Метотрексат-тева

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МЕТОТРЕКСАТ-ТЕВА (METHOTREXATE-TEVA)

Состав:

действующее вещество: метотрексат;

1 мл раствора содержит метотрексата 100 мг;

вспомогательные вещества: натрия гидроксид, кислота соляная разведенная (при необходимости), вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от оранжевого до коричневого цвета, практически не содержит механических включений.

Фармакотерапевтическая группа. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты. Код АТХ L01B A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты, который конкурентно ингибирует дигидрофолатредуктазу — фермент, способствующий превращению фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту. Ингибирование образования тетрагидрофолатов ограничивает количество одноуглеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуринов и превращения дезоксиуридилата в тимидилат при синтезе ДНК, что приводит к подавлению процессов репарации и репродукции клеток.

Фармакокинетика.

Метотрексат при парентеральном введении активно транспортируется через клеточные мембраны, распространяется по тканям организма с повышенной концентрацией в почках, желчном пузыре, селезёнке, печени и коже. Метотрексат конкурирует с восстановленными фолатами за активный транспорт через клеточные мембраны посредством одностороннего, опосредованного переносчиком процесса активного транспорта. Около 50 % препарата в крови связывается с белками плазмы и удерживается в течение нескольких недель в почках и в течение нескольких недель — в печени. Поддерживающая концентрация в плазме крови и накопление метотрексата в тканях могут быть достигнуты при ежедневных повторных введениях. Дозы препарата не достигают терапевтических концентраций в спинномозговой жидкости при парентеральном введении. Метотрексат проникает через плаценту и выделяется в грудное молоко. Наибольшее соотношение концентраций препарата в грудном молоке и плазме крови составляет 0,08:1.

Метотрексат подвергается метаболизму в печени и внутри клеток с образованием поли-γ-глутаматных форм, которые могут быть вновь превращены в метотрексат с участием гидролазных ферментов.

Препарат выводится преимущественно почками путём клубочковой фильтрации и активного транспорта. Незначительное количество препарата попадает в желчь и выводится с калом. Отмечена значительная корреляция между клиренсом метотрексата и креатинина.

Клинические характеристики.

Показания.

Трофобластические опухоли (хориокарцинома, хориоаденома, пузырный занос), острый лимфобластный лейкоз, нейролейкоз, остеосаркома, неходжкинская лимфома, лимфома Бёркитта, запущенные стадии рака головы и шеи, рак молочной железы, запущенные стадии микоза кожи, тяжелые формы псориаза, тяжелые случаи ревматоидного артрита.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата, период беременности (при применении по немедицинским онкологическим показаниям) или грудного вскармливания, неудовлетворительное состояние питания, печеночная недостаточность, почечная недостаточность (клиренс креатинина < 20 мл/мин), нарушения со стороны системы кроветворения (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия), злоупотребление алкоголем, легочная токсичность, вызванная действием метотрексата, тяжелые, острые или хронические инфекции (например, туберкулез или СПИД), язвы слизистой оболочки полости рта или желудочно-кишечного тракта, иммунодефицитный синдром (при применении у пациентов с псориазом или ревматоидным артритом), вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Особые меры предосторожности.

При приготовлении метотрексата для инъекций следует использовать защитные перчатки, маску и защитные очки. Приготовление метотрексата, как и любого цитостатического лекарственного средства, должно проводиться в помещении с вертикальной вентиляцией. Разлитый препарат необходимо смыть достаточным количеством воды.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Не следует назначать нестероидные противовоспалительные средства до или во время лечения высокими дозами метотрексата (> 10 мг метотрексата в неделю). Зафиксированы летальные случаи в результате тяжелых гематологических расстройств и кровотечений, связанных с одновременным приемом высоких доз метотрексата и некоторых нестероидных противовоспалительных средств.

Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять выведение метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсических эффектов также возрастает при комбинированном применении метотрексата в низких дозах и нестероидных противовоспалительных препаратов или салицилатов. Потенциальная токсичность метотрексата особенно возрастает при одновременном применении нестероидных противовоспалительных средств и мочегонных препаратов. В ревматологии обычно следует применять комбинацию метотрексата в небольших дозах с нестероидными противовоспалительными средствами. Следует внимательно наблюдать за состоянием больного при совместном применении этих препаратов.

Связанный с белками плазмы крови метотрексат может вытесняться салицилатами, нестероидными противовоспалительными средствами (например, фенилбутазоном), сульфонамидами, гипогликемическими средствами, диуретиками, фенитоином, барбитуратами, транквилизаторами, оральными контрацептивами, тетрациклинами, хлорамфениколом, производными амидопирина, п-аминобензойной кислотой, доксорубицином, блеомицином, циклофосфамидом, аминогликозидами, аллопуринолом, винкристином, гидрокортизоном, преднизоном, аспарагиназой и цитарабином. При повышении концентрации в плазме крови несвязанного метотрексата могут усиливаться токсические эффекты.

Следует с осторожностью сочетать высокие дозы метотрексата с потенциально нефротоксичными (например, цисплатин) препаратами.

Необходимо учитывать фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и антиконвульсантами, а также 5-фторурацилом.

Следует с осторожностью сочетать метотрексат с потенциально гепатотоксичными (например, алкоголь, лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин и ретиноиды) веществами. Регулярное употребление алкоголя и применение дополнительных гепатотоксических лекарственных средств увеличивает вероятность гепатотоксических эффектов метотрексата.

