici, in particolare alla soppressione della funzione del midollo osseo.

Ricerche raccomandate e misure preventive

Prima dell’inizio del trattamento con metotrexato o durante la prosecuzione della terapia dopo un’interruzione, è necessario effettuare un’analisi del sangue con determinazione della formula leucocitaria e del numero di piastrine, dei livelli degli enzimi epatici, della bilirubina, dell’albumina nel siero, nonché un esame radiografico del torace e test funzionali renali. Se clinicamente indicato, devono essere effettuati esami per escludere tubercolosi ed epatite.

Durante il trattamento con metotrexato (nelle prime 2 settimane – una volta alla settimana, nel mese successivo – ogni 2 settimane, successivamente, in base al numero di leucociti e alla stabilità delle condizioni del paziente – almeno una volta al mese per i successivi 6 mesi e non meno di una volta ogni 3 mesi in seguito; in caso di aumento della dose, è opportuno aumentare la frequenza dei controlli), devono essere effettuati i seguenti esami: esame della bocca e della gola per individuare alterazioni delle mucose; esame emocromocitometrico con determinazione della formula leucocitaria e del numero di leucociti; determinazione del numero di piastrine e dell’ematocrito; analisi delle urine e valutazione della funzionalità renale; determinazione dell’attività degli enzimi epatici; è raccomandato l’esame radiografico del torace.

I pazienti con versamento pleurico e ascite devono essere trattati prima dell’inizio della terapia per prevenire un prolungamento della semivita di eliminazione del metotrexato e lo sviluppo di effetti tossici.

Anche con l’uso alle dosi terapeutiche abituali, il metotrexato può causare improvvisamente una soppressione del sistema emopoietico. In caso di marcato calo del numero di leucociti o piastrine, il trattamento con metotrexato deve essere immediatamente interrotto e deve essere avviata una terapia sintomatica di supporto. In caso di leucopenia grave durante il trattamento con metotrexato, possono svilupparsi infezioni. In tali casi, il trattamento deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia antibiotica sintomatica. In caso di grave coinvolgimento del midollo osseo, può essere necessaria la trasfusione di sangue o di massa piastrinica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente al medico qualsiasi segno o sintomo indicativo di infezione. Durante la terapia concomitante con farmaci ematotossici (ad esempio, leflunomide), è necessario monitorare attentamente il numero di leucociti e piastrine nel sangue.

Come altri agenti citotossici, il metotrexato può causare la sindrome da lisi tumorale in pazienti con tumori a rapida crescita. Per prevenire tale condizione o ridurne le manifestazioni, deve essere effettuata un’appropriata terapia sintomatica.

Nel trattamento del psoriasi, si raccomandano esami regolari: ematocromo mensile, funzionalità epatica e renale ogni 1-3 mesi. Di solito, durante la terapia diretta al trattamento di neoplasie, gli esami vengono effettuati più frequentemente. All’inizio del trattamento, in caso di modifica della dose o durante periodi in cui aumenta il rischio di accumulo di metotrexato nel sangue (ad esempio, in caso di disidratazione), gli esami medici devono essere effettuati più spesso.

Nel trattamento con metotrexato per indicazioni oncologiche, è necessario prestare particolare attenzione ai segni di danno epatico. Un peggioramento persistente dei parametri di funzionalità epatica immediatamente prima dell’assunzione del farmaco e/o una riduzione del livello di albumina nel siero possono indicare una grave epatotossicità e richiedono ulteriori accertamenti. Il trattamento con metotrexato non deve essere iniziato o deve essere sospeso in caso di alterazioni nei test di funzionalità epatica o nei risultati della biopsia epatica. Di solito, i parametri si normalizzano entro 2 settimane, dopo di che il trattamento può essere ripreso su decisione del medico. Segni di fibrosi o cirrosi epatica richiedono l’interruzione della terapia. Non è stato stabilito un chiaro legame tra alterazioni dei test di funzionalità epatica e fibrosi o cirrosi epatica. Sono necessari ulteriori studi per determinare se test biochimici seriali del fegato o test per il propeptide del collagene di tipo III siano sufficienti per rilevare precocemente l’epatotossicità. Tali valutazioni devono essere differenziate, tenendo conto della presenza o assenza di fattori di rischio nel paziente, come ad esempio abuso di alcol in passato, aumento persistente degli enzimi epatici, anamnesi di malattia epatica, malattie epatiche ereditarie in famiglia, diabete mellito, obesità, precedente trattamento con farmaci epatotossici o esposizione a sostanze chimiche epatotossiche, terapia prolungata con metotrexato o dose cumulativa di 1,5 g o superiore. In caso di aumento persistente dell’attività degli enzimi epatici, si deve considerare l’opportunità di ridurre la dose o interrompere ulteriormente il trattamento. È stato riportato un aumento transitorio dei livelli delle transaminasi (fino a 2-3 volte il limite superiore della norma) in alcuni pazienti. In caso di aumento persistente dell’attività degli enzimi epatici, è necessario ridurre le dosi o interrompere il trattamento con metotrexato.

Poiché il metotrexato ha un effetto tossico sul fegato, durante il trattamento non si devono prescrivere altri farmaci epatotossici se non strettamente necessario. È inoltre necessario evitare o limitare fortemente il consumo di alcol. È particolarmente importante monitorare attentamente i livelli degli enzimi epatici nei pazienti che ricevono terapia concomitante con altri farmaci epatotossici ed ematotossici (in particolare leflunomide).

