Metotreksat-Teva

INSTRUKCJA dot. stosowania leku METOTREKSAT-TEVA (METHOTREXATE-TEVA)

Skład:

substancja czynna: metotreksat;

1 ml roztworu zawiera metotreksatu 25 mg;

substancje pomocnicze: sodu hydroksyd, sodu chlorid, roztwór sodu hydroksydu, rozcieńczony kwas chlorowodorowy, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty żółty roztwór, praktycznie pozbawiony widocznych cząstek.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki przeciwnowotworowe. Antymetabolity. Analogi strukturalne kwasu foliowego.

Kod ATX L01B A01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Metotreksat jest antagonistą kwasu foliowego, który konkurencyjnie hamuje dihydrofolatoreduktazę – enzym odpowiedzialny za przekształcanie kwasu foliowego w tetrahydrofolian. Inhibicja powstawania tetrahydrofolianu ogranicza ilość jednowęglowych fragmentów niezbędnych do syntezy puryn oraz przekształcania deoksyurydylanu w tymidylynian podczas syntezy DNA, co prowadzi do hamowania procesów naprawy i reprodukcji komórek.

Farmakokinetyka.

Absorpcja. Po podaniu parenteralnym metotreksat jest zazwyczaj w pełni wchłaniany. Po wstrzyknięciu domięśniowym stężenie szczytowe metotreksatu w surowicy osiąga się w ciągu 30–60 minut.

Rozkład. Po podaniu dożylnym objętość rozkładu międzykomórkowego wynosi około 0,18 l/kg (18% masy ciała), a w stanie ustalonym około 0,4–0,8 l/kg (40–80% masy ciała).

Metotreksat powoli przenika do płynów międzykomórkowych, takich jak wysięk opłucnowy czy wodobrzusze, a następnie stężenie w osoczu ustala się po 6 godzinach. Metotreksat konkurowy z zredukowanymi folianami o aktywny transport przez błony komórkowe. Przy stężeniu surowicy powyżej 100 µmol główną drogą staje się dyfuzja pasywna, dzięki której osiąga się skuteczne stężenia wewnątrzkomórkowe. W surowicy krwi około 50% metotreksatu jest związane z białkami. Metotreksat nie przenika przez barierę krew–mózg w stężeniach terapeutycznych po podaniu doustnym lub parenteralnym. Wysokie stężenia mogą być osiągnięte w płynie mózgowo-rdzeniowym po podaniu intratekalnym.

Biotransformacja. Po wchłonięciu metotreksat ulega metabolizmowi w wątrobie oraz wewnątrzkomórkowo do form poliglutaminowych, które mogą być ponownie przekształcane do metotreksatu za pomocą enzymów hydrolaz. Poliglutaminiany te działają jako inhibitory dihydrofolatoreduktazy i tymidylosyntetazy. Niewielkie ilości poliglutaminianów metotreksatu mogą utrzymywać się w tkankach przez dłuższy czas. Utrzymywanie i długotrwały efekt tych aktywnych metabolitów różni się w zależności od komórek, tkanek i nowotworów. Przy zwykłej dawce niewielka część może być metabolizowana w wątrobie do 7-hydroksymetotreksatu. Nagromadzenie tego nieaktywnego metabolitu może mieć znaczenie podczas leczenia wysokimi dawkami. Rozpuszczalność w wodzie 7-hydroksymetotreksatu jest od 3 do 5 razy niższa niż oryginalnej cząsteczki. Okres półwyladowania metotreksatu wynosi około 3–10 godzin u pacjentów leczonych z powodu łuszczycy oraz przy terapii nowotworów niskimi dawkami (poniżej 30 mg/m²). U pacjentów otrzymujących metotreksat w wysokich dawkach okres półwyladowania wynosi 8–15 godzin.

Eliminacja. Eliminacja zachodzi głównie przez wydalanie z moczem i zależy od dawki oraz drogi podania. Po podaniu dożylnym 44–100% zastosowanej dawki wydala się w niezmienionej postaci z moczem w ciągu 24 godzin. 10% lub mniej dawki wydala się z żółcią. Potwierdzono enterohepatalną recyrkulację metotreksatu. Wydalanie nerkowe odbywa się poprzez filtrację kłębuszkową i aktywną sekrecję kanalikową. Niełiniowa eliminacja z powodu resorpcji podczas kanalikowej reabsorpcji była obserwowana u chorych na łuszczycę przy dawkach 7,5–30 mg. Obniżona funkcja nerek oraz jednoczesne stosowanie leków, które również podlegają sekrecji kanalikowej (takich jak słabe kwasy organiczne), mogą znacząco zwiększyć stężenie metotreksatu w surowicy krwi. Obserwuje się korelację między kliremsem metotreksatu a kliremsem endogennego kreatyniny. Klirens metotreksatu istotnie się zmienia i zazwyczaj zmniejsza przy wysokich dawkach. Wykazano, że spowolnienie klirensu jest jednym z najważniejszych czynników odpowiedzialnych za toksyczność metotreksatu. Toksyczność metotreksatu w tkankach prawidłowych zależy bardziej od czasu ekspozycji niż od osiągniętego stężenia szczytowego. Jeśli u pacjenta występuje opóźnienie eliminacji spowodowane zaburzoną funkcją nerek, wypływem do płynu transcelularnego lub inną przyczyną, stężenie metotreksatu w surowicy może pozostawać wysokie przez dłuższy czas.

Ryzyko toksyczności przy stosowaniu wysokich dawek lub opóźnionej eliminacji zmniejsza się poprzez stosowanie folinianu wapnia w końcowej fazie eliminacji metotreksatu z osocza. W odniesieniu do rozpuszczalności metotreksatu w nerkach, przy leczeniu wysokimi dawkami ryzyko wytrącania się leku jest wyższe przy pH < 7. Dlatego przy stosowaniu wysokich dawek metotreksatu zaleca się hiperhydratację i alkalinizację moczu w celu zapobiegania nefrotoksyczności. Monitorowanie farmakokinetyczne stężenia metotreksatu w surowicy krwi może być przydatne u pacjentów z zwiększonym ryzykiem toksyczności metotreksatu oraz w razie potrzeby korekcji efektów toksycznych za pomocą folinianu wapnia.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Nowotwory trofoblastyczne (chorioangioma, choriokarcynoma, grona błonawca), ostre białaczki limfoblastyczne, neuroleukemia, osteosarcoma, limfoma nieziarnicza, limfoma Burkitta, zaawansowane nowotwory głowy i szyi, zaawansowany rak piersi, zaawansowane stadia grzybicy płaskiej, ciężkie formy łuszczycy, ciężkie przypadki reumatoidalnego zapalenia stawów.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na składniki leku, okres ciąży (w przypadku stosowania z powodów nieonkologicznych) lub karmienie piersią, niedobory odżywienia, znaczne zaburzenia funkcji wątroby (poziom bilirubiny > 85,5 µmol/l), znaczne zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min), zaburzenia układu krwiotwórczego (w szczególności hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, trombocytopenia lub ciężka anemia), nadużywanie alkoholu, toksyczność płucna wywołana działaniem metotreksatu, ciężkie, ostre lub przewlekłe infekcje (np. gruźlica lub AIDS), zespół niedoboru odporności (przy stosowaniu u pacjentów z łuszczycą lub reumatoidalnym zapaleniem stawów), stomatyt, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej lub przewodu pokarmowego, szczepienie żywymi szczepionkami w okresie leczenia metotreksatem.

Szczególne środki ostrożności.

Podczas manipulacji lekiem należy przestrzegać zasad postępowania z lekami cytotoksycznymi. Przygotowanie roztworu należy przeprowadzać w warunkach ścisłej aseptyki, z użyciem środków ochrony indywidualnej (należy używać ochronnych rękawiczek, masek, okularów ochronnych i odzieży ochronnej), aby zapobiec dostaniu się roztworów metotreksatu na skórę i błony śluzowe. W przypadku przypadkowego dostania się leku na skórę lub błony śluzowe, dotknięte miejsce należy natychmiast przemyć dużą ilością wody. Ciężarne personel medyczny nie powinien pracować z tym lekiem.