Пероральные антибиотики (включая тетрациклины, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, не абсорбирующиеся организмом, так называемые кишечные антисептики) могут уменьшать абсорбцию метотрексата или влиять на энтерогепатическую циркуляцию в результате ингибирования микрофлоры кишечника или подавления бактериального метаболизма.

Пенициллины могут уменьшать экскрецию метотрексата, что может усиливать токсичность. Такие антибиотики, как пенициллины, гликопептиды, сульфонамиды, ципрофлоксацин и цефалотин, могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и желудочно-кишечный тракт.

При сопутствующей терапии препаратами, которые могут вызывать побочные эффекты на костный мозг (например, сульфонамиды, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений.

Совместное применение метамизола и метотрексата может усилить гематотоксическое действие метотрексата, особенно у пациентов пожилого возраста. Поэтому следует избегать такого совместного применения.

При применении в комбинации с другими цитостатическими препаратами может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие, проявляющееся в повышении терапевтической активности и усилении токсичности.

У пациентов, проходящих волновую терапию, возможна взаимодействие с радиоактивными веществами.

Пациентам, которые применяют метотрексат, не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. Частичная или полная защита обеспечивается неактивированными вакцинами.

Вследствие возможного влияния на иммунную систему применение метотрексата может привести к получению некорректных результатов вакцинации и лабораторных тестов (иммунологические процедуры для регистрации иммунного ответа).

Витаминные растворы, содержащие фолиевую кислоту, могут уменьшить эффективность системно применяемого метотрексата. Высокие дозы кальция фолината могут уменьшить эффективность интратекально введенного метотрексата. Дефицит фолиевой кислоты может усиливать токсичность метотрексата.

В отдельных случаях сообщалось об усилении подавления костного мозга у пациентов, лечившихся метотрексатом в комбинации с антагонистами фолиевой кислоты (триметоприм, сульфаметоксазол). Не рекомендуется применение метотрексата в сочетании с сульфонамидами.

Применение закиси азота усиливает действие метотрексата на метаболизм фолатов, что приводит к усилению токсичности (например, тяжелая непредсказуемая миелосупрессия, стоматит и, при интратекальном введении, тяжелая непредсказуемая нейротоксичность). Хотя этот эффект можно уменьшить путем введения кальция фолината, следует избегать одновременного применения закиси азота и метотрексата.

Метотрексат может снижать клиренс теофиллина.

Во время лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, напитки, содержащие кофеин, черный чай), поскольку это может уменьшить эффективность метотрексата из-за возможного взаимодействия метотрексата и метилксантинов.

При применении комбинации метотрексата и лефлуномида может увеличиться риск развития панцитопении. Метотрексат повышает уровень меркаптопуринов в плазме крови. Таким образом, при применении такой комбинации может возникнуть необходимость в коррекции дозы.

Комбинацию метотрексата с иммуномодулирующими агентами следует применять с осторожностью, особенно в ортопедической хирургии, когда повышается восприимчивость к инфекции.

При комбинированном применении с другими противоревматическими препаратами (например, солями золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсическое действие метотрексата, как правило, не усиливается.

При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола, пантопразола) может наблюдаться взаимодействие. Омепразол может снижать почечный клиренс метотрексата, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что может сопровождаться развитием миалгии и тремора.

При комбинированном применении с сульфасалазином действие может потенцироваться вследствие подавления синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может увеличиваться частота побочных эффектов).

Особенности применения.

Лечение метотрексатом необходимо проводить под наблюдением квалифицированного онколога, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств.

Лечение псориаза и ревматоидного артрита следует проводить только под наблюдением дерматолога и ревматолога.

Во время терапии метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных эффектов препарата. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациентов следует подробно проинформировать о возможности осложнений и рекомендованных профилактических мерах.

Введение доз, превышающих 20 мг в неделю, ассоциируется со значительным ростом токсического воздействия, особенно с угнетением функций костного мозга.

Рекомендуемые исследования и профилактические меры. Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перерыва необходимо провести анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов, билирубина, альбумина сыворотки, а также рентгенологическое обследование органов грудной клетки и функциональные почечные пробы. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита.

Во время лечения метотрексатом (минимум 1 раз в месяц в течение первых 6 месяцев и каждые 3 месяца после этого) следует проводить следующие исследования: осмотр полости рта и горла для выявления изменений слизистых оболочек, общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества лейкоцитов, определение количества тромбоцитов и гематокрита; анализ мочи и исследования почечной функции; определение активности ферментов печени; рекомендуется рентгенография органов грудной клетки.

Пациенты с плевральным выпотом и асцитом должны быть пролечены до начала терапии с целью предотвращения удлинения периода полувыведения метотрексата и развития токсических явлений.

Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызывать угнетение системы кроветворения. При значительном снижении количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом следует немедленно прекратить и назначить симптоматическую поддерживающую терапию. При возникновении тяжелой лейкопении во время лечения метотрексатом возможен развитие инфекционных заболеваний. В таких случаях следует прекратить терапию и провести симптоматическое антибактериальное лечение. При тяжелом поражении костного мозга может потребоваться переливание крови или тромбоцитарной массы. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом) необходимо тщательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови.

Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызвать синдром лизиса опухоли у пациентов с быстро растущими опухолями. Для предотвращения или уменьшения проявлений этого состояния следует проводить соответствующее симптоматическое лечение.