Nel trattamento con metotrexato per indicazioni non oncologiche, il trattamento non deve essere iniziato o deve essere sospeso in caso di alterazioni persistenti o significative nei test di funzionalità epatica, in altri metodi diagnostici non invasivi per la fibrosi epatica o nei risultati della biopsia epatica. È stato riportato un aumento temporaneo dei livelli delle transaminasi da due a tre volte superiore al limite superiore della norma nel 13-20% dei pazienti. Un aumento prolungato dei livelli degli enzimi epatici e/o una riduzione dell’albumina nel siero possono indicare una grave epatotossicità. In caso di aumento prolungato dei livelli degli enzimi epatici, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose del farmaco o interromperne l’uso. Alterazioni istologiche, fibrosi e, più raramente, cirrosi epatica possono verificarsi senza alterazioni precedenti nei test di funzionalità epatica. Sono stati osservati casi di cirrosi epatica in pazienti con livelli normali di transaminasi. Pertanto, oltre ai test di funzionalità epatica, si deve considerare la possibilità di utilizzare metodi diagnostici non invasivi per il monitoraggio dello stato del fegato. La biopsia epatica deve essere valutata caso per caso, tenendo conto delle comorbidità, dell’anamnesi medica e dei rischi associati alla biopsia. I fattori di rischio per l’epatotossicità includono abuso di alcol in passato, aumento prolungato dei livelli degli enzimi epatici, anamnesi di malattia epatica, malattie epatiche ereditarie in famiglia, diabete mellito, obesità, precedente uso di farmaci epatotossici o esposizione a sostanze epatotossiche e terapia prolungata con metotrexato. Durante il trattamento con metotrexato, non si devono usare ulteriori farmaci epatotossici, salvo casi di stretta necessità. È necessario evitare l’assunzione di alcol. Nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con altri farmaci epatotossici, è necessario monitorare attentamente i livelli degli enzimi epatici. Particolare cautela è richiesta nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, poiché sono stati riportati singoli casi di sviluppo di cirrosi epatica senza alcun aumento dei livelli di transaminasi.

Il metotrexato deve essere usato con cautela nei pazienti con mielosoppressione, alterazione della funzionalità renale, malattie infettive, ulcera peptica, colite ulcerosa non specifica, stomatite ulcerosa, diarrea, cattive condizioni generali, nei bambini e negli anziani.

Il metotrexato può causare danno renale e sviluppo di insufficienza renale. La nefrotossicità è principalmente dovuta alla precipitazione di metotrexato e 7-idrossimetotrexato nei tubuli renali. Si raccomanda di controllare regolarmente i parametri di funzionalità renale (inclusa l’alcalinizzazione delle urine) e di misurare i livelli sierici di metotrexato. In caso di nefrotossicità, è indicata l’interruzione del trattamento con metotrexato.

Nei casi di possibile alterazione della funzionalità renale (ad esempio, negli anziani), le dosi di metotrexato devono essere ridotte. Ciò vale in particolare per l’uso concomitante di farmaci che influenzano l’eliminazione del metotrexato, causano danno renale (ad esempio, farmaci antiinfiammatori non steroidei) o potenzialmente possono causare alterazioni dell’emopoiesi. La disidratazione può anche potenziare l’effetto tossico del metotrexato. Si raccomanda l’alcalinizzazione delle urine e un aumento della diuresi, specialmente durante la terapia ad alte dosi.

In caso di sospetto di malattia polmonare indotta da metotrexato, è opportuno effettuare prove funzionali polmonari, specialmente se sono noti i valori iniziali. Sono stati riportati casi letali a causa di pneumonite interstiziale acuta o cronica, spesso accompagnata da eosinofilia. La malattia polmonare indotta da metotrexato in dosi superiori a 7,5 mg settimanali può essere pericolosa in qualsiasi fase del trattamento. Tale condizione non è sempre completamente reversibile e non sempre risponde al trattamento. I sintomi di malattia polmonare o di pneumonite non specifica (dispnea, tosse (in particolare secca e non produttiva), brividi, ipossiemia e presenza di infiltrati all’esame radiografico del torace), che si sviluppano durante la terapia con metotrexato (inclusa l’amministrazione intratecale), possono essere segni di un danno potenzialmente grave e richiedono l’interruzione del trattamento e un’accurata valutazione del paziente (inclusa la radiografia del torace) per escludere un’infezione. Tali sintomi devono essere attentamente monitorati durante ogni visita del paziente. Nel trattamento della pneumonite indotta da metotrexato, dopo l’immediata interruzione della terapia, può essere necessario un trattamento con corticosteroidi. In caso di effetti tossici sui polmoni, la ripresa della terapia con metotrexato è controindicata.

Inoltre, sono stati riportati casi di emorragia alveolare polmonare con l’uso di metotrexato per indicazioni reumatologiche e affini. Tale emorragia può essere associata a vasculite e ad altre patologie comorbide. In caso di sospetto di emorragia alveolare polmonare, è necessario effettuare rapidamente un esame per confermare la diagnosi.

Durante la terapia con metotrexato, possono verificarsi infezioni opportunistiche, compresa la polmonite da Pneumocystis jirovecii, che può portare a esito letale. In caso di sintomi di alterazione della funzionalità polmonare, si deve considerare la possibilità di polmonite da Pneumocystis jirovecii.

Fotosensibilità. In alcune persone che assumono metotrexato è stata osservata fotosensibilità, manifestata come reazione aumentata alle scottature solari (vedi sezione «Effetti indesiderati»). È necessario evitare l’esposizione a luce solare intensa o raggi UV, salvo nei casi in cui tale esposizione sia indicata per motivi medici. I pazienti devono usare adeguati prodotti protettivi solari.