Przygotowanie roztworu metotreksatu, tak jak każdego leku cytotostatycznego, należy przeprowadzać w pomieszczeniu z wentylacją pionową. Podawanie leku należy wykonywać w ochronnych rękawiczkach. Przy usuwaniu odpadów należy pamiętać o cytotoksycznej naturze leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Należy ostrożnie łączyć metotreksat z potencjalnie hepatotoksycznymi substancjami (takimi jak alkohol, leflunomid, azatiopryna, sulfasalazyna, metamizol).

W przypadku terapii skojarzonej metotreksatem i leflunomidem częstotliwość występowania pancytopenii i efektów hepatotoksycznych wzrasta. Leczenie skojarzone metotreksatem i retinoidami, np. acytreinem lub etretynem, zwiększa ryzyko rozwoju hepatotoksyczności.

Ryzyko hepatotoksycznej działania metotreksatu wzrasta w przypadku regularnego spożywania alkoholu.

Antybiotyki doustne (w tym tetracykliny, chloramfenikol i antybiotyki o szerokim spektrum działania, które nie są wchłaniane przez organizm, tzw. środki antyseptyczne przewodu pokarmowego) mogą zmniejszać wchłanianie metotreksatu lub wpływać na obieg enterohepaticzny poprzez hamowanie mikroflory jelitowej lub hamowanie metabolizmu bakteryjnego.

Penicyliny mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu, co może nasilać jego toksyczność. Takie antybiotyki jak penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy, cyprofloksacyna i cefalotyna mogą obniżać klirens nerkowy metotreksatu, co może prowadzić do wzrostu jego stężenia w osoczu krwi i nasilenia działania toksycznego na układ krwiotwórczy i przewód pokarmowy.

Probenecyd, słabe kwasy organiczne (np. diuretyki pętlowe) i pochodne pirazolu (fenylobutazon) mogą spowalniać wydalanie metotreksatu (poprzez zmniejszenie sekrecji kanalikowej metotreksatu), co może prowadzić do wzrostu jego stężenia w osoczu krwi i nasilenia toksyczności hematologicznej. Ryzyko efektów toksycznych wzrasta również przy jednoczesnym stosowaniu metotreksatu w małych dawkach i niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi lub salicylanami. Potencjalna toksyczność metotreksatu szczególnie wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych i diuretyków. W reumatologii zazwyczaj stosuje się kombinację metotreksatu w małych dawkach z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Należy uważnie obserwować stan pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Metotreksat związany z białkami osocza może być wypierany przez salicylany, niesteroidowe leki przeciwzapalne (np. fenylobutazon), sulfonamidy, leki hipoglikemiczne, diuretyki, fenytoinę, barbiturany, środki uspokajające, doustne środki antykoncepcyjne, tetracykliny, chloramfenikol, pochodne amidopirynu, kwas p-aminobenzoesowy, doksorubicynę, bleomycynę, cyklofosfamid, aminoglikozydy, allopurinol, winkristynę, hydrokortyzon, prednizon, asparaginazę oraz cytozynę arabinozydową. Powoduje to wzrost stężenia nielinkowanego metotreksatu w osoczu krwi. Przy wzroście stężenia nielinkowanego metotreksatu w osoczu mogą nasilać się toksyczne efekty hematologiczne.

Nie należy przepisywać niesteroidowych leków przeciwzapalnych przed lub podczas leczenia wysokimi dawkami metotreksatu (> 10 mg metotreksatu tygodniowo). Zanotowano przypadki śmiertelne w wyniku ciężkich zaburzeń hematologicznych i krwawień, które wiązano z jednoczesnym przepisywaniem wysokich dawek metotreksatu i niektórych niesteroidowych leków przeciwzapalnych.

Należy ostrożnie łączyć wysokie dawki metotreksatu z potencjalnie niefrotoksycznymi lekami (np. cisplatyną).

W przypadku terapii skojarzonej lekami, które mogą powodować działania niepożądane na szpik kostny (np. sulfonamidy, trimetoprim/sulfametoksazol, chloramfenikol, pirymetamina), należy brać pod uwagę możliwość rozwoju bardziej wyraźnych zaburzeń hematologicznych.

Jednoczesne stosowanie metamizolu i metotreksatu może nasilić działanie hematotoksyczne metotreksatu, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Dlatego należy unikać takiego skojarzonego stosowania.

Przy stosowaniu w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi możliwa jest interakcja farmakodynamiczna, objawiająca się wzrostem aktywności terapeutycznej i nasileniem toksyczności.

U pacjentów poddawanych terapii promieniowaniem możliwa jest interakcja z substancjami radioaktywnymi.

Pacjentom stosującym metotreksat nie należy wykonywać szczepień żywymi szczepionkami. Częściowa lub pełna ochrona zapewniają szczepionki inaktywowane.

Z uwagi na możliwy wpływ na układ odpornościowy, stosowanie metotreksatu może prowadzić do uzyskania nieprawidłowych wyników szczepień i badań laboratoryjnych (procedury immunologiczne służące do rejestracji reakcji immunologicznej).

Roztwory witaminowe zawierające kwas foliowy mogą zmniejszyć skuteczność metotreksatu stosowanego ogólnie. Wysokie dawki wapnia folynianu mogą zmniejszyć skuteczność metotreksatu podawanego do opon mózgowo-rdzeniowych. Niedobór kwasu foliowego może nasilić toksyczność metotreksatu.

W niektórych przypadkach zgłaszano nasilenie zahamowania szpiku kostnego u pacjentów leczonych metotreksatem w połączeniu z antagonistami kwasu foliowego (trimetoprim, sulfametoksazol). Nie zaleca się stosowania metotreksatu w połączeniu z sulfonamidami.

Metotreksat może obniżać klirens teofiliny.

Podczas leczenia metotreksatem należy unikać nadmiernego spożywania napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawa, napoje zawierające kofeinę, herbata czarna), ponieważ może to zmniejszyć skuteczność metotreksatu poprzez możliwą interakcję metotreksatu i metyloksantyn.

Metotreksat zwiększa stężenie merkaptopuryn w osoczu krwi. W związku z tym przy stosowaniu tej kombinacji może pojawić się potrzeba korekty dawki.

Kombinację metotreksatu z lekami immunomodulującymi należy stosować z ostrożnością, szczególnie w ortopedycznej chirurgii, gdy wzrasta podatność na infekcje.

Przy jednoczesnym stosowaniu z innymi przeciwrzutowymi lekami (np. solami złota, penicyloaminą, hydroksychlorochiną, sulfasalazyną, azatiopryną, cyklosporyną) toksyczność metotreksatu zazwyczaj nie wzrasta.

Przy jednoczesnym stosowaniu metotreksatu i inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazolu, pantoprazolu) może występować interakcja. Omeprazol może obniżać klirens nerkowy metotreksatu, a pantoprazol może hamować wydalanie nerkowe metabolitu 7-hydroksymetotreksatu, co może wiązać się z wystąpieniem mięśniobolek i drżenia.

Przy stosowaniu skojarzonym z sulfasalazyną działanie może być wzmacniane w wyniku hamowania syntezy kwasu foliowego przez sulfasalazynę (co może prowadzić do wzrostu częstości działań niepożądanych).

Należy wziąć pod uwagę farmakokinetyczną interakcję między metotreksatem a flukloksacyliną, lekami przeciwpadaczkowymi i 5-fluorouracylem.

W przypadku jednoczesnego stosowania z innymi cytotoksycznymi lekami klirens metotreksatu może się obniżać.

Środki znieczulające oparte na tlenku azotu mogą nasilać wpływ metotreksatu na przemianę metaboliczną kwasu foliowego, co może prowadzić do nieprzewidywalnego silnego zahamowania funkcji szpiku kostnego, stomatytu oraz, w przypadku podania do opon mózgowo-rdzeniowych, do ciężkiej, nieprzewidywalnej neurotoksyczności. Choć ten efekt można złagodzić poprzez podanie wapnia folynianu, należy unikać jednoczesnego stosowania tlenku azotu i metotreksatu.

Cholestryamina może nasilać pozanerkowe wydalanie metotreksatu poprzez zakłócanie obiegu enterohepaticznego.