При лечении псориаза рекомендуется регулярно проводить следующие исследования: ежемесячно — анализ крови, каждые 1–3 месяца — исследования печеночной и почечной функций. Обычно при терапии, направленной на лечение новообразований, исследования проводят чаще. В начале лечения или при изменении дозировки, а также в периоды, когда возрастает риск накопления метотрексата в крови (например, при обезвоживании), следует проводить более частые медицинские обследования.

При применении метотрексата по онкологическим показаниям особое внимание необходимо уделять выявлению признаков поражения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостановить при любых отклонениях результатов функциональных печеночных проб или биопсии печени. Обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть продолжено. Признаки фиброза или цирроза печени требуют прекращения терапии. Необходимы дальнейшие исследования для определения того, достаточны ли серийные биохимические пробы печени или пробы на содержание пропептида коллагена III типа для своевременного выявления гепатотоксического действия. Подобные оценки должны быть дифференцированными, с учетом отсутствия или наличия факторов риска у пациента, таких, например, как злоупотребление в прошлом алкоголем, стойкое повышение содержания печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, наличие наследственных заболеваний печени у членов семьи, сахарный диабет, ожирение и предшествующее лечение гепатотоксичными лекарственными средствами или контакт с гепатотоксичными химикатами, а также длительная терапия с применением метотрексата или получение суммарной дозой 1,5 г и более. При стойком увеличении активности печеночных ферментов следует рассмотреть целесообразность снижения дозы или отмены дальнейшей терапии. Сообщалось о транзиторном повышении уровней трансаминаз (до 2–3 раз выше верхней границы нормы) у некоторых пациентов. При стойком повышении активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом. Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксичные препараты. Также необходимо избегать или значительно ограничить потребление алкоголя. Особенно тщательно контролировать уровни печеночных ферментов нужно у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности, лефлуномидом).

При применении метотрексата по неонкологическим показаниям лечение не следует начинать или его необходимо приостановить при стойких или значительных отклонениях в результатах функциональных проб печени, других неинвазивных методов исследования фиброза печени или результатах биопсии печени. Сообщалось о временном повышении уровней трансаминаз в два или три раза выше верхней границы нормы у 13–20 % пациентов. Длительное повышение уровней печеночных ферментов и/или снижение альбумина в сыворотке крови может свидетельствовать о тяжелой гепатотоксичности. При длительном повышении уровней печеночных ферментов следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата или отмены его применения. Гистологические изменения, фиброз и, в более редких случаях, цирроз печени могут возникать без предшествующих отклонений в результатах функциональных проб печени. Наблюдались случаи цирроза печени у пациентов с нормальными уровнями трансаминаз. Поэтому, помимо функциональных печеночных проб, следует рассмотреть возможность применения неинвазивных диагностических методов для мониторинга состояния печени. Проведение биопсии печени следует рассматривать в индивидуальном порядке, учитывая сопутствующие заболевания пациента, медицинский анамнез и риски, связанные с биопсией. К факторам риска гепатотоксичности относятся злоупотребление алкоголем в прошлом, длительное повышение уровней печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, наследственные заболевания печени в семейном анамнезе, сахарный диабет, ожирение, предшествующее применение гепатотоксичных препаратов или контакт с гепатотоксичными веществами и длительное лечение метотрексатом. Во время лечения метотрексатом не следует применять дополнительные гепатотоксичные лекарственные средства, за исключением случаев, когда это крайне необходимо. Необходимо избегать употребления алкоголя. У пациентов, проходящих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными препаратами, необходимо тщательно контролировать уровень печеночных ферментов. Особой осторожности следует придерживаться пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку во время лечения метотрексатом наблюдались отдельные случаи развития цирроза печени без какого-либо повышения уровней трансаминаз.

С осторожностью следует применять метотрексат пациентам с инфекционными заболеваниями, пептическими язвами, неспецифическими язвенными колитами, младенцам и пожилым людям.

Метотрексат может вызвать поражение почек и развитие почечной недостаточности. Рекомендуется регулярно проверять показатели почечной функции, в частности щелочность мочи, и измерять сывороточные уровни метотрексата. При нефротоксичности показано прекращение лечения метотрексатом.

В случаях возможного нарушения функции почек (например, у пожилых пациентов) дозы метотрексата необходимо снижать. Это особенно касается одновременного применения лекарственных средств, которые влияют на выведение метотрексата, вызывают повреждение почек (например, нестероидные противовоспалительные препараты), или средств, которые потенциально могут привести к нарушениям кроветворения. Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата. Рекомендуется повышение щелочности мочи и увеличение диуреза, особенно при применении высокодозовой терапии.

Сообщалось о летальных случаях вследствие интерстициальной пневмонии и единичных случаях развития интерстициальных обструктивных заболеваний легких. Легочное заболевание, вызванное применением метотрексата в дозах свыше 7,5 мг в неделю, может быть опасным на любой стадии лечения. Такое состояние не всегда поддается лечению. Симптомы легочных заболеваний или неспецифического пневмонита (одышка, кашель (особенно сухой и непродуктивный) и лихорадка), которые встречаются на фоне терапии метотрексатом, часто сопровождаются эозинофилией и могут быть признаками потенциально тяжелого поражения и требуют прекращения лечения и проведения тщательного обследования пациента (включая рентген грудной клетки), чтобы исключить инфекцию. На эти симптомы необходимо обращать внимание при каждом визите пациента. При лечении пневмонитов, вызванных применением метотрексата, сразу же после немедленного прекращения терапии может потребоваться лечение кортикостероидами. При токсическом воздействии на легкие возобновление терапии с применением метотрексата противопоказано.

