Metotreksat-Teva

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Metotreksat-Teva (METHOTREXATE-TEVA)

Skład:

substancja czynna: metotreksat;

1 ml roztworu zawiera metotreksatu 100 mg;

substancje pomocnicze: sodu hydroksyd, kwas chlorowodorowy rozcieńczony (w razie potrzeby), woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty roztwór o barwie od pomarańczowej do brązowej, praktycznie pozbawiony zanieczyszczeń mechanicznych.

Grupa farmakoterapeutyczna. Antymetabolity. Strukturalne analogi kwasu foliowego. Kod ATC L01B A01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Metotreksat jest antagonistą kwasu foliowego, który konkurencyjnie hamuje dihydrofoloreduktazę – enzym odpowiedzialny za przekształcanie kwasu foliowego w tetrahydrofolian. Hamowanie powstawania tetrahydrofolianu ogranicza ilość fragmentów jednowęglowych niezbędnych do syntezy puryn oraz przemiany dezoksyurydyloaminu w tyminidylan podczas syntezy DNA, co prowadzi do hamowania procesów naprawy i reprodukcji komórek.

Farmakokinetyka.

Metotreksat po podaniu parenteralnym jest aktywnie transportowany przez błony komórkowe, rozprzestrzenia się w tkankach organizmu z podwyższoną koncentracją w nerkach, pęcherzu żółciowym, śledzionie, wątrobie i skórze. Metotreksat konkurowuje z zredukowanymi folianami o aktywny transport przez błony komórkowe za pośrednictwem jednokierunkowego, pośredniczonego przenośnikiem procesu transportu aktywnego. Około 50 % leku we krwi wiąże się z białkami osocza i jest utrzymywane przez kilka tygodni w nerkach oraz przez kilka tygodni w wątrobie. Utrzymującą się stężenie w osoczu krwi oraz akumulację metotreksatu w tkankach można uzyskać dzięki codziennym powtarzanym dawkowaniom. Dawkowane leki nie osiągają stężeń terapeutycznych w płynie mózgowo-rdzeniowym po podaniu parenteralnym. Metotreksat przenika przez łożysko i wydostaje się do mleka matki. Najwyższy stosunek stężeń leku w mleku matki do stężenia w osoczu krwi wynosi 0,08:1.

Metotreksat ulega metabolizmowi w wątrobie oraz wewnątrzkomórkowo z powstawaniem form poliglutaminowych, które mogą być ponownie przekształcane w metotreksat przy udziale enzymów hydrolazowych.

Lek jest wydalany głównie przez nerki drogą filtracji kłębuszkowej oraz transportu aktywnego. Niewielka ilość leku dostaje się do żółci i jest wydalana z kałem. Stwierdzono istotną korelację między kliremsem metotreksatu a kliremsem kreatyniny.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Nowotwory trofoblastyczne (choriokarcynoma, chorioadenoma, grona błonawki), ostrą białaczkę limfoblastyczną, neuroleukozę, osteosarcomę, chłoniaka nieziarniczy, chłoniaka Burkitta, zaawansowane stadia raka głowy i szyi, raka piersi, zaawansowane stadia grzybiaka płaskiego, ciężkie postacie łuszczycy, ciężkie przypadki reumatoidalnego zapalenia stawów.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na składniki leku, okres ciąży (przy stosowaniu z powodów nieonkologicznych) lub karmienie piersią, niedobory odżywiania, niewydolność wątroby, niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min), zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego (w szczególności hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, trombocytopenia lub wyrażona anemia), nadużywanie alkoholu, toksyczność płucna wywołana działaniem metotreksatu, ciężkie, ostre lub przewlekłe infekcje (np. gruźlica lub AIDS), owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej lub przewodu pokarmowego, zespół immunodeficytowy (przy stosowaniu u pacjentów z łuszczycą lub reumatoidalnym zapaleniem stawów), szczepienie żywymi szczepionkami w okresie leczenia metotreksatem.

Szczególne środki ostrożności.

Podczas przygotowywania metotreksatu do wstrzykiwań należy używać rękawic ochronnych, masek i okularów ochronnych. Przygotowywanie metotreksatu, tak jak każdego leku cytostatycznego, powinno odbywać się w pomieszczeniu z wentylacją pionową. Rozlany lek należy spłukać dużą ilością wody.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie należy przepisywać niesteroidowych leków przeciwzapalnych przed lub podczas leczenia wysokimi dawkami metotreksatu (> 10 mg metotreksatu tygodniowo). Zanotowano przypadki śmiertelne spowodowane ciężkimi zaburzeniami hematologicznymi i krwawieniami, które wiązano z jednoczesnym przyjmowaniem wysokich dawek metotreksatu i niektórych niesteroidowych leków przeciwzapalnych.