Dopo l’assunzione di metotrexato possono verificarsi dermatite da radiazioni e scottature solari. Le lesioni psoriasiche possono peggiorare con l’esposizione combinata ai raggi UV.

Nel trattamento per indicazioni non oncologiche, l’applicazione sottocutanea di metotrexato è generalmente ben tollerata localmente. Sono state osservate solo lievi reazioni cutanee locali che si riducono durante il trattamento.

I dati sul rischio cancerogeno dell’uso di metotrexato nei pazienti con artrite reumatoide sono limitati. Sono stati riportati casi di linfomi maligni in pazienti che ricevevano basse dosi di metotrexato. A volte regrediscono dopo l’interruzione del metotrexato senza necessità di terapia citotossica. In tali casi, si deve inizialmente interrompere il trattamento con metotrexato. Se non si verifica remissione, si deve iniziare la terapia appropriata.

L’uso concomitante di antagonisti del folato (ad esempio, trimetoprim/sulfametossazolo) può causare, in singoli casi, una pancitopenia acuta.

Nei bambini che ricevono metotrexato, si raccomanda di effettuare periodicamente test specifici per valutare le capacità cognitive al fine di individuare precocemente disturbi cognitivi.

Poiché il metotrexato influenza il sistema immunitario, può alterare la risposta alla vaccinazione e influire sui risultati dei test immunologici. La vaccinazione può risultare inefficace se effettuata durante la terapia con metotrexato. È necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con infezioni croniche inattive (come l’herpes zoster, tubercolosi, epatite B o C) a causa della loro possibile attivazione. In generale, non si raccomanda l’uso di vaccini virali vivi. In pazienti in terapia con metotrexato sono stati riportati casi di infezioni generalizzate dopo vaccinazione antivaiolo.

In caso di comparsa di sintomi di tossicità a carico del tratto gastrointestinale (diarrea, stomatite ulcerosa), il trattamento con metotrexato deve essere sospeso, poiché il proseguimento della terapia può portare a enterite emorragica e perforazione intestinale, che mettono a rischio la vita del paziente. In caso di vomito, diarrea o stomatite, che possono portare a disidratazione, il trattamento con metotrexato deve essere interrotto fino alla normalizzazione delle condizioni del paziente.

In caso di vomito con sangue, feci nere o presenza di sangue nelle feci, il trattamento successivo deve essere interrotto.

Il farmaco deve essere usato con cautela o non deve essere usato affatto in pazienti con alterazioni esistenti dell’emopoiesi. Nel trattamento del psoriasi, l’uso di metotrexato deve essere immediatamente interrotto in caso di marcato calo del numero di elementi figurati del sangue. Il trattamento con metotrexato in pazienti con neoplasie può essere continuato solo se il beneficio potenziale supera il rischio di sviluppare una grave mielosoppressione. La mielosoppressione può verificarsi anche dopo somministrazione intratecale di metotrexato. I pazienti con grave granulocitopenia e febbre richiedono un immediato esame e, di solito, l’uso parenterale di antibiotici a spettro ampio.

I pazienti con psoriasi e artrite reumatoide devono essere informati che il metotrexato deve essere assunto una volta alla settimana, poiché l’assunzione giornaliera può causare reazioni tossiche acute.

Nonostante nel trattamento del psoriasi e dell’artrite reumatoide si usino generalmente dosi inferiori di metotrexato rispetto alla terapia antitumorale, sono possibili intossicazioni e casi letali. I pazienti devono essere pienamente informati sui rischi associati al trattamento con metotrexato e sulla necessità di segnalare immediatamente qualsiasi manifestazione di tossicità.

Nel trattamento del psoriasi, l’uso di metotrexato deve essere limitato al psoriasi grave e invalidante, difficile da trattare, in caso di insufficiente efficacia di altre terapie e solo in caso di diagnosi confermata mediante biopsia e/o dopo consulto con un dermatologo.

Integratori vitaminici o altri prodotti contenenti acido folico, acido folinico o loro derivati possono ridurre l’efficacia del metotrexato.

Sono stati riportati casi di encefalopatia/leucoencefalopatia in pazienti oncologici trattati con metotrexato, e il loro sviluppo non può essere escluso in pazienti non oncologici. Dopo l’interruzione del metotrexato, non sempre si osserva una completa normalizzazione dello stato. Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) in pazienti che ricevevano metotrexato, prevalentemente in combinazione con altri farmaci immunosoppressori. La PML può portare a esito letale e deve essere considerata nella diagnosi differenziale in pazienti con immunosoppressione e sintomi neurologici nuovi o in peggioramento.

Terapia ad alte dosi. Durante il trattamento ad alte dosi, deve essere somministrato contemporaneamente acido folinico. Le concentrazioni sieriche di metotrexato rappresentano un indicatore appropriato della durata del trattamento con acido folinico. Dopo 48 ore dall’inizio dell’infusione di metotrexato, devono essere valutati i livelli residui di metotrexato. Se il livello residuo di metotrexato è < 0,5 µmol/l, non è necessaria ulteriore somministrazione di acido folinico.

Fertilità. È stato riportato che il metotrexato può causare oligospermia, alterazioni del ciclo mestruale e amenorrea durante e per un certo periodo dopo il trattamento. L’effetto del farmaco sulla spermatogenesi e oogenesi può causare alterazioni della fertilità durante l’assunzione di metotrexato. Tali effetti sono reversibili dopo l’interruzione del trattamento.