Кроме того, сообщалось о легочной альвеолярной кровотечении при применении метотрексата по ревматологическим и родственным показаниям. Эта кровоточивость также может быть связана с васкулитом и другой сопутствующей патологией. При подозрении на легочную альвеолярную кровоточивость необходимо провести быстрое обследование для подтверждения диагноза.

Диарея и язвенные стоматиты требуют прекращения терапии в связи с риском возникновения геморрагических энтеритов и летального исхода пациента от кишечной перфорации.

Для пациентов, проходящих длительную терапию (например, пациентов с псориазом), нет канцерогенных факторов. Данные о канцерогенном воздействии на пациентов, получающих метотрексат при ревматоидном артрите, ограничены.

Фоточувствительность. У некоторых лиц, принимавших метотрексат, наблюдалась фоточувствительность, проявлявшаяся в виде повышенной реакции на солнечный ожог (см. раздел «Побочные реакции»). Следует избегать воздействия интенсивного солнечного света или УФ-лучей, за исключением случаев, когда такое воздействие обусловлено медицинскими показаниями. Пациенты должны использовать соответствующие солнцезащитные средства.

После применения метотрексата могут появляться лучевой дерматит и солнечные ожоги. Псориатические поражения могут усиливаться при совокупном воздействии УФ-облучения.

Зарегистрированы случаи развития злокачественных лимфом у пациентов, получавших низкие дозы метотрексата. Иногда они исчезали после отмены метотрексата без необходимости применения цитотоксических препаратов. В таких случаях следует сначала прекратить лечение метотрексатом. При отсутствии ремиссии начинают соответствующую терапию.

Сопутствующее применение антагонистов фолатов (например, триметоприм/сульфаметоксазол) вызывает в отдельных случаях острую панцитопению.

При применении препарата одновременно с лучевой терапией может повышаться риск некроза мягких тканей и остеонекроза.

У детей, получающих метотрексат, рекомендуется периодически проводить специальные тесты на определение познавательных способностей для выявления на ранней стадии когнитивных расстройств.

Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Вакцинация может оказаться неэффективной, если проводится во время терапии метотрексатом. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) из-за их возможной активации. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. У пациентов, проходящих терапию метотрексатом, зарегистрированы случаи развития генерализованных инфекций после вакцинации против оспы.

В случае рвоты, диареи или стоматита, которые могут привести к обезвоживанию, следует отменить терапию метотрексатом до нормализации состояния пациента.

У пациентов с существующим нарушением кроветворения препарат следует применять с осторожностью или вообще не применять. При лечении псориаза необходимо немедленно прекратить применение метотрексата в случае существенного снижения количества форменных элементов крови. Терапию метотрексатом у пациентов с новообразованиями можно продолжать только если потенциальная польза превышает возможный риск развития тяжелой миелосупрессии. Миелосупрессия также может отмечаться после внутритекального введения метотрексата. Пациенты с глубокой гранулоцитопенией и сепсисом требуют немедленного обследования и, как правило, парентерального применения антибиотиков широкого спектра действия.

При лечении псориаза применение метотрексата следует ограничить тяжелым инвалидизирующим псориазом, трудно поддающимся лечению, при недостаточной эффективности других видов терапии и только в случаях установления диагноза методом биопсии и/или после консультации дерматолога.

Витаминные препараты или другие средства, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снижать эффективность метотрексата.

Сообщалось о возникновении энцефалопатии/лейкоэнцефалопатии при применении метотрексата онкологическим пациентам, и их возникновение не может быть исключено при применении метотрексата неонкологическим пациентам. Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, получавших метотрексат, преимущественно в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. ПМЛ может привести к летальному исходу и должна учитываться при дифференциальной диагностике у пациентов с иммуносупрессией и неврологическими симптомами, впервые появившимися или ухудшающимися.

Высокодозовая терапия. Во время лечения высокими дозами следует одновременно назначать фолиновую кислоту. Сывороточные концентрации метотрексата являются надлежащим индикатором того, как долго следует продолжать лечение фолиновой кислотой. Через 48 часов после начала инфузии метотрексата следует провести оценку остаточных уровней метотрексата. Если остаточный уровень метотрексата составляет < 0,5 мкмоль/л, дополнительный прием фолиновой кислоты не является необходимым.

Фертильность. Сообщалось, что метотрексат может вызывать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею во время и некоторое время после лечения. Также метотрексат может нарушать фертильность, влияя на сперматогенез и оогенез в период его применения. Эти эффекты являются обратимыми после прекращения терапии.

Тератогенность. Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, аборты и врожденные аномалии у человека. Поэтому необходимо проинформировать женщин репродуктивного возраста о возможном влиянии на репродуктивную способность, потерю беременности и врожденные пороки (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). При применении метотрексата по неонкологическим показаниям перед началом лечения необходимо подтвердить отсутствие беременности. При лечении женщин детородного возраста необходимо применять эффективные контрацептивные средства в период лечения и не менее 6 месяцев после окончания лечения метотрексатом.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция у женщин

В период лечения метотрексатом женщины не должны забеременеть. Необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод и необходимо исключить беременность надлежащими методами, такими как тест на беременность. В период лечения тесты на беременность необходимо проводить по клиническим показаниям (например, после любого перерыва контрацепции).