Przy przeprowadzaniu terapii promieniowaniem w okresie przyjmowania metotreksatu przez pacjenta możliwe jest zwiększenie ryzyka martwicy tkanek miękkich i kości.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Leczenie metotreksatem należy prowadzić pod nadzorem wykwalifikowanego onkologa posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Leczenie łuszczycy i reumatoidalnego zapalenia stawów należy prowadzić wyłącznie pod nadzorem dermatologa i reumatologa.

Podczas terapii metotreksatem pacjenci powinni być poddawani starannemu nadzorowi w celu wczesnego wykrywania objawów możliwego działania toksycznego i działań niepożądanych. Ze względu na ryzyko ciężkich lub nawet śmiertelnych reakcji toksycznych, pacjentów należy dokładnie poinformować o możliwości wystąpienia powikłań oraz zalecanych środkach zapobiegawczych.

Podawanie dawek przekraczających 20 mg tygodniowo wiąże się ze znacznym nasileniem działania toksycznego, szczególnie z hamowaniem funkcji szpiku kostnego.

Zalecane badania i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem lub przy kontynuowaniu terapii po przerwie należy wykonać morfologię krwi z wyznaczeniem wzoru leukocytarnego i liczby płytek krwi, poziomów enzymów wątrobowych, bilirubiny, albuminy osocza, a także rentgenologiczne badanie klatki piersiowej i badania czynnościowe nerek. W przypadku istniejących wskazań klinicznych należy przeprowadzić badania mające na celu wykluczenie gruźlicy i zapalenia wątroby.

Podczas leczenia metotreksatem (przez pierwsze 2 tygodnie – raz w tygodniu, przez następny miesiąc – co 2 tygodnie, następnie, w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta – co najmniej raz na miesiąc przez następne 6 miesięcy i nie rzadziej niż co 3 miesiące później; przy zwiększeniu dawek zaleca się zwiększenie częstotliwości badań) należy przeprowadzać następujące badania: badanie jamy ustnej i gardła w celu wykrycia zmian błony śluzowej; morfologię krwi z wyznaczeniem wzoru leukocytarn在玩家中 i liczby leukocytów; oznaczenie liczby płytek krwi i hematokrytu; badanie moczu i badania czynności nerek; oznaczenie aktywności enzymów wątrobowych; zaleca się rentgenologiczne badanie klatki piersiowej.

Pacjentów z wylewem opłucnowym i wodobrzuszem należy leczyć przed rozpoczęciem terapii w celu zapobieżenia przedłużeniu okresu półwylęgu metotreksatu i rozwojowi objawów toksycznych.

Nawet przy stosowaniu w dawkach terapeutycznych metotreksat może nagle spowodować hamowanie układu krwiotwórczego. W przypadku istotnego obniżenia liczby leukocytów lub płytek krwi leczenie metotreksatem należy natychmiast przerwać i rozpocząć leczenie objawowe wspierające. W przypadku wystąpienia ciężkiej leukopenii podczas leczenia metotreksatem może dojść do rozwoju chorób zakaźnych. W takich przypadkach należy przerwać terapię i rozpocząć objawowe leczenie antybakteryjne. W przypadku ciężkiego uszkodzenia szpiku kostnego może być konieczna transfuzja krwi lub masy płytkowej. Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o wszelkich objawach i objawach świadczących o rozwoju infekcji. Przy współistniejącej terapii lekami hematotoksycznymi (np. leflunomidem) należy starannie monitorować liczbę leukocytów i płytek krwi w krwi.

Tak jak inne leki cytotoksyczne, metotreksat może wywołać zespół lizy guza u pacjentów z szybko rosnącymi nowotworami. W celu zapobiegania temu stanowi lub zmniejszenia jego objawów należy przeprowadzać odpowiednie leczenie objawowe.

Przy leczeniu łuszczycy zaleca się regularne przeprowadzanie następujących badań: co miesiąc – morfologia krwi, co 1-3 miesiące – badania czynności wątroby i nerek. Zazwyczaj przy terapii skierowanej na leczenie nowotworów badania przeprowadza się częściej. Na początku leczenia lub przy zmianie dawkowania lub w okresach, gdy zwiększa się ryzyko gromadzenia się metotreksatu we krwi (np. przy odwodnieniu), badania medyczne należy przeprowadzać częściej.

Przy stosowaniu metotreksatu w wskazaniach onkologicznych należy zwrócić szczególną uwagę na wykrywanie objawów uszkodzenia wątroby. Trwałe pogorszenie wskaźników funkcji wątroby bezpośrednio przed podaniem leku i/lub obniżenie poziomu albuminy w osoczu mogą wskazywać na ciężką hepatotoksyczność i wymagają badania. Leczenia metotreksatem nie należy rozpoczynać ani należy je wstrzymać w przypadku jakichkolwiek odchyleń wyników badań czynności wątroby lub biopsji wątroby. Zazwyczaj wskaźniki normalizują się w ciągu 2 tygodni, po czym leczenie może być kontynuowane na podstawie decyzji lekarza. Objawy włóknienia lub marskości wątroby wymagają przerwania terapii. Związek między odchyleniami wskaźników funkcji wątroby a włóknieniem lub marskością wątroby nie został ustalony. Konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, czy badania biochemiczne wątroby lub testy oznaczające zawartość propeptydu kolagenu typu III są wystarczające do wczesnego wykrycia hepatotoksyczności. Takie oceny powinny być różnicowe, z uwzględnieniem braku lub obecności czynników ryzyka u pacjenta, takich jak np. nadużywanie alkoholu w przeszłości, trwałe podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych, choroby wątroby w wywiadzie, występowanie chorób wątroby o podłożu genetycznym w rodzinie, cukrzyca, otyłość oraz poprzednie leczenie lekami hepatotoksycznymi lub kontakt z hepatotoksycznymi substancjami chemicznymi, długotrwała terapia z zastosowaniem metotreksatu lub dawka skumulowana 1,5 g i więcej. Przy trwałym zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki lub odstawienia dalszej terapii. Doniesiono o przejściowym wzroście poziomów transaminaz (do 2-3 razy powyżej górnej granicy normy) u niektórych pacjentów. Przy trwałym wzroście aktywności enzymów wątrobowych należy obniżać dawki lub przerwać leczenie metotreksatem.

Ponieważ metotreksat działa toksycznie na wątrobę, w okresie leczenia lekiem nie należy bez wyraźnej potrzeby przepisywać innych leków hepatotoksycznych. Należy również unikać lub w znacznym stopniu ograniczyć spożycie alkoholu. Szczególnie starannie należy kontrolować poziomy enzymów wątrobowych u pacjentów otrzymujących współistniejącą terapię innymi lekami hepatotoksycznymi i hematotoksycznymi (w szczególności leflunomidem).

Przy stosowaniu metotreksatu w wskazaniach nieonkologicznych leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je wstrzymać w przypadku trwałych lub istotnych odchyleń wyników badań czynności wątroby, innych nieinwazyjnych metod badania włóknienia wątroby lub wyników biopsji wątroby. Doniesiono o tymczasowym wzroście poziomów transaminaz dwukrotnie lub trzykrotnie powyżej górnej granicy normy u 13-20% pacjentów. Długotrwałe podwyższenie poziomów enzymów wątrobowych i/lub obniżenie albuminy w osoczu może świadczyć o ciężkiej hepatotoksyczności. Przy trwałym podwyższeniu poziomów enzymów wątrobowych należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki leku lub odstawienia jego stosowania. Zmiany histologiczne, włóknienie i, w rzadszych przypadkach, marskość wątroby mogą wystąpić bez poprzednich odchyleń wyników badań czynności wątroby. Obserwowano przypadki marskości wątroby u pacjentów z normalnymi poziomami transaminaz. Dlatego, dodatkowo do badań czynności wątroby, należy rozważyć możliwość zastosowania nieinwazyjnych metod diagnostycznych do monitorowania stanu wątroby. Przeprowadzenie biopsji wątroby należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę współistniejące choroby pacjenta, wywiad medyczny i ryzyka związane z biopsją. Do czynników ryzyka hepatotoksyczności należą nadużywanie alkoholu w przeszłości, długotrwałe podwyższenie poziomów enzymów wątrobowych, choroby wątroby w wywiadzie, choroby wątroby o podłożu genetycznym w rodzinie, cukrzyca, otyłość, poprzednie stosowanie leków hepatotoksycznych lub kontakt z hepatotoksycznymi substancjami oraz długotrwałe leczenie metotreksatem. Podczas leczenia metotreksatem nie należy stosować dodatkowych leków hepatotoksycznych, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to absolutnie konieczne. Należy unikać spożycia alkoholu. U pacjentów poddawanych współistniejącej terapii innymi lekami hepatotoksycznymi należy starannie kontrolować poziom enzymów wątrobowych. Szczególną ostrożność należy zachować u chorych na cukrzycę insulinozależną, ponieważ podczas leczenia metotreksatem obserwowano pojedyncze przypadki rozwoju marskości wątroby bez jakiegokolwiek podwyższenia poziomów transaminaz.