Teratogenicità. Il metotrexato ha effetto embriotossico e teratogeno e può causare aborto. È quindi necessario informare le donne in età fertile del possibile effetto sulla capacità riproduttiva, della perdita della gravidanza e delle malformazioni congenite (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»). Nel trattamento con metotrexato per indicazioni non oncologiche, prima dell’inizio della terapia deve essere confermata l’assenza di gravidanza. Nelle donne sessualmente mature, devono essere usati mezzi contraccettivi efficaci durante il trattamento e almeno per 6 mesi dopo la fine del trattamento con metotrexato.

Principi attivi.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 1 ml, cioè praticamente è privo di sodio.

Uso in gravidanza o durante l’allattamento.

Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne

Durante il trattamento con metotrexato, le donne non devono rimanere incinte. Devono essere usati mezzi contraccettivi efficaci durante il trattamento e almeno per 6 mesi dopo la fine del trattamento con metotrexato. Prima dell’inizio del trattamento, le donne in età fertile devono essere informate del rischio di effetti negativi del metotrexato sul feto e deve essere esclusa la gravidanza con metodi appropriati, come il test di gravidanza. Durante il trattamento, i test di gravidanza devono essere effettuati se clinicamente necessario (ad esempio, dopo qualsiasi interruzione della contraccezione).

Contraccezione negli uomini

Non ci sono dati sulla concentrazione di metotrexato nello sperma. Negli studi sugli animali è stata osservata genotossicità del metotrexato, pertanto il rischio di effetti genotossici sugli spermatozoi non può essere completamente escluso. Dati clinici limitati non indicano un aumento del rischio di malformazioni o aborti dopo esposizione a basse dosi di metotrexato (meno di 30 mg settimanali) nel padre. I dati non sono sufficienti per valutare il rischio di malformazioni o aborti dopo esposizione a dosi più elevate nel padre.

Come misura precauzionale, si raccomanda ai pazienti di sesso maschile sessualmente attivi o alle loro partner di usare mezzi contraccettivi affidabili durante il trattamento del paziente di sesso maschile e almeno per 3 mesi dopo la fine della terapia con metotrexato. Gli uomini non devono essere donatori di sperma durante il trattamento o nei 3 mesi successivi all’interruzione del metotrexato.

Gravidanza

L’uso di metotrexato per indicazioni non oncologiche durante la gravidanza è controindicato. Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento con metotrexato o entro 6 mesi dalla fine del trattamento, deve essere informata del rischio di effetti negativi del metotrexato sul feto. Devono essere effettuati esami ecografici per confermare lo sviluppo normale del feto.

Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva del metotrexato, specialmente nel I trimestre. È stata osservata un’azione teratogena del metotrexato, sono stati riportati morte fetale, aborti e/o malformazioni congenite (ad esempio, malformazioni del cranio facciale, del sistema cardiovascolare, del sistema nervoso centrale e degli arti).

Il metotrexato è un potente teratogeno nell’uomo. L’esposizione durante la gravidanza aumenta il rischio di aborti spontanei, ritardo della crescita intrauterina e malformazioni congenite.

• Gli aborti spontanei sono stati registrati nel 42,5% delle gravidanze in cui è stato usato metotrexato a basse dosi (meno di 30 mg settimanali), rispetto al 22,5% nelle pazienti che hanno usato altri farmaci.
• Gravi malformazioni congenite si sono verificate nel 6,6% dei neonati vivi le cui madri hanno usato basse dosi di metotrexato (meno di 30 mg settimanali) durante la gravidanza, rispetto a circa il 4% dei neonati vivi le cui madri hanno usato altri farmaci.

I dati sull’uso durante la gravidanza di metotrexato a dosi superiori a 30 mg settimanali sono insufficienti, ma ci si aspetta un tasso più elevato di aborti spontanei e malformazioni congenite, specialmente con dosi comunemente usate per indicazioni oncologiche.

Dopo l’interruzione del metotrexato prima del concepimento, sono stati riportati casi di gravidanze normali.

Nel trattamento per indicazioni oncologiche, il metotrexato non deve essere somministrato durante la gravidanza, specialmente nel I trimestre. In ogni singolo caso, deve essere valutato il beneficio del trattamento rispetto al rischio potenziale per il feto. Se il farmaco viene usato durante la gravidanza o se una paziente in trattamento con metotrexato rimane incinta, deve essere informata del rischio di effetti negativi del metotrexato sul feto.

Allattamento

Il metotrexato è escreto nel latte materno. A causa della possibilità di gravi effetti indesiderati nei neonati, il metotrexato è controindicato durante l’allattamento. Pertanto, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con il farmaco.

Fertilità

Il metotrexato influenza la spermatogenesi e l’oogenesi e può ridurre la fertilità. È stato riportato che il metotrexato può causare oligospermia, alterazioni del ciclo mestruale e amenorrea. Nella maggior parte dei casi, tali effetti sono reversibili dopo l’interruzione del trattamento.

Nel trattamento con metotrexato per indicazioni oncologiche, alle donne che desiderano una gravidanza si raccomanda di rivolgersi a centri di consulenza genetica, preferibilmente prima dell’inizio del trattamento, e agli uomini si raccomanda di considerare la criopreservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento, poiché il metotrexato può essere genotossico.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Poiché il metotrexato può causare affaticamento, sonnolenza, vertigini, disturbi della vista, paralisi e emiparalisi, il farmaco ha un effetto sfavorevole lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. I pazienti devono essere informati della necessità di prestare attenzione all’inizio della terapia con metotrexato e, in caso di effetti, devono evitare attività potenzialmente pericolose, come guidare veicoli o usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Le dosi e la durata del trattamento sono stabilite individualmente in base allo schema di chemioterapia, alle indicazioni e alla tollerabilità del farmaco. Il trattamento deve essere effettuato da un medico esperto nell'uso del metotrexato e consapevole dei rischi associati al suo impiego.