Контрацепция у мужчин

Нет данных о содержании метотрексата в сперме. В исследованиях на животных была выявлена генотоксичность метотрексата, поэтому риск генотоксического воздействия на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития или выкидыша после воздействия низких доз метотрексата (менее 30 мг в неделю) на организм отца. Данных недостаточно для оценки риска возникновения пороков развития или выкидыша после воздействия более высоких доз на организм отца.

В качестве профилактической меры сексуально активным пациентам мужского пола или их партнершам рекомендуется пользоваться надежными контрацептивными средствами в период лечения пациента мужского пола и не менее 3 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Мужчинам не следует быть донорами спермы в период лечения или в течение 3 месяцев после прекращения применения метотрексата.

Беременность

Применение метотрексата по неонкологическим показаниям в период беременности противопоказано. Если пациентка все же забеременеет в период лечения метотрексатом или в течение 6 месяцев после окончания лечения, ее необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод. Также необходимо проводить ультразвуковые исследования для подтверждения нормального развития плода.

В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность метотрексата, особенно в первом триместре. Была выявлена тератогенная активность метотрексата, сообщалось о смерти плода, выкидышах и/или врожденных аномалиях (например, пороках развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы и конечностей).

Метотрексат является мощным тератогеном для человека. При воздействии в период беременности метотрексат повышает риск возникновения спонтанных абортов, задержки внутриутробного развития и врожденных пороков развития.

• Спонтанные аборты были зарегистрированы у 42,5 % беременных, которые применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю), против 22,5 % у пациенток, которые применяли другие препараты.
• Значительные врожденные дефекты возникали у 6,6 % новорожденных детей, матери которых применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю) в период беременности, против приблизительно 4 % новорожденных детей, матери которых применяли другие препараты.

Недостаточно данных о применении в период беременности метотрексата в дозах свыше 30 мг в неделю, но ожидается более высокий уровень спонтанных абортов и врожденных пороков развития, особенно при дозах, обычно используемых при применении препарата по онкологическим показаниям.

При прекращении применения метотрексата до зачатия сообщалось о нормальной беременности.

При применении по онкологическим показаниям метотрексат не следует вводить в период беременности, особенно в течение первого триместра беременности. В каждом конкретном случае необходимо взвесить пользу от лечения и возможный риск для плода. Если препарат применяют в период беременности или если пациентка, получающая лечение метотрексатом, забеременеет, ее необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод.

Кормление грудью

Метотрексат выделяется в грудное молоко. Из-за возможности серьезных побочных реакций у младенцев метотрексат противопоказан в период кормления грудью. Поэтому кормление грудью в период лечения препаратом необходимо прекратить.

Фертильность

Метотрексат влияет на сперматогенез и оогенез и может снижать фертильность. Сообщалось, что метотрексат может вызывать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею. В большинстве случаев эти эффекты являются обратимыми после прекращения терапии.

При применении метотрексата по онкологическим показаниям женщинам, планирующим забеременеть, рекомендуется обращаться в центры генетического консультирования, желательно еще до начала терапии, а мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии, поскольку метотрексат может быть генотоксичным.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Поскольку метотрексат может вызывать утомляемость, сонливость, головокружение, нарушения зрения, парез и гемипарез, препарат оказывает слабое или умеренное неблагоприятное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозы и продолжительность лечения устанавливают индивидуально в зависимости от схемы химиотерапии, показаний и переносимости препарата. Лечение должен проводить врач, имеющий опыт применения метотрексата и понимающий риски, связанные с его применением.

Метотрексат, раствор для инъекций, не содержит антимикробных консервантов, поэтому не может использоваться из одного и того же флакона для последующих доз.

При разведении 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы для инфузий продемонстрирована химическая и физическая стабильность приготовленного раствора для инъекций в течение 24 часов при температуре 15–25 °С.

Трофобластические опухоли. Пациентам без метастазов или с трофобластическими опухолями с метастазами, не представляющими риска, суточная доза препарата составляет 15–30 мг внутримышечно в течение 5 дней. Такие курсы при необходимости повторяют 3–5 раз с перерывом в 1 и более недель.

Пациентам с высоким риском развития трофобластических опухолей часто следует назначать комбинированную терапию, включающую 300 мг/м² метотрексата, а затем — фолиевую кислоту.

Эффективность терапии оценивают по показателям концентрации хорионического гонадотропина в сыворотке крови.

Острый лимфобластный лейкоз. Метотрексат следует применять в составе комплексной терапии при остром лимфобластном лейкозе в дозе 15–30 мг/м² внутримышечно или внутривенно 1 раз в неделю. Острый лимфобластный лейкоз у детей необходимо лечить по протокольной химиотерапии. Лечебный протокол включает протоколы индукции, консолидации и реиндукции и регулируется соответствующим приказом регуляторного органа страны.

Нейролейкоз. Препарат вводят внутритекально с интервалом не менее 1 недели. Максимальная концентрация при внутритекальном введении составляет 1 мг/мл. Можно разводить 0,9 % раствором натрия хлорида. Дозировка препарата при внутритекальном введении: детям в возрасте от 3 лет — 12 мг.

Для взрослых доза препарата не должна превышать 15 мг. Лечение следует продолжать до нормализации цитологии спинномозговой жидкости, после чего рекомендуется введение ещё 1 дозы, а затем переход на профилактические дозы, которые по величине совпадают с лечебными, а по интервалам — строго индивидуальные.