Z ostrożnością należy stosować metotreksat u pacjentów z mielosupresją, zaburzeniami funkcji nerek, chorobami zakaźnymi, wrzodem peptycznym, nieswoistym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, wrzodziejącym stomatytą, biegunką, złym ogólnym stanem, dzieciom i chorym w wieku podeszłym.

Metotreksat może spowodować uszkodzenie nerek i rozwój niewydolności nerek. Nefrotoksyczność jest przede wszystkim spowodowana wytrącaniem się osadu metotreksatu i 7-hydroksymetotreksatu w kanalikach nerkowych. Zaleca się regularne sprawdzanie wskaźników czynności nerek (w tym alkalinizację moczu) i pomiar stężenia metotreksatu w surowicy. W przypadku nefrotoksyczności wskazane jest przerwanie leczenia z zastosowaniem metotreksatu.

W przypadkach możliwego zaburzenia funkcji nerek (np. u pacjentów w wieku podeszłym) dawki metotreksatu należy zmniejszyć. Dotyczy to szczególnie jednoczesnego stosowania leków wpływających na wydalanie metotreksatu, powodujących uszkodzenie nerek (np. niesteroidowych leków przeciwzapalnych) lub środków, które potencjalnie mogą prowadzić do zaburzeń krwiotwórczych. Odwodnienie może również nasilać toksyczne działanie metotreksatu. Zaleca się zwiększenie zasadowości moczu i zwiększenie diurezy, szczególnie przy stosowaniu terapii wysokodawkowej.

W przypadku podejrzenia choroby płuc wywołanej działaniem metotreksatu, zaleca się przeprowadzenie czynnościowych prób płucnych, szczególnie gdy znane są wstępne wyniki. Doniesiono o przypadkach śmiertelnych w wyniku ostrego lub przewlekłego zapalenia śródmiąższowego płuc, które często towarzyszyła eozynofilia. Choroba płuc wywołana stosowaniem metotreksatu w dawkach powyżej 7,5 mg tygodniowo może być niebezpieczna na każdym etapie leczenia. Stan ten nie zawsze jest całkowicie odwracalny i nie zawsze poddaje się leczeniu. Objawy chorób płuc lub nieswoistego zapalenia płuc (duszność, kaszel (szczególnie suchy i nieproduktywny), dreszcze, hipoksemia i obecność infiltratów w wynikach rentgenografii klatki piersiowej), które rozwijają się na tle terapii metotreksatem (w tym przy podaniu do przestrzeni podpajęczynówkowej), mogą być objawami potencjalnie ciężkiego uszkodzenia i wymagają przerwania leczenia oraz przeprowadzenia starannego badania pacjenta (w tym rentgen klatki piersiowej), aby wykluczyć infekcję. Na te objawy należy zwracać uwagę podczas każdej wizyty pacjenta. Przy leczeniu zapalenia płuc wywołanego stosowaniem metotreksatu, bezpośrednio po natychmiastowym przerwaniu terapii może być konieczne leczenie kortykosteroidami. Przy toksycznym wpływie na płuca wznowienie terapii z zastosowaniem metotreksatu jest przeciwwskazane.

Ponadto doniesiono o krwotoku pęcherzykowym płuc przy stosowaniu metotreksatu w wskazaniach reumatologicznych i pokrewnych. Krwotok ten może być również związany z zapaleniem naczyń i inną chorobą współistniejącą. W przypadku podejrzenia krwotoku pęcherzykowego płuc należy przeprowadzić szybkie badanie w celu potwierdzenia rozpoznania.

W okresie terapii z zastosowaniem metotreksatu możliwe są infekcje oportunistyczne, w tym zapalenie płuc plazmokomórkowych, które może prowadzić do śmiertelnego skutku. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów zaburzeń czynności płuc należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zapalenia płuc plazmokomórkowych.

Wrażliwość na światło. U niektórych osób przyjmujących metotreksat obserwowano wrażliwość na światło, objawiającą się zwiększoną reakcją na oparzenie słoneczne (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy unikać oddziaływania intensywnego światła słonecznego lub promieni UV, z wyjątkiem przypadków, gdy takie oddziaływanie jest uzasadnione medycznie. Pacjenci powinni stosować odpowiednie środki ochrony przed słońcem.

Po zastosowaniu metotreksatu mogą wystąpić zapalenie promieniowe skóry i oparzenia słoneczne. Lecznicze zmiany łuszczycowe mogą nasilać się przy jednoczesnym oddziaływaniu promieniowania UV.

Przy stosowaniu w wskazaniach nieonkologicznych podskórne stosowanie metotreksatu dobrze toleruje się lokalnie. Obserwowano jedynie lekkie lokalne reakcje skórne, które zmniejszały się w trakcie terapii.

Dane dotyczące ryzyka nowotworowego przy stosowaniu metotreksatu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów są ograniczone. Zanotowano przypadki rozwoju złośliwych limfom u pacjentów otrzymujących niskie dawki metotreksatu. Czasem zanikały one po odstawieniu metotreksatu bez konieczności stosowania leków cytotoksycznych. W takich przypadkach należy najpierw przerwać leczenie metotreksatem. W przypadku braku remisji należy rozpocząć odpowiednie leczenie.

Współistniejące stosowanie antagonistów folianów (np. trimetoprym/sulfametoksazol) powoduje w pojedynczych przypadkach ostrą pancytopenię.

U dzieci otrzymujących metotreksat zaleca się okresowe przeprowadzanie specjalnych testów oceny zdolności poznawczych w celu wczesnego wykrywania zaburzeń poznawczych.

Ponieważ metotreksat wpływa na układ odpornościowy, może zmieniać reakcję na szczepienia i wpływać na wyniki testów immunologicznych. Szczepienia mogą okazać się nieskuteczne, jeśli przeprowadza się je podczas terapii metotreksatem. Szczególna ostrożność jest konieczna przy leczeniu pacjentów z nieaktywnymi przewlekłymi infekcjami (takimi jak opryszczka zakaźna, gruźlica, zapalenie wątroby B lub C) z powodu ich potencjalnej aktywacji. Ogólnie nie zaleca się stosowania żywych szczepionek wirusowych. U pacjentów poddawanych terapii metotreksatem doniesiono o przypadkach rozwoju ogólnych infekcji po szczepieniu przeciw ospie wietrznej.

Przy wystąpieniu objawów toksycznego działania na przewód pokarmowy (biegunka, wrzodziejący stomatyt), leczenie metotreksatem należy wstrzymać, ponieważ przy kontynuowaniu terapii możliwe są rozwój zapalenia jelita krwotocznego i przebicie jelita, które stanowią zagrożenie dla życia pacjenta. W przypadku wymiotów, biegunki lub stomatytu, które mogą prowadzić do odwodnienia, należy odwołać terapię metotreksatem do czasu normalizacji stanu pacjenta.

W przypadku wymiotów z krwią, czarnego stolca lub obecności krwi w stolcu dalszą terapię należy odwołać.