La soluzione iniettabile di Metotrexato Teva non contiene conservanti antimicrobici e pertanto non può essere utilizzata da un unico flacone per somministrare dosi successive.

Tumori trofoblastici. Per i pazienti senza metastasi o con tumori trofoblastici a basso rischio, la dose giornaliera del farmaco è di 15-30 mg per via intramuscolare per 5 giorni consecutivi. Se necessario, questi cicli possono essere ripetuti da 3 a 5 volte con un intervallo di almeno 1 settimana o più.

Nei pazienti ad alto rischio di sviluppare tumori trofoblastici, spesso è indicata una terapia combinata comprendente 300 mg/m² di metotrexato seguita da acido folico.

L'efficacia del trattamento viene valutata in base ai livelli sierici di gonadotropina corionica.

Leucemia linfoblastica acuta. Il metotrexato deve essere somministrato nell'ambito di una terapia combinata per la leucemia linfoblastica acuta alla dose di 15-30 mg/m² per via intramuscolare o endovenosa una volta alla settimana. La leucemia linfoblastica acuta nei bambini viene trattata mediante chemioterapia protocollo-dipendente. Il protocollo terapeutico comprende le fasi di induzione, consolidamento e reinduzione ed è regolato dal relativo decreto dell'autorità regolatoria del paese.

Leucemia neurologica. Il farmaco deve essere somministrato per via intratecale con un intervallo minimo di 1 settimana. La concentrazione massima per via intratecale è di 1 mg/ml. Il farmaco può essere diluito con soluzione fisiologica allo 0,9%. La dose per somministrazione intratecale nei bambini a partire dai 3 anni è di 12 mg.

Nei pazienti adulti la dose non deve superare i 15 mg. Il trattamento deve proseguire fino alla normalizzazione della citologia del liquido cerebrospinale; successivamente si raccomanda un’ulteriore dose terapeutica, seguita da dosi profilattiche, le cui quantità corrispondono a quelle terapeutiche, mentre gli intervalli sono rigorosamente individuali.

Osteosarcoma. Nel trattamento dell'osteosarcoma, il farmaco deve essere somministrato ad alte dosi (8-12 g/m²) in combinazione con altri agenti citostatici, seguito da terapia con acido folico (vedere il paragrafo «Alte dosi di metotrexato»).

Linfomi (inclusa la linfoma di Burkitt). Nelle fasi I-II della malattia, il metotrexato in alcuni casi può indurre una remissione duratura anche quando somministrato per via orale. Nella fase III, il metotrexato deve essere utilizzato in combinazione con altri agenti antineoplastici. Il trattamento di tutte le fasi richiede più cicli terapeutici con un intervallo di 7-10 giorni. La dose di metotrexato nell’ambito della terapia combinata è di 0,625-2,5 mg/kg al giorno. Nei bambini con linfoma non-Hodgkin, il farmaco deve essere somministrato secondo lo schema terapeutico previsto per la leucemia linfoblastica acuta.

Tumori della testa e del collo. In monoterapia, somministrare 40 mg/m² una volta alla settimana fino al raggiungimento dell'effetto terapeutico. In questo caso, non somministrare calcio folinato.

Carcinoma mammario. Il metotrexato deve essere somministrato per via endovenosa alla dose di 10-60 mg/m²; nelle forme tumorali avanzate, di solito in combinazione con altri agenti antineoplastici. Gli stessi regimi devono essere utilizzati per la terapia adiuvante dopo mastectomia e/o radioterapia.

Micose fungoide. Il metotrexato deve essere somministrato per via intramuscolare alla dose di 50 mg una volta alla settimana oppure 25 mg due volte alla settimana.

Nella metà dei casi, la terapia con metotrexato ha portato a una remissione clinica. La riduzione della dose o l’interruzione del trattamento dipendono dalla risposta del paziente e dai parametri ematologici.

Psoriasi. Il trattamento della psoriasi nelle donne deve iniziare immediatamente dopo la fine del ciclo mestruale. Una settimana prima dell’inizio della terapia con metotrexato, deve essere somministrata una dose di prova di 5-10 mg del farmaco per via parenterale per identificare eventuali reazioni idiocrasiche.

Negli adulti, lo schema posologico è il seguente: 10-25 mg per via intramuscolare o endovenosa una volta alla settimana. La dose deve essere aumentata gradualmente; una volta raggiunto l’effetto clinico ottimale, si deve iniziare a ridurla fino alla dose efficace più bassa. Il risultato ottimale viene raggiunto nella maggior parte dei pazienti dopo 2-3 mesi, mentre il miglioramento clinico si manifesta già dopo 4 settimane di trattamento. L’interruzione del farmaco determina la ricaduta dei sintomi entro un periodo compreso tra 2 settimane e 6 mesi.

Artrite reumatoide. Nell’uso del metotrexato per via endovenosa o intramuscolare, la dose iniziale negli adulti è di 10 mg alla settimana. Se necessario, questa dose può essere aumentata gradualmente di 2,5 mg ogni settimana fino a un massimo di 25 mg. Per ogni successivo aumento della dose, deve essere rispettato un intervallo di circa 6 settimane. Una settimana prima dell’inizio della terapia con metotrexato, deve essere somministrata una dose di prova di 5-10 mg del farmaco per via parenterale per escludere reazioni idiocrasiche.