Остеосаркома. При лечении остеосаркомы препарат следует применять в высоких дозах (8–12 г/м²) в комбинации с другими цитостатиками с последующей терапией с применением фолиевой кислоты (см. пункт «Высокие дозы метотрексата»).

Лимфомы (в т.ч. лимфома Бёркитта). На I–II стадиях заболевания метотрексат в некоторых случаях обеспечивает длительную ремиссию даже при монотерапии. На III стадии метотрексат следует применять в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Лечение всех стадий требует нескольких курсов терапии с перерывом на 7–10 дней. Доза метотрексата в составе комбинированной терапии составляет 0,625–2,5 мг/кг в сутки. Детям с неходжкинскими лимфомами препарат следует применять по схеме лечения острого лимфобластного лейкоза.

Рак головы и шеи. При монотерапии вводить 40 мг/м² 1 раз в неделю до наступления терапевтического эффекта. Фолиевую кислоту при этом не применять.

Рак молочной железы. Метотрексат вводят внутривенно в дозе 10–60 мг/м²; при распространённых формах рака препарат обычно вводят в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Такие же режимы применяют для адъювантной терапии после мастэктомии и/или лучевой терапии.

Грибовидный микоз. Метотрексат назначают внутримышечно в дозе 50 мг 1 раз в неделю или 25 мг 2 раза в неделю.

В половине случаев терапия метотрексатом приводила к клинической ремиссии. Снижение дозы или отмена введения препарата определяются реакцией больного и гематологическими показателями.

Псориаз. Лечение псориаза у женщин следует начинать сразу после окончания менструального цикла. За неделю до начала терапии метотрексатом следует ввести пробную дозу 5–10 мг препарата парентерально для выявления идиосинкразии у пациентки.

Для взрослых схема дозирования следующая: 10–25 мг внутримышечно или внутривенно в неделю. Дозу следует постепенно повышать, при достижении оптимального клинического эффекта — начинать снижение дозы до минимальной эффективной. Оптимальный результат у большинства пациентов наступает через 2–3 месяца, а улучшение — через 4 недели лечения. Прекращение применения препарата приводит к рецидиву симптомов в период от 2 недель до 6 месяцев.

Ревматоидный артрит. При применении метотрексата внутривенно или внутримышечно начальная доза для взрослых пациентов составляет 10 мг в неделю. При необходимости эту дозу можно постепенно увеличивать на 2,5 мг каждую неделю до достижения максимальной дозы 25 мг. За неделю до начала терапии метотрексатом необходимо назначить пробную дозу препарата 5–10 мг парентерально для выявления идиосинкразии у пациентов.

У большинства пациентов улучшение наблюдается через 4–6 недель. Через 6 месяцев достигается клинический результат терапии, после которого иногда необходимо корректировать дозирование для поддержания оптимального клинического эффекта.

После прекращения терапии может наступить рецидив ревматоидного артрита.

При лечении псориаза и ревматоидного артрита метотрексат следует применять только 1 раз в неделю. Ошибки в дозировке при применении метотрексата могут привести к серьёзным побочным реакциям, включая летальный исход. Следует внимательно прочитать данный раздел инструкции по медицинскому применению лекарственного средства.

Высокие дозы метотрексата. По крайней мере за 24 часа до введения метотрексата необходимо назначить натрия гидрокарбонат перорально: по 1 г каждые 4–6 часов. Введение продолжают также в течение 24 часов после введения последней дозы фолиевой кислоты. Перед началом терапии метотрексатом уровень рН мочи должен быть выше 7,5, клиренс креатинина — выше 60 мл/мин, содержание креатинина в сыворотке крови должно быть менее 120 мкмоль/л. Диурез должен превышать 2000 мл/м²/сутки.

Дозировка метотрексата варьируется от 200 до 12000 мг/м². Такая доза может быть назначена внутривенно в концентрации от 2,5 до 25 мг/мл в 0,9 % растворе натрия хлорида — от 100 мл до 1 л соответственно. Длительность инфузии — от 30 минут до 6 часов соответственно. В течение 24 часов после проведения такой терапии следует начать терапию с применением фолиевой кислоты для защиты нормальных клеток от токсического действия метотрексата.

Дозировка фолиевой кислоты зависит от дозировки метотрексата. Стандартная терапия включает 15 мг фолиевой кислоты внутривенно каждые 3 часа в течение первых 24 часов, а затем — 15 мг фолиевой кислоты перорально каждые 6 часов в течение следующих 24 часов. Если концентрация метотрексата в плазме составляет менее 10⁻⁷ моль/л, терапию фолиевой кислотой можно прекращать. При высоком содержании креатинина в сыворотке крови или при низком клиренсе креатинина следует увеличить дозировку фолиевой кислоты. Альтернативная схема восстановительной терапии включает назначение фолиевой кислоты в дозе 5 % от общей дозы метотрексата, назначенной пациенту (максимальная доза фолиевой кислоты составляет 500 мг), в 200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида в течение 2 часов; терапия фолиевой кислотой должна начаться через 24 часа после начала введения метотрексата. После этого назначают 15 мг фолиевой кислоты перорально каждые 6 часов в течение 3 дней.

Изменение дозировки.

Если количество лейкоцитов или тромбоцитов снижается в первый день терапии, дозировку метотрексата при стандартной терапии с дозой 40 мг/м² необходимо изменить в соответствии с нижеприведённой схемой, исходя из наименьшего показателя.