Pacjentom z istniejącym zaburzeniem krwiotwórczym lek należy stosować z ostrożnością lub wcale nie stosować. Przy leczeniu łuszczycy należy natychmiast przerwać stosowanie metotreksatu w przypadku istotnego obniżenia liczby elementów morfotycznych krwi. Terapii metotreksatem pacjentów z nowotworami można kontynuować tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść przeważa nad możliwym ryzykiem rozwoju ciężkiej mielosupresji. Mielosupresja może również występować po podaniu metotreksatu do przestrzeni podpajęczynówkowej. Pacjenci z głęboką granulocytopenią i gorączką wymagają natychmiastowego badania i zazwyczaj dożylnej aplikacji antybiotyków o szerokim spektrum działania.

Pacjentów z łuszczycą i reumatoidalnym zapaleniem stawów należy poinformować, że metotreksat należy stosować 1 raz w tygodniu, podczas gdy codzienne stosowanie może spowodować pojawienie się ostrych reakcji toksycznych.

Pomimo że przy leczeniu łuszczycy i reumatoidalnego zapalenia stawów zazwyczaj stosuje się niższe dawki metotreksatu niż przy terapii przeciwnowotworowej, możliwe są zatrucia i przypadki śmiertelne. Pacjenci powinni być w pełni poinformowani o ryzykach związanych z terapią metotreksatem i konieczności natychmiastowego powiadamiania o wszystkich objawach toksyczności.

Przy leczeniu łuszczycy stosowanie metotreksatu należy ograniczyć do ciężkiej, inwalidzującej łuszczycy trudnej do leczenia, w przypadku niewystarczającej skuteczności innych rodzajów terapii i tylko w przypadkach potwierdzenia rozpoznania metodą biopsji i/lub po konsultacji z dermatologiem.

Preparaty witaminowe lub inne środki zawierające kwas foliowy, kwas folinowy lub ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu.

Doniesiono o wystąpieniu encefalopatii/leukoencefalopatii przy stosowaniu metotreksatu u pacjentów onkologicznych, a ich wystąpienie nie może być wykluczone przy stosowaniu metotreksatu u pacjentów nieonkologicznych. Po odstawieniu metotreksatu nie zawsze obserwowano pełną normalizację stanu. Doniesiono o przypadkach postępującej multifokalnej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów otrzymujących metotreksat, głównie w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. PML może prowadzić do śmiertelnego skutku i należy ją uwzględniać przy różnicowaniu rozpoznania u pacjentów z immunosupresją i nowo występującymi lub pogarszającymi się objawami neurologicznymi.

Terapia wysokodawkowa. Podczas leczenia wysokimi dawkami należy jednocześnie przepisać kwas folinowy. Stężenia metotreksatu w surowicy są odpowiednim wskaźnikiem, jak długo należy kontynuować leczenie kwasem folinowym. 48 godzin po rozpoczęciu infuzji metotreksatu należy ocenić pozostałe poziomy metotreksatu. Jeśli pozostały poziom metotreksatu wynosi < 0,5 µmol/l, dodatkowe przyjmowanie kwasu folinowego nie jest konieczne.

Plodność. Doniesiono, że metotreksat może powodować oligospermię, zaburzenia cyklu menstruacyjnego i amenoreę podczas i przez pewien czas po leczeniu. Wpływ leku na spermatogenezę i oogenezę może prowadzić do zaburzeń płodności w okresie stosowania metotreksatu. Te efekty są odwracalne po przerwaniu terapii lekiem.

Teratogenność. Metotreksat wykazuje działanie embrionotoksyczne i teratogenne, a także może powodować poronienie. Dlatego należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym o możliwym wpływie na zdolność rozrodczą, utratę ciąży i wady wrodzone (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”). Przy stosowaniu metotreksatu w wskazaniach nieonkologicznych przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić brak ciąży. Przy leczeniu dorosłych kobiet należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w okresie leczenia i co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia metotreksatem.

Substancje pomocnicze.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 1 ml, czyli praktycznie nie zawiera sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet

W okresie leczenia metotreksatem kobiety nie powinny zajadać. Należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w okresie leczenia i co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii metotreksatem. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku negatywnego wpływu metotreksatu na płód i należy wykluczyć ciążę odpowiednimi metodami, takimi jak test ciążowy. W okresie leczenia testy ciążowe należy przeprowadzać w razie potrzeby klinicznej (np. po przerwaniu antykoncepcji).

Antykoncepcja u mężczyzn

Nie ma danych dotyczących zawartości metotreksatu w nasieniu. W badaniach na zwierzętach stwierdzono genotoksyczność metotreksatu, dlatego ryzyko wpływu genotoksycznego na plemniki nie może być całkowicie wykluczone. Ograniczone dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po wpływie małych dawek metotreksatu (mniej niż 30 mg tygodniowo) na organizm ojca. Dane są niewystarczające do oceny ryzyka wystąpienia wad rozwojowych lub poronień po wpływie wyższych dawek na organizm ojca.

Jako środek zapobiegawczy, aktywnym seksualnie pacjentom męskim lub ich partnerkom zaleca się stosowanie niezawodnych środków antykoncepcyjnych w okresie leczenia pacjenta męskiego i co najmniej przez 3 miesiące po zakończeniu terapii metotreksatem. Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia w okresie leczenia ani przez 3 miesiące po przerwaniu stosowania metotreksatu.

Ciąża

Stosowanie metotreksatu w wskazaniach nieonkologicznych w okresie ciąży jest przeciwwskazane. Jeśli pacjentka mimo to zajdzie w ciążę w okresie leczenia metotreksatem lub w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia, należy ją poinformować o ryzyku negatywnego wpływu metotreksatu na płód. Należy również przeprowadzać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia normalnego rozwoju płodu.

W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczność reprodukcyjną metotreksatu, szczególnie w I trymestrze. Stwierdzono działanie teratogenne metotreksatu, doniesiono o śmierci płodu, poronieniach i/lub wadach wrodzonych (np. wady rozwojowe twarzoczaszki, układu sercowo-naczyniowego, ośrodkowego układu nerwowego i kończyn).

Metotreksat jest silnym teratogenem dla człowieka. W przypadku wpływu w okresie ciąży metotreksat zwiększa ryzyko wystąpienia poronień samoistnych, opóźnienia rozwoju wewnątrzmacicznego i wad wrodzonych.

• Poronienia samoistne zarejestrowano u 42,5% ciężarnych, które stosowały niskie dawki metotreksatu (mniej niż 30 mg tygodniowo), w porównaniu do 22,5% pacjentek, które stosowały inne leki.
• Istotne wady wrodzone występowały u 6,6% noworodków, których matki stosowały niskie dawki metotreksatu (mniej niż 30 mg tygodniowo) w okresie ciąży, w porównaniu do około 4% noworodków, których matki stosowały inne leki.

Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania w okresie ciąży metotreksatu w dawkach powyżej 30 mg tygodniowo, ale oczekuje się wyższego poziomu poronień samoistnych i wad wrodzonych, szczególnie przy dawkach stosowanych zazwyczaj przy stosowaniu leku w wskazaniach onkologicznych.

Po odstawieniu metotreksatu przed poczęciem doniesiono o normalnej ciąży.

Przy stosowaniu w wskazaniach onkologicznych metotreksat nie należy podawać w okresie ciąży, szczególnie w I trymestrze ciąży. W każdym konkretnym przypadku należy zważyć korzyści z leczenia i możliwe ryzyko dla płodu. Jeśli lek stosuje się w okresie ciąży lub jeśli pacjentka leczona metotreksatem zajdzie w ciążę, należy ją poinformować o ryzyku negatywnego wpływu metotreksatu na płód.

Karmienie piersią

Metotreksat wydzielany jest z mlekiem matki. Ze względu na możliwość poważnych działań niepożądanych u niemowląt metotreksat jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Dlatego karmienie piersią w okresie leczenia lekiem należy przerwać.

Plodność

Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność. Doniesiono, że metotreksat może powodować oligospermię, zaburzenia cyklu menstruacyjnego i amenoreę. W większości przypadków te efekty są odwracalne po przerwaniu terapii.