Nella maggior parte dei pazienti, il miglioramento si osserva dopo 4-6 settimane. Il risultato clinico viene raggiunto dopo circa 6 mesi; successivamente, può essere necessario aggiustare la dose per mantenere un effetto clinico ottimale.

Dopo l’interruzione della terapia, può verificarsi una ricaduta dell’artrite reumatoide.

Nel trattamento della psoriasi e dell’artrite reumatoide, il metotrexato deve essere somministrato solo una volta alla settimana. Errori di dosaggio nel trattamento con metotrexato possono causare reazioni avverse gravi, inclusi esiti fatali. Si raccomanda di leggere attentamente questa sezione del foglio illustrativo.

Alte dosi di metotrexato. Almeno 24 ore prima della somministrazione del metotrexato, deve essere somministrato sodio idrocarbonato per via orale alla dose di 1 g ogni 4-6 ore. La somministrazione deve proseguire anche per 24 ore dopo l’ultima dose di acido folico. Prima dell’inizio della terapia con metotrexato, il pH urinario deve essere superiore a 7,5, la clearance della creatinina deve essere superiore a 60 ml/min e la concentrazione di creatinina nel siero deve essere inferiore a 120 µmol/l. La diuresi deve superare i 2000 ml/m²/24 ore.

La dose di metotrexato varia da 200 mg/m² a 12000 mg/m². Tale dose può essere somministrata per via endovenosa in concentrazioni da 2,5 a 25 mg/ml, in soluzione fisiologica allo 0,9% in volumi da 100 ml a 1 litro. La durata dell’infusione varia da 30 minuti a 6 ore. Entro 24 ore dalla somministrazione del metotrexato, deve essere iniziata la terapia con calcio folinato per proteggere le cellule normali dagli effetti tossici del metotrexato.

La dose di calcio folinato dipende dalla dose di metotrexato somministrata. La terapia standard prevede 15 mg di calcio folinato per via endovenosa ogni 3 ore per le prime 24 ore, seguiti da 15 mg di calcio folinato per via orale ogni 6 ore per le successive 24 ore. Se la concentrazione plasmatica di metotrexato è inferiore a 10⁻⁷ mol/l, la terapia con calcio folinato può essere interrotta. In caso di elevati livelli ematici di creatinina o ridotta clearance della creatinina, la dose di calcio folinato deve essere aumentata. Un’alternativa alla terapia di salvataggio prevede la somministrazione di calcio folinato pari al 5% della dose totale di metotrexato somministrata al paziente (dose massima di calcio folinato: 500 mg), in 200 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% per 2 ore, da iniziare 24 ore dopo l’inizio dell’infusione di metotrexato. Successivamente, somministrare 15 mg di calcio folinato per via orale ogni 6 ore per 3 giorni.

Modifica della dose.

Se il numero di leucociti o piastrine diminuisce già nel primo giorno di terapia, la dose di metotrexato nel trattamento standard con dose di 40 mg/m² deve essere modificata secondo lo schema seguente, basato sul valore più basso riscontrato.

Se il conteggio dei leucociti è compreso tra 2500 e 3500 per mm³ e/o il conteggio delle piastrine è compreso tra 75000 e 125000 per 1 mm³, il trattamento deve essere interrotto per una settimana. Se i parametri ematici si normalizzano, il trattamento può essere ripreso. Se i parametri ematici non si normalizzano, la dose del farmaco deve essere ridotta.

Metotrexato Teva non deve essere somministrato ai pazienti con clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min. In caso di effetti tossici sul fegato, il trattamento deve essere interrotto.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti con insufficienza renale

I pazienti con insufficienza renale richiedono una riduzione della dose. La dose deve essere aggiustata nel modo seguente:

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Metotrexato Teva deve essere somministrato con grande cautela o non deve essere somministrato affatto ai pazienti con patologie epatiche clinicamente significative attuali o pregresse, specialmente se associate ad abuso di alcol. L'uso di metotrexato è controindicato se il livello di bilirubina è > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Pazienti con accumulo di liquido patologico

L'eliminazione del metotrexato è ridotta nei pazienti con accumulo di liquido patologico (liquido del terzo spazio), ad esempio ascite o versamento pleurico, che possono causare un prolungamento della semivita plasmatica del metotrexato e l'insorgenza di tossicità inattesa. Prima dell'inizio della terapia con metotrexato, è necessario effettuare il drenaggio del versamento pleurico e dell'ascite. La dose di metotrexato deve essere ridotta in base alla concentrazione plasmatica del metotrexato.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani deve essere considerata la possibilità di ridurre la dose a causa della riduzione della funzionalità epatica e renale e della diminuzione delle riserve di folati, che si verifica con l'avanzare dell'età.

Popolazione pediatrica

Il medicinale può essere utilizzato nei bambini affetti da leucemia linfoblastica acuta, leucemia meningea e linfomi non-Hodgkin solo nell'ambito di una terapia combinata. L'uso del medicinale nel trattamento dei bambini di età inferiore a 3 anni non è raccomandato, poiché mancano dati sull'efficacia e sulla sicurezza dell'uso in questo gruppo di pazienti.

Sovradosaggio.

I sintomi da sovradosaggio consistono nell'intensificazione di una o più reazioni avverse. Gli effetti tossici sono più marcati nei pazienti sottoposti a terapia prolungata.

I sintomi osservati sono principalmente quelli legati all'emicrisi e al sistema gastrointestinale.