Проценты нормальной дозы	Количество лейкоцитов, мм3	Количество тромбоцитов, мм3
100	> 3500	> 125000
50	2500-3500	75000-125000
0	< 2500	< 75000

Если количество лейкоцитов составляет 2500–3500 в 1 мм³ и/или количество тромбоцитов составляет 75000–125000 в 1 мм³, следует прекратить лечение на неделю. В случае нормализации показателей крови лечение можно продолжить. Если показатели крови не нормализуются, следует уменьшить дозу препарата.

Метотрексат не следует назначать пациентам с клиренсом креатинина менее 60 мл/мин. При токсическом воздействии на печень лечение следует прекратить.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Пациенты с нарушением функции почек нуждаются в снижении дозы. Дозу следует скорректировать следующим образом:

Клиренс креатинина (мл/мин)	Проценты дозы, которую следует назначать
> 50	100 % дозы
20–50	50 % дозы
< 20	метотрексат не применять

Пациенты с нарушениями функции печени

Метотрексат следует назначать с большой осторожностью или вообще не назначать пациентам с клинически значимыми текущими или в анамнезе заболеваниями печени, особенно если они связаны с чрезмерным употреблением алкоголя. Применение метотрексата противопоказано при уровне билирубина > 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л) (см. раздел «Протипоказания»).

Пациенты с накоплением патологической жидкости

Выведение метотрексата снижается у пациентов с накоплением патологической жидкости (жидкости третьего пространства), например, при асците или плевральном выпоте, что может привести к удлинению периода полувыведения метотрексата из плазмы и возникновению неожиданной токсичности. Перед началом терапии метотрексатом следует провести дренирование плеврального выпота и асцита. Дозу метотрексата необходимо уменьшить в соответствии с сывороточной концентрацией метотрексата.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста необходимо рассмотреть возможность уменьшения дозы из-за снижения функции печени и почек, а также снижения запасов фолатов, которое происходит с возрастом.

Дети

Препарат можно применять детям, больным острым лимфобластным лейкозом, нейролейкозом и неходжкинскими лимфомами, только в составе комбинированной терапии. Применение препарата для лечения детей в возрасте до 3 лет не рекомендуется, поскольку отсутствуют данные об эффективности и безопасности терапии у данной группы пациентов.

Передозировка

Симптомы передозировки проявляются усилением одного или нескольких побочных явлений. По мере продолжения лечения токсические эффекты становятся более выраженными. Преимущественно наблюдаются симптомы, связанные с угнетением кроветворной и желудочно-кишечной систем: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, угнетение функции костного мозга, мукозит, стоматит, язвенное поражение слизистых оболочек полости рта, тошнота, рвота, язвенное поражение желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения. У некоторых пациентов признаки передозировки могут отсутствовать. Имеются сообщения о летальных случаях вследствие сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.

Специфическим антидотом метотрексата является фолинат кальция.

При случайной передозировке фолинат кальция вводят внутривенно или внутримышечно в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата, не позднее чем через час после применения метотрексата. Затем вводят ещё несколько доз фолината кальция до тех пор, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не станет ниже 10^–7 моль/л.

Интратекальное передозирование лечится немедленной люмбальной пункцией, за которой следует вентрикулолюмбарная перфузия и системная терапия с применением фолиевой кислоты. При необходимости могут быть проведены общие поддерживающие мероприятия и переливание крови.

При значительной передозировке необходима гидратация и алкаланизация мочи для предотвращения осаждения метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Эффективный клиренс метотрексата обеспечивает интенсивный прерывистый гемодиализ с использованием диализаторов с высокой проницаемостью («high-flux»).

Побочные реакции.

Частота возникновения и тяжесть побочных реакций зависят от дозы и частоты применения метотрексата. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низких дозах, необходим регулярный и частый контроль со стороны врача. Большинство побочных реакций являются обратимыми при их выявлении на ранней стадии. При возникновении побочных реакций следует уменьшить дозу или прекратить терапию и принять соответствующие меры (см. раздел «Передозировка»). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью, при условии тщательной оценки необходимости терапии и повышенной бдительности в отношении возможного рецидива токсического воздействия.

Наиболее частыми побочными эффектами при лечении метотрексатом являются язвенный стоматит, лейкопения, тошнота и желудочные расстройства, общее ухудшение самочувствия, внезапная слабость, повышение температуры тела, озноб, сонливость и снижение иммунитета. В целом наступление тяжелых побочных эффектов и их интенсивность зависят от дозировки и частоты приема препарата.

Инфекции и инвазии: пневмония, опоясывающий лишай, оппортунистические инфекции (иногда с летальным исходом), цистит, вагинит, сепсис, цитомегаловирусные инфекции, фарингит, пневмоцистная пневмония, нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, герпетический гепатит, диссеминированный простой герпес, фурункулез.

Доброкачественные новообразования, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы): лимфома, лимфопролиферативные нарушения (отдельные случаи развития лимфом и других лимфопролиферативных нарушений, которые исчезали в ряде случаев после прекращения терапии метотрексатом; в недавно проведенном исследовании не было установлено, что терапия метотрексатом приводит к увеличению частоты развития лимфом), синдром лизиса опухоли.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: гингивит, фарингит, стоматит, воспаление и язвы слизистой оболочки рта и горла (особенно в первые 24–48 часов после введения метотрексата), анорексия, тошнота, рвота, диарея (особенно в первые 24–48 часов после введения метотрексата), гематемезис, рвота с примесью крови, желудочно-кишечные язвы и кровотечения, диспепсия, энтерит, мальабсорбция, боль в животе, мелена, токсический мегаколон.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, лейкопения и/или тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз, угнетение функции костного мозга, мегалобластная анемия, апластическая анемия, нарушение функции кроветворения, нейтропения, лимфаденопатия, лимфопролиферативные расстройства (частично обратимые), эозинофилия.