Przy stosowaniu metotreksatu w wskazaniach onkologicznych kobietom planującym zajść w ciążę zaleca się skonsultowanie się z ośrodkami konsultacji genetycznej, najlepiej jeszcze przed rozpoczęciem terapii, a mężczyznom zaleca się rozważyć możliwość kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem terapii, ponieważ metotreksat może być genotoksyczny.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Ze względu na to, że metotreksat może powodować zmęczenie, senność, zawroty głowy, zaburzenia wzroku, porażenie i hemiparę, lek wywiera słaby lub umiarkowany niekorzystny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Pacjentów należy poinformować o konieczności zachowania ostrożności na początku terapii metotreksatem, a w przypadku wystąpienia wpływu należy unikać potencjalnie niebezpiecznej działalności, takiej jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki

Dawki i długość leczenia ustala się indywidualnie w zależności od schematu chemioterapii, wskazań oraz tolerancji leku. Leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w stosowaniu metotreksatu i rozumiejący ryzyka związane ze stosowaniem tego leku.

Roztwór do wstrzykiwań Metotreksat-Teva nie zawiera żadnych środków konserwujących o działaniu przeciwbakteryjnym i dlatego nie może być stosowany z tej samej fiolki do podania kolejnych dawek.

Nowotwory trofoblastyczne. U pacjentów bez przerzutów lub u których przerzuty trofoblastyczne nie stanowią wysokiego ryzyka, codzienna dawka leku wynosi 15–30 mg wstrzykiwana do mięśnia przez 5 dni. Takie serie w razie potrzeby należy powtarzać 3–5 razy z przerwami trwającymi co najmniej 1 tydzień.

U pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju nowotworów trofoblastycznych należy często stosować terapię kombinowaną obejmującą 300 mg/m² metotreksatu, a następnie – kwas foliowy.

Skuteczność terapii ocenia się na podstawie stężenia gonadotropiny kosmówkowej w surowicy krwi.

Ostra białaczka limfoblastyczna. Metotreksat stosuje się w ramach terapii skojarzonej w dawce 15–30 mg/m² raz w tygodniu do mięśnia lub do żyły. Ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci leczy się poprzez stosowanie protokołów chemioterapii. Protokół leczenia obejmuje fazy indukcji, konsolidacji i reindukcji i jest regulowany odpowiednim rozporządzeniem organu regulacyjnego kraju.

Neuroleukemia. Lek podaje się do przestrzeni podpajęczynówkowej co najmniej raz w odstępie jednego tygodnia. Maksymalne stężenie przy podaniu do przestrzeni podpajęczynówkowej wynosi 1 mg/ml. Można rozcieńczać roztworem 0,9 % chlorku sodu. Dawkowanie metotreksatu przy podaniu do przestrzeni podpajęczynówkowej: u dzieci powyżej 3. roku życia – 12 mg.

U dorosłych dawka leku nie powinna przekraczać 15 mg. Leczenie należy kontynuować aż do normalizacji cytologii płynu mózgowo-rdzeniowego, po czym zaleca się podanie dodatkowej dawki, a następnie przejście na dawki profilaktyczne, które pod względem wielkości odpowiadają dawkom leczniczym, natomiast interwały podania są ściśle indywidualne.

Osteosarcoma. W leczeniu osteosarcomy lek stosuje się w wysokich dawkach (8–12 g/m²) w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi, a następnie prowadzi się terapię z zastosowaniem kwasu foliowego (patrz punkt „Wysokie dawki metotreksatu”).

Chłoniaki (w tym chłoniak Burkitta). W stadium I–II choroby metotreksat w niektórych przypadkach zapewnia długotrwałą remisję, nawet przy samodzielnym stosowaniu. W stadium III metotreksat stosuje się w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Leczenie wszystkich stadiów wymaga kilku cykli terapii z przerwami trwającymi 7–10 dni. Dawka metotreksatu w ramach terapii skojarzonej wynosi 0,625–2,5 mg/kg na dobę. Dzieciom z chłoniakiem nie-Hodgkina lek stosuje się według schematu leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej.

Rak głowy i szyi. W monoterapii podaje się 40 mg/m² raz w tygodniu aż do uzyskania efektu terapeutycznego. Kwasu folinianu wapnia w tym przypadku nie stosuje się.

Rak piersi. Metotreksat podaje się do żyły w dawce 10–60 mg/m², w przypadku zaawansowanych postaci raka zazwyczaj w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Te same schematy stosuje się w terapii adiuwantnej po mastektomii i/lub radioterapii.

Grzybiaste mioza. Metotreksat podaje się do mięśnia w dawce 50 mg raz w tygodniu lub 25 mg dwa razy w tygodniu.

W połowie przypadków terapia z zastosowaniem metotreksatu prowadziła do remisji klinicznej. Zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania leku zależy od reakcji chorego i wskaźników hematologicznych.

Łuszczycy. Leczenie łuszczycy u kobiet należy rozpoczynać bezpośrednio po zakończeniu cyklu menstruacyjnego. Tydzień przed rozpoczęciem terapii z zastosowaniem metotreksatu należy podać dawkę próbną 5–10 mg leku drogą parenteralną w celu wykrycia reakcji idiosynkratycznych u pacjentki.

Dla dorosłych schemat dawkowania jest następujący: 10–25 mg do mięśnia lub do żyły raz w tygodniu. Dawkę należy stopniowo zwiększać, a po osiągnięciu optymalnego efektu klinicznego rozpocząć zmniejszanie dawki do najniższej skutecznej. Optymalny efekt u większości pacjentów osiąga się po 2–3 miesiącach, a poprawa pojawia się po 4 tygodniach leczenia. Przestanie stosowania leku prowadzi do nawrotu objawów w okresie od 2 tygodni do 6 miesięcy.

Reumatoidalne zapalenie stawów. W przypadku stosowania metotreksatu do żyły lub do mięśnia, początkowa dawka dla dorosłych pacjentów wynosi 10 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby dawkę tę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg co tydzień aż do osiągnięcia maksymalnej dawki 25 mg. Przy kolejnym zwiększaniu dawki należy przestrzegać jednego schematu interwałów – około 6 tygodni. Tydzień przed rozpoczęciem terapii metotreksatem należy podać dawkę próbną leku 5–10 mg drogą parenteralną w celu wykrycia idiosynkrazji u pacjenta.

U większości pacjentów poprawa pojawia się po 4–6 tygodniach. Po 6 miesiącach osiąga się efekt kliniczny terapii, po którym czasem konieczna jest korekta dawkowania w celu utrzymania optymalnego efektu klinicznego.

Po zaprzestaniu terapii może dojść do nawrotu reumatoidalnego zapalenia stawów.

W leczeniu łuszczycy i reumatoidalnego zapalenia stawów metotreksat należy stosować tylko raz w tygodniu. Błędy w dawkowaniu metotreksatu mogą prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, w tym do skutku śmiertelnego. Należy dokładnie przeczytać ten rozdział ulotki dołączanej do leku.

Wysokie dawki metotreksatu. Co najmniej 24 godziny przed podaniem metotreksatu należy podać doustnie wodorowęglan sodu w dawce 1 g co 4–6 godzin. Podawanie należy kontynuować również przez 24 godziny po podaniu ostatniej dawki kwasu foliowego. Przed rozpoczęciem terapii metotreksatem wartość pH w moczu powinna być wyższa niż 7,5, klirens kreatyniny – przekraczać 60 ml/min, a stężenie kreatyniny w surowicy krwi – być mniejsze niż 120 µmol/l. Diureza powinna przekraczać 2000 ml/m²/dobę.

Dawkowanie metotreksatu waha się od 200 mg/m² do 12 000 mg/m². Takie dawkowanie można podawać do żyły w stężeniu od 2,5 do 25 mg/ml, w 0,9 % roztworze chlorku sodu w objętości od 100 ml do 1 l odpowiednio. Czas infuzji – od 30 minut do 6 godzin odpowiednio. W ciągu 24 godzin po przeprowadzeniu takiej terapii należy rozpocząć terapię z zastosowaniem folinianu wapnia w celu ochrony komórek normalnych przed toksycznym działaniem metotreksatu.