I sintomi includono leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutropenia, soppressione della funzione del midollo osseo, mucosite, stomatite, ulcerazioni delle mucose orali, nausea, vomito, lesioni ulcerative del tratto gastrointestinale e sanguinamenti gastrointestinali. In alcuni pazienti i segni di sovradosaggio possono essere assenti. Sono stati riportati casi letali dovuti a sepsi, shock settico, insufficienza renale e anemia aplastica.

L'antidoto specifico per il metotrexato è il folinato di calcio.

In caso di sovradosaggio accidentale, il folinato di calcio deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare in una dose pari o superiore alla dose di metotrexato, entro un'ora dall'assunzione del metotrexato. Successivamente devono essere somministrate ulteriori dosi di folinato di calcio fino a quando la concentrazione plasmatica di metotrexato non scende al di sotto di 10-7 mol/l.

Il sovradosaggio intratecale deve essere trattato immediatamente con una puntura lombare seguita da perfusione ventricolo-lombare e terapia sistemica con acido folico. Se necessario, possono essere adottate misure di supporto generale e trasfusioni ematiche.

In caso di sovradosaggio significativo è necessaria un'idratazione e un'alcalinizzazione delle urine per prevenire la precipitazione di metotrexato e/o dei suoi metaboliti nei tubuli renali. L'emodialisi convenzionale e la dialisi peritoneale non migliorano l'eliminazione del metotrexato. Un'efficace eliminazione del metotrexato può essere ottenuta mediante emodialisi intermittente intensiva con l'uso di dializzatori ad alta permeabilità («high-flux»).

Effetti indesiderati.

La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati dipendono dalla dose e dalla frequenza di somministrazione del metotrexato. Poiché effetti indesiderati gravi possono verificarsi anche a dosi basse, è necessario un controllo medico regolare e frequente. La maggior parte degli effetti indesiderati è reversibile se riconosciuta precocemente. In caso di comparsa di effetti indesiderati, si deve ridurre la dose o interrompere il trattamento e adottare le misure opportune (vedere sezione «Sovradosaggio»). Se il trattamento con metotrexato viene ripreso, deve proseguire con cautela, previa valutazione accurata della necessità terapeutica e con maggiore vigilanza riguardo al possibile ricorso di effetti tossici.

Gli effetti indesiderati più significativi del trattamento con metotrexato sono il soppressio del sistema emopoietico e le reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale. Gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono stomatite ulcerosa, leucopenia, nausea e disturbi gastrici. Tra gli altri effetti indesiderati abbastanza frequenti figurano malessere generale, stanchezza insolita, sensazione di brividi e calore, capogiri e riduzione della resistenza alle malattie.

Data la presenza di patologie oncologiche, di terapie concomitanti e di malattie di base, è molto difficile stabilire in che misura determinati effetti indesiderati siano correlati a questo medicinale.

Infezioni e infestazioni: polmonite, herpes zoster, infezioni opportunistiche (talvolta con esito fatale), sepsi, infezioni da citomegalovirus, cistiti, vaginiti, aumento della suscettibilità alle infezioni, sepsi, faringiti, polmonite da Pneumocystis, nocardiosi, istoplasmosi, criptococcosi, epatite da herpes, herpes semplice disseminato, foruncolosi.

Neoplasie benigne, maligne e di natura indeterminata (inclusi cisti e polipi): linfoma, disturbi linfoproliferativi (singoli casi di sviluppo di linfomi e altri disturbi linfoproliferativi, che in alcuni casi regrediscono dopo l’interruzione della terapia con metotrexato), sindrome da lisi tumorale.

Sangue e sistema linfatico: anemia, leucopenia e/o trombocitopenia, pancitopenia, agranulocitosi, soppressione della funzione del midollo osseo, anemia megaloblastica, anemia aplastica, neutropenia, linfoadenopatia, disturbi linfoproliferativi (parzialmente reversibili), eosinofilia, alterazioni della funzione emopoietica. I primi segni di tali reazioni potenzialmente letali possono essere: febbre, dolore alla gola, ulcere delle mucose della cavità orale, sindrome simil-influenzale, astenia, emorragie nasali ed emorragie cutanee. In caso di riduzione significativa dei valori degli elementi figurati del sangue, la terapia successiva con metotrexato deve essere immediatamente interrotta.

Sistema immunitario: reazioni allergiche, ipogammaglobulinemia, reazioni anafilattiche, comprese reazioni da shock anafilattico, immunosoppressione, vasculite allergica.

Metabolismo: diabete mellito.

Psichiatrici: alterazioni dell’umore, depressione, confusione mentale, insonnia.

Sistema nervoso: cefalea, vertigini, sonnolenza, affaticamento, sensazioni insolite nella regione cranica, gravi disturbi visivi, apatia, confusione mentale, depressione, alterazioni dell’umore, alterazioni cognitive transitorie, disturbi del linguaggio (in particolare disartria, afasia), alterazioni della sensibilità, emiparesi, paralisi, convulsioni, leucoencefalopatia/encefalopatia, dolore, astenia muscolare, parestesia/ipoestesia, alterazioni del gusto (gusto metallico), meningismo (paralisi, vomito), meningite asettica acuta;
per somministrazione endovenosa si osserva leucoencefalopatia in pazienti con osteosarcoma e in pazienti sottoposti a radioterapia craniospinale; sindromi neurologiche acute (comportamento anomalo, disturbi sensorimotori focali e riflessi anomali) si osservano in pazienti che assumono alte dosi di metotrexato; per somministrazione intratecale si osserva aracnomeningite chimica (con sintomi quali cefalea, dolore alla schiena, rigidità nucale, aumento della temperatura corporea); paralisi, di solito transitorie, paraplegia che colpisce uno o più nervi del midollo spinale, leucoencefalopatia (accompagnata da confusione mentale, agitazione, sonnolenza, atassia, demenza e talvolta convulsioni gravi); mielopatia.