Со стороны гепатобилиарной системы: значительное повышение уровня печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы, билирубина, гепатотоксичность, фиброз, цирроз (встречается часто, несмотря на регулярное наблюдение и нормальные значения ферментов печени), диабетический метаболизм, жировая дистрофия печени, снижение уровня сывороточного альбумина, острый гепатит, рецидивы хронического гепатита, острая дегенерация печени, герпетический гепатит, печеночная недостаточность, атрофия печени, некроз печени.

Со стороны иммунной системы: гипогаммаглобулинемия, иммуносупрессия, анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Со стороны метаболизма: сахарный диабет.

Со стороны психики: нарушение настроения, потеря либидо, бессонница.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение по типу вестибулярного, сонливость, утомляемость, тяжелые нарушения зрения, апатия, спутанность сознания, депрессия, изменения настроения, временные когнитивные нарушения, нарушения речи (в частности дизартрия, афазия), нарушения чувствительности, гемипарез, парез, судороги, лейкоэнцефалопатия/энцефалопатия, боль, мышечная астения, парестезия/гипестезия, изменения вкусовых ощущений (металлический привкус), менингизм (паралич, рвота), острый асептический менингит; при внутривенном введении отмечается лейкоэнцефалопатия у пациентов с остеосаркомами и у лиц, получавших кранеоспинальную лучевую терапию, острые неврологические синдромы (аномальное поведение, очаговые сенсомоторные нарушения и аномальные рефлексы) наблюдаются у пациентов, применяющих высокие дозы метотрексата; при интратекальном введении наблюдаются химический арахноидит с симптомами в виде головной боли, боли в спине, ригидности затылочных мышц, повышения температуры тела; парезы, как правило, временные, с параличом верхних и нижних конечностей, поражающие один или более нервов спинного мозга; лейкоэнцефалопатия с тревожностью, маниями, бессонницей, атаксией, деменцией и иногда с сильными судорогами.

Со стороны органов зрения: раздражение глаз, нарушение зрения, нечеткость зрения, конъюнктивит, преходящая слепота, потеря зрения, ретинопатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, тромбоэмболические явления (включая артериальный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз мозга, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки глаза, легочную эмболию), васкулит, перикардит, экссудативный перикардит, тампонада перикарда.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: интерстициальный альвеолит/пневмонит (часто с эозинофилией) с легочными осложнениями и связанными с ними летальными случаями (независимо от дозы и продолжительности лечения метотрексатом): типичными симптомами могут быть общее недомогание, сухой раздражающий кашель, одышка, которая может прогрессировать до одышки в покое, боль в груди, лихорадка (при подозрении развития таких осложнений лечение метотрексатом следует немедленно прекратить и исключить возможность инфекций (включая пневмонию)); легочный фиброз, хронические интерстициальные заболевания легких, одышка, плеврит, фарингит, апноэ, бронхиальная астма, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, хронические обструктивные заболевания легких, инфекции, включая пневмонию; плевральный выпот, альвеолит. Сообщалось о случаях легочной альвеолярной кровотечи при применении метотрексата по ревматологическим и родственным показаниям.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: воспаление и язвы мочевого пузыря, тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, дизурия, гематурия, олигурия, анурия, нарушение электролитного баланса, протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы: нарушения овогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, нарушения менструального цикла и вагинальные выделения, бесплодие, выкидыши, отклонения в развитии плода, угнетение сперматогенеза, импотенция, вагинальные язвы, воспаление влагалища, потеря либидо, гинекомастия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: экзантема, эритема, эритематозные высыпания, зуд, крапивница, язвы, повышенная светочувствительность, усиленная пигментация кожи, аномальная пигментация, выпадение волос, алопеция, экхимоз, телеангиэктазия, акне, васкулит, герпетиформные высыпания на коже, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса−Джонсона, мультиформная эритема, внезапное обострение псориаза, увеличение ревматических узлов, опоясывающий герпес, болезненные поражения псориатических бляшек, петехии, усиление пигментации ногтей, острый паронихий, фурункулез, нокардиозный, гистоплазмовый и криптококковый микоз, диссеминированный простой герпес, аллергический васкулит, гидраденит, шелушение кожи/эксфолиативный дерматит.

Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия, миалгия, остеопороз, стрессовые переломы, остеонекроз челюсти (вторичный по отношению к лимфопролиферативным расстройствам).

Прочие: местные повреждения (образование стерильного абсцесса, липодистрофия) в месте введения при внутримышечном или подкожном применении, мукоцит, повышенная утомляемость, плохое самочувствие, лихорадка, отек, ухудшение заживления ран, внезапная смерть.

Срок годности. 2,5 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Несовместимость. Метотрексат не следует смешивать в одной емкости с другими лекарственными средствами.

Упаковка. По 10 мл в флаконе, по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Фармахеми Б.В.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности. Улица Свенсвег 5, 2031 GА Харлем, Нидерланды.