Dawkowanie folinianu wapnia zależy od dawki metotreksatu. Standardowa terapia obejmuje 15 mg folinianu wapnia do żyły co 3 godziny przez pierwsze 24 godziny, a następnie – 15 mg folinianu wapnia doustnie co 6 godzin przez kolejne 24 godziny. Jeżeli stężenie metotreksatu w osoczu krwi jest mniejsze niż 10⁻⁷ mol/l, terapię folinianem wapnia można przerywać. W przypadku wysokiego stężenia kreatyniny w surowicy krwi lub niskiego klirensu kreatyniny należy zwiększyć dawkę folinianu wapnia. Alternatywny schemat terapii odbudowującej obejmuje podanie folinianu wapnia w dawce 5 % od całkowitej dawki metotreksatu przepisanej pacjentowi (maksymalna dawka folinianu wapnia wynosi 500 mg), w 200 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu przez 2 godziny, terapię folinianem wapnia należy rozpocząć 24 godziny po rozpoczęciu podawania metotreksatu. Następnie podaje się 15 mg folinianu wapnia doustnie co 6 godzin przez 3 dni.

Zmiana dawkowania.

Jeśli liczba leukocytów lub płytek krwi spada w pierwszym dniu terapii, dawkowanie metotreksatu w standardowej terapii z dawką 40 mg/m² należy dostosować zgodnie z poniższym schematem, obliczając na podstawie najniższego wskaźnika.

Jeśli liczba leukocytów wynosi 2500–3500/mm³ i/lub liczba płytek krwi wynosi 75000–125000/mm³, leczenie należy przerwać na okres jednego tygodnia. Jeśli parametry krwi powrócą do normy, leczenie można wznowić. Jeśli parametry krwi nie powrócą do normy, należy zmniejszyć dawkowanie leku.

Metotreksat-Teva nie powinno się stosować u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 60 ml/min. W przypadku toksycznego wpływu na wątrobę leczenie należy przerwać.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

Pacjenci z niewydolnością nerek wymagają zmniejszenia dawki. Dawkę należy skorygować w następujący sposób:

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Metotreksat należy stosować z dużą ostrożnością lub wcale nie stosować u pacjentów z klinicznie istotnymi obecnymi lub wcześniejszymi chorobami wątroby, szczególnie jeśli są one związane z nadmiernym spożyciem alkoholu. Stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane, jeśli poziom bilirubiny przekracza 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z patologicznym nagromadzeniem płynu

Wydalanie metotreksatu jest obniżone u pacjentów z patologicznym nagromadzeniem płynu (płyn trzeciej przestrzeni), np. z wodobrzuszem lub wypływem do opłucnej, co może prowadzić do wydłużenia okresu półtrwania metotreksatu we krwi i wystąpienia nieoczekiwanej toksyczności. Przed rozpoczęciem terapii metotreksatem należy przeprowadzić drenaż wypływu opłucnowego i wodobrzusza. Dawkę metotreksatu należy odpowiednio zmniejszyć w zależności od stężenia metotreksatu w surowicy.

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku podeszłym należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki ze względu na zmniejszoną funkcję wątroby i nerek oraz zmniejszone zapasy folianów, które występują z wiekiem.

Dzieci

Lek można stosować u dzieci chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną, neurobłoniaka oraz chłoniaki nieziarnicze tylko w ramach terapii skojarzonej. Stosowanie leku w leczeniu dzieci poniżej 3. roku życia nie jest zalecane ze względu na brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa terapii u tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie

Objawami przedawkowania są nasilenie jednej lub więcej reakcji niepożądanych. Efekty toksyczne stają się bardziej wyraźne u pacjentów otrzymujących długotrwałą terapię.

Obserwuje się głównie objawy związane z hamowaniem układu krwiotwórczego i przewodu pokarmowego.

Objawami są: leukopenia, trombocytopenia, anemia, pancytopenia, neutropenia, osłabienie funkcji szpiku kostnego, mukityt, stomatyt, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, nudności, wymioty, owrzodzenie przewodu pokarmowego oraz krwawienia przewodu pokarmowego. U niektórych pacjentów objawy przedawkowania mogą być nieobecne. Istnieją doniesienia o przypadkach śmiertelnych spowodowanych sepsą, szokiem septycznym, niewydolnością nerek oraz anemią aplastyczną.

Specyficznym przeciwjadem metotreksatu jest folinian wapnia.

W przypadku przypadkowego przedawkowania folinian wapnia należy podać dożylnie lub wewnątrzmięśniowo w dawce równej lub wyższej niż dawka metotreksatu, nie później niż w ciągu 1 godziny po podaniu metotreksatu. Następnie należy podać kilka dawek folinianu wapnia, aż do momentu, gdy stężenie metotreksatu w surowicy spadnie poniżej 10⁻⁷ mol/l.

Przedawkowanie podane do wnętrza opon mózgowo-rdzeniowych leczy się natychmiastową punkcją lędźwiową, a następnie perfuzją wewnątrzwentylową i terapią ogólnoustrojową z zastosowaniem kwasu foliowego. W razie potrzeby można zastosować ogólne środki wspomagające oraz przetaczanie krwi.

W przypadku znacznego przedawkowania konieczna jest hiperhydratacja i alkalinizacja moczu w celu zapobieżenia wytrącaniu się metotreksatu i/lub jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Zwykły hemodializ i dializa opłucnowa nie poprawiają wydalania metotreksatu. Efektywny klirens metotreksatu można osiągnąć poprzez intensywny przerywany hemodializ z zastosowaniem dializatorów o wysokiej przepuszczalności („high-flux”).

Efekty uboczne.

Częstość występowania i ciężkość efektów ubocznych zależy od dawki i częstotliwości stosowania metotreksatu. Ponieważ ciężkie efekty uboczne mogą występować nawet przy niskich dawkach, wymagana jest regularna i częsta kontrola lekarska. Większość efektów ubocznych jest odwracalna, jeśli zostaną wykryte we wczesnym stadium. W przypadku wystąpienia efektów ubocznych należy zmniejszyć dawkę lub przerwać terapię i podjąć odpowiednie działania (patrz sekcja „Przedawkowanie”). Jeśli leczenie metotreksatem zostanie wznowione, należy kontynuować je ostrożnie, po dokładnej ocenie konieczności terapii i z zwiększoną czujnością wobec możliwego nawrotu działania toksycznego.

Najważniejszymi skutkami ubocznymi leczenia metotreksatem są supresja układu krwiotwórczego oraz niepożądane reakcje ze strony przewodu pokarmowego. Najczęściej zgłaszane efekty uboczne to wrzodziejące zapalenie jamy ustnej, leukopenia, nudności i zaburzenia żołądkowe. Do innych dość często obserwowanych efektów ubocznych należą pogorszenie samopoczucia, nietypowe zmęczenie, uczucie chłodu i gorączki, zawroty głowy oraz obniżona odporność na choroby.

Ze względu na istnienie choroby onkologicznej, stosowane leczenie towarzyszące oraz choroby współistniejące, bardzo trudno określić, w jakim stopniu pewne efekty uboczne są związane z tym lekiem.

Infekcje i inwazje: zapalenie płuc, opryszczka półpasiec, infekcje oportunistyczne (czasem zakończone śmiercią), sepsa, infekcje cytomegalowirusowe, zapalenia pęcherza, zapalenia pochwy, zwiększona podatność na infekcje, sepsa, zapalenia gardła, zapalenie płuc wywołane Pneumocystis carinii, nocardioza, histoplazmoza, kryptokokoza, opryszczkowe zapalenie wątroby, rozsiane opryszczki zwykłe, furunkulopatia.

Nowotwory łagodne, nowotwory złośliwe i nieokreślonej natury (w tym torbie i polipy): limfoma, zaburzenia limfoproliferacyjne (pojedyncze przypadki rozwoju limfom i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które w niektórych przypadkach ustąpiły po przerwaniu terapii metotreksatem), zespół lizy guza.

Ze strony krwi i układu limfatycznego: anemia, leukopenia i/lub trombocytopenia, pancytopenia, agranulocytoza, supresja szpiku kostnego, anemia megaloblastyczna, anemia aplastyczna, neutropenia, chłoniakowatość, zaburzenia limfoproliferacyjne (częściowo odwracalne), eozynofilia, zaburzenia krwiotwórcze. Pierwszymi objawami takich groźnych dla życia reakcji mogą być: gorączka, ból gardła, owrzodzenia błon śluzowych jamy ustnej, objawy grypopodobne, wyczerpanie, krwawienia z nosa i krwotoki podskórne. W przypadku istotnego obniżenia stężenia elementów morfotycznych krwi, dalszą terapię metotreksatem należy natychmiast przerwać.