Organi della vista: irritazione oculare, disturbi visivi, visione offuscata, congiuntivite, cecità transitoria, perdita della vista, retinopatia.

Sistema cardiaco e vascolare: ipotensione arteriosa, manifestazioni tromboemboliche (inclusi trombosi arteriosa, tromboflebite, trombosi dei vasi cerebrali, trombosi venosa profonda, trombosi delle vene retiniche, embolia polmonare), vasculite, pericardite, pericardite essudativa, tamponamento cardiaco.

Sistema respiratorio, torace e mediastino: alveolite interstiziale/pneumonite (spesso con eosinofilia) con complicanze polmonari e casi fatali correlati (indipendentemente dalla dose e dalla durata del trattamento con metotrexato): sintomi tipici possono essere malessere generale, tosse secca irritativa, dispnea che può progredire fino alla dispnea a riposo, dolore toracico, sudorazione (in caso di sospetto di tali complicanze, il trattamento con metotrexato deve essere immediatamente interrotto ed esclusa la possibilità di infezioni (inclusa la polmonite)); fibrosi polmonare, dispnea, pleurite, alveolite, edema polmonare acuto, emorragie nasali, versamento pleurico, faringite, apnea, asma bronchiale, reazioni simili all’asma bronchiale con tosse, dispnea, alterazioni dei risultati dei test di funzionalità polmonare; infezioni, inclusa polmonite, pneumonite interstiziale plasmocitaria causata da Pneumocystis carinii e altre infezioni polmonari, malattie polmonari ostruttive croniche, sindrome caratterizzata da dolore pleurico e ispessimento pleurico. Sono stati riportati casi di emorragia alveolare polmonare con l’uso di metotrexato in indicazioni reumatologiche e affini.

Tratto gastrointestinale: perdita di appetito, anoressia, dispepsia, infiammazione e ulcere della mucosa orale e faringea (soprattutto nelle prime 24-48 ore dopo la somministrazione di metotrexato), gengivite, stomatite, nausea, vomito, diarrea (soprattutto nelle prime 24-48 ore dopo la somministrazione di metotrexato), ematemesi, ulcere e sanguinamenti gastrointestinali, enterite, dolore addominale, melena, sindrome da malassorbimento, megacolon tossico.

Sistema epatobiliare: marcato aumento dei livelli delle transaminasi epatiche (ALT, AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina e bilirubina, epatotossicità, fibrosi e cirrosi epatica (si verifica spesso nonostante un monitoraggio regolare e valori normali degli enzimi epatici), metabolismo diabetico, steatosi epatica, distrofia grassa del fegato, epatite acuta, recidive di epatite cronica, degenerazione acuta del fegato, epatite erpetica, insufficienza epatica, atrofia epatica, necrosi epatica.

Pelle e tessuti sottocutanei: esantema, eritema, eruzioni eritematose, prurito, orticaria, ulcere, fotosensibilità aumentata, iperpigmentazione cutanea, pigmentazione anomala, perdita di capelli, alopecia, ecchimosi, teleangectasie, acne, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson, comparsa improvvisa di psoriasi, eritema multiforme, aumento improvviso del numero di noduli reumatoidi in pazienti con artrite reumatoide, herpes zoster, lesioni dolorose delle placche psoriasiche, vasculite, eruzioni cutanee erpetiformi, ritardo nella guarigione delle ferite, comparsa di placche psoriasiche, petecchie, formazione di ulcere in pazienti con psoriasi, iperpigmentazione ungueale, paronichia acuta, foruncolosi, micosi da nocardia, istoplasmosi, criptococcosi, herpes semplice disseminato, vasculite allergica, idrosadenite, desquamazione cutanea/dermatite esfoliativa.

Sistema muscoloscheletrico: artralgia, mialgia, osteoporosi, fratture da stress, osteonecrosi della mandibola (secondaria ai disturbi linfoproliferativi).

Sistema urinario: infiammazione e ulcere della vescica, alterazioni della funzione renale, disturbi della minzione, nefropatia grave o insufficienza renale, azotemia, disuria, ematuria, oliguria, anuria, alterazioni dell’equilibrio elettrolitico, proteinuria.

Sistema riproduttivo: alterazioni dell’ovogenesi e della spermatogenesi, oligospermia, oligospermia transitoria, alterazioni del ciclo mestruale e secrezioni vaginali, sterilità, aborti, anomalie nello sviluppo del feto, soppressione della spermatogenesi, impotenza, ulcere vaginali, infiammazione vaginale, perdita di libido, secrezioni vaginali, ginecomastia.

Altri: lesioni locali (formazione di ascesso sterile, lipodistrofia) nel sito di iniezione con somministrazione intramuscolare o sottocutanea, sensazione di bruciore nel sito di iniezione, necrosi, mucosite, aumento dell’affaticamento, brividi, malessere, febbre, edema, ritardo nella guarigione delle ferite, morte improvvisa.

Esami di laboratorio: aumento dei livelli degli enzimi epatici, riduzione del livello di albumina sierica.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze procedurali: piede da marcia, ricomparsa di sintomi di malattia in caso di lesioni radiologiche o ustioni solari cutanee in anamnesi.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Metotrexato Teva non deve essere miscelato con altri medicinali.

Confezione.

2 ml di soluzione in un flacone; 1 flacone per confezione.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Farmahem B.V.

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Svensweg 5, 2031 GA Haarlem, Paesi Bassi.