Ze strony układu odpornościowego: reakcje alergiczne, hipogammaglobulinemia, reakcje anafilaktyczne, w tym szok anafilaktyczny, immunosupresja, alergiczne zapalenie naczyń.

Ze strony metabolizmu: cukrzyca.

Ze strony psychiki: zaburzenia nastroju, depresja, dezorientacja, bezsenność.

Ze strony układu nerwowego: ból głowy, zawroty głowy typu zawrotów, senność, zmęczenie, nietypowe uczucia w okolicy czaszki, ciężkie zaburzenia wzroku, apatia, dezorientacja, depresja, zmiany nastroju, tymczasowe zaburzenia poznawcze, zaburzenia mowy (w szczególności dysartria, afazja), zaburzenia czucia, hemiparezy, parezy, drgawki, leukoencefalopatia/encefalopatia, ból, osłabienie mięśni, parestezje/hipestezje, zmiany wrażliwości smakowej (przykry metaliczny smak), meningizm (paraliż, wymioty), ostry aseptyczny zapalenie opon mózgowych;
przy podaniu dożylnym obserwuje się leukoencefalopatię u pacjentów z osteosarcomami oraz u chorych, którzy otrzymywali promieniowanie kręgosłupa i mózgu; ostre zespoły neurologiczne (zaburzenia zachowania, ogniskowe zaburzenia czucia i ruchu oraz nietypowe odruchy) występują u pacjentów stosujących wysokie dawki metotreksatu; przy podaniu dooponowych obserwuje się chemiczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (z objawami takimi jak ból głowy, ból pleców, sztywność mięśni potylicznych, podwyższenie temperatury ciała); parezy, zazwyczaj tymczasowe, paraplegia dotykająca jednego lub więcej nerwów rdzenia kręgowego, leukoencefalopatia (towarzysząca dezorientacji, pobudzeniu, senności, ataksji, demencji i czasem silnym drgawkom); mielopatia.

Ze strony narządów wzroku: podrażnienie oczu, zaburzenia widzenia, nieostre widzenie, zapalenie spojówek, przemijające ślepoty, utrata wzroku, retinopatia.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: hipotensja tętnicza, zjawiska tromboemboliczne (w tym tromboza tętnicza, zapalenie żył z zakrzepem, zakrzepica mózgu, zakrzepica głębokich żył, zakrzepica żył siatkówki oka, zator tętnicy płucnej), zapalenie naczyń, zapalenie osierdzia, wylewowe zapalenie osierdzia, tamponada osierdzia.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: alwegity/ zapalenie płuc (często z eozynofilią) z powikłaniami płucnymi i związanymi z nimi przypadkami śmiertelnymi (niezależnie od dawki i długości leczenia metotreksatem): typowymi objawami mogą być ogólny stan chorobowy, suchy drażniący kaszel, duszność, która może nasilać się do duszności w spoczynku, ból w klatce piersiowej, dreszcze (przy podejrzeniu rozwoju takich powikłań leczenie metotreksatem należy natychmiast przerwać i wykluczyć możliwość infekcji (w tym zapalenia płuc)); włóknienie płuc, duszność, zapalenie opłucnej, alwegity, ostry obrzęk płuc, krwawienia z nosa, wylew do opłucnej, zapalenie gardła, apneę, astmę oskrzelową, reakcje podobne do astmy oskrzelowej z kaszlem, dusznością, zaburzeniami wyników testów oceny funkcji płuc; infekcje, w tym zapalenie płuc, przestrzenne zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis carinii, inne infekcyjne choroby płuc, przewlekłe obturacyjne choroby płuc, zespół objawiający się bólem opłucnej i zgrubieniem opłucnej. Zgłaszano przypadki krwawienia z pęcherzyków płucnych przy stosowaniu metotreksatu wskazanym reumatologicznie i pokrewnych.

Ze strony przewodu pokarmowego: utrata apetytu, anoreksja, dyspepsja, zapalenie i owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i gardła (szczególnie w ciągu pierwszych 24–48 godzin po podaniu metotreksatu), zapalenie dziąseł, zapalenie jamy ustnej, nudności, wymioty, biegunka (szczególnie w ciągu pierwszych 24–48 godzin po podaniu metotreksatu), wymioty z krwią, owrzodzenia przewodu pokarmowego i krwawienia, zapalenie jelita, ból brzucha, melena, zespół złego wchłaniania, toksyczny megakolon.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego: istotne podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych (ALT, AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej, bilirubiny, hepatotoksyczność, włóknienie i marskość wątroby (często występujące pomimo regularnej obserwacji i normalnych wartości enzymów wątrobowych), metabolizm cukrzycowy, stłuszczenie wątroby, stłuszczeniowa dystrofia wątroby, ostre zapalenie wątroby, nawroty przewlekłego zapalenia wątroby, ostra degradacja wątroby, zapalenie wątroby herpetyczne, niewydolność wątroby, zanik wątroby, martwica wątroby.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: egzantema, rumień, rumieniowe wysypki, świąd, pokrzywka, owrzodzenia, zwiększona wrażliwość na światło, nasilona pigmentacja skóry, nieregularna pigmentacja, wypadanie włosów, łysienie, siniaki, teleangiektazje, trądzik, toksyczny epidermalny nekroliz (zespoł Lyella), zespół Stevensa-Johnsona, nagły napad łuszczycy, wielopostaciowa rumieniówka, nagły wzrost liczby guzków reumatoidalnych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, opryszczka półpasiec, bolesne zmiany plaków psorytycznych, zapalenie naczyń, opryszczkowe wysypki na skórze, zaburzenia gojenia ran, pojawienie się plaków psorytycznych, plamki, powstawanie owrzodzeń u chorych na łuszczycę, nasilenie pigmentacji paznokci, ostra paronichia, furunkulopatia, nocardioza, histoplazmoza i kryptokokoza grzybicza, rozsiane opryszczki zwykłe, alergiczne zapalenie naczyń, zapalenie gruczołów potowych, łuszczenie się skóry/dermatyt egzfoliatywny.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: ból stawów, ból mięśni, osteoporoza, złamania stresowe, martwica kości żuchwy (wtórna do zaburzeń limfoproliferacyjnych).

Ze strony układu moczowego: zapalenie i owrzodzenia pęcherza moczowego, zaburzenia funkcji nerek, zaburzenia oddawania moczu, ciężka nefropatia lub niewydolność nerek, azotemia, dyzuria, hematuria, oliguria, anuria, zaburzenia równowagi elektrolitowej, białkomocz.

Ze strony układu rozrodczego: zaburzenia oogenezy i spermatogenezy, oligospermia, tymczasowa oligospermia, zaburzenia cyklu menstruacyjnego i wydzielanie z pochwy, bezpłodność, poronienia, odchylenia w rozwoju płodu, supresja spermatogenezy, impotencja, owrzodzenia pochwy, zapalenie pochwy, utrata libidum, wydzielanie z pochwy, ginekomastia.

Inne: uszkodzenia miejscowe (tworzenie sterylnego ropnia, lipodystrofia) w miejscu wstrzyknięcia przy podaniu domięśniowym lub podskórny, uczucie pieczenia w miejscu iniekcji, martwica, mucozyt, zwiększone zmęczenie, dreszcze, złe samopoczucie, gorączka, obrzęk, pogorszenie gojenia ran, nagła śmierć.

Badania laboratoryjne: podwyższone poziomy enzymów wątrobowych, obniżenie poziomu albuminy surowicy.

Urazy, zatrucia, powikłania proceduralne: stopy wojskowe, nawrót objawów choroby przy oparzeniach promieniowaniem lub słońcem w wywiadzie.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Metotreksat nie powinien być mieszany z innymi lekami.

Opakowanie.

2 ml roztworu w fiolce; 1 fiolka w opakowaniu.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Pharmachem B.V.

Miejsce produkcji i adres działalności.

Svensweg 5, 2031 GA Haarlem, Holandia.