Probenecyd, słabe kwasy organiczne (np. moczopędne pętlowe) oraz pirazole (fenylobutazon) mogą opóźniać wydalanie metotreksatu, wskutek czego może wzrastać jego stężenie w surowicy krwi i nasilać się hematologiczna toksyczność. Ryzyko efektów toksycznych wzrasta również w przypadku jednoczesnego stosowania metotreksatu w niskich dawkach z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi lub salicylanami. Potencjalna toksyczność metotreksatu szczególnie wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych i moczopędnych. W reumatologii zazwyczaj stosuje się kombinację metotreksatu w małych dawkach z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Należy uważnie obserwować stan pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Metotreksat związany z białkami osocza krwi może być wypierany przez salicylany, niesteroidowe leki przeciwzapalne (np. fenylobutazon), sulfonamidy, środki hipoglikemiczne, diuretyki, fenytoinę, barbiturany, środki uspokajające, doustne środki antykoncepcyjne, tetracykliny, chloramfenikol, pochodne amidopiryny, kwas p-aminobenzoesowy, doksorubicynę, bleomycynę, cyklofosfamid, aminoglikozydy, allopurinol, winykrynę, hydrokortyzon, prednizon, asparaginazę oraz cytozynę arabinozydową. Przy wzroście stężenia niezwiązanego metotreksatu w osoczu krwi mogą nasilać się efekty toksyczne.

Należy ostrożnie łączyć wysokie dawki metotreksatu z potencjalnie nefrotoksycznymi (np. cisplatyna) lekami.

Należy uwzględnić farmakokinetyczną interakcję między metotreksatem a lekami przeciwpadaczkowymi oraz 5-fluorouracylem.

Należy ostrożnie łączyć metotreksat z potencjalnie hepatotoksycznymi (np. alkohol, leflunomid, azatiopryna, sulfasalazyna i retinoidy) substancjami. Regularne spożywanie alkoholu i stosowanie dodatkowych hepatotoksycznych leków zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia efektów hepatotoksycznych metotreksatu.

Doustne antybiotyki (w tym tetracykliny, chloramfenikol i szerokospektralne antybiotyki, nie wchłaniane przez organizm, tzw. środki przeciwbakteryjne jelitowe) mogą zmniejszać wchłanianie metotreksatu lub wpływać na obieg enterohepaticzny poprzez hamowanie mikroflory jelitowej lub zahamowanie metabolizmu bakteryjnego.

Penicyliny mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu, co może nasilać jego toksyczność. Takie antybiotyki jak penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy, cyprofloksacyna i cefalotyna mogą obniżać klirens nerkowy metotreksatu, wskutek czego może wzrastać jego stężenie w surowicy krwi i nasilać się toksyczne działanie na układ krwiotwórczy i przewód pokarmowy.

Przy jednoczesnej terapii lekami, które mogą powodować niepożądane działania na szpik kostny (np. sulfonamidy, trimetoprim/sulfametoksazol, chloramfenikol, pirymetamina), należy uwzględnić możliwość rozwoju bardziej wyraźnych zaburzeń hematologicznych.

Jednoczesne stosowanie metamizolu i metotreksatu może nasilić hematotoksyczne działanie metotreksatu, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Dlatego należy unikać takiego jednoczesnego stosowania.

Przy stosowaniu w kombinacji z innymi lekami cytostatycznymi może wystąpić interakcja farmakodynamiczna, objawiająca się zwiększeniem aktywności terapeutycznej i nasileniem toksyczności.

U pacjentów poddawanych terapii falowej możliwa jest interakcja z substancjami radioaktywnymi.

Pacjentom stosującym metotreksat nie należy przeprowadzać szczepień żywymi szczepionkami. Częściową lub pełną ochronę zapewniają szczepionki nieaktywowane.

Ze względu na możliwy wpływ na układ odpornościowy, stosowanie metotreksatu może prowadzić do otrzymywania niepoprawnych wyników szczepień i badań laboratoryjnych (procedury immunologiczne do rejestracji odpowiedzi immunologicznej).

Roztwory witaminowe zawierające kwas foliowy mogą zmniejszyć skuteczność metotreksatu stosowanego ogólnie. Wysokie dawki folinianu wapnia mogą zmniejszyć skuteczność metotreksatu podawanego do kanału podpajęczynówkowego. Niedobór kwasu foliowego może nasilić toksyczność metotreksatu.

W niektórych przypadkach zgłaszano nasilenie zahamowania szpiku kostnego u pacjentów leczonych metotreksatem w kombinacji z antagonistami kwasu foliowego (trimetoprim, sulfametoksazol). Nie zaleca się stosowania metotreksatu w połączeniu z sulfonamidami.

Stosowanie tlenku azotu nasila działanie metotreksatu na metabolizm folianów, co prowadzi do nasilenia toksyczności (np. ciężka nieprzewidywalna mielosupresja, stomatyt i, przy podaniu do kanału podpajęczynówkowego, ciężka nieprzewidywalna neurotoksyczność). Choć ten efekt można zmniejszyć poprzez podanie folinianu wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania tlenku azotu i metotreksatu.

Metotreksat może obniżać klirens teofiliny.

Podczas leczenia metotreksatem należy unikać nadmiernego spożycia napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawa, napoje zawierające kofeinę, herbata czarna), ponieważ może to zmniejszyć skuteczność metotreksatu z powodu możliwej interakcji metotreksatu i metyloksantyn.

Przy stosowaniu kombinacji metotreksatu i leflunomidu może wzrosnąć ryzyko wystąpienia pancytopenii. Metotreksat podnosi poziom merkaptopuryn w osoczu krwi. W związku z tym przy stosowaniu takiej kombinacji może pojawić się potrzeba korekty dawki.

Kombinację metotreksatu z immunomodylującymi środkami należy stosować ostrożnie, szczególnie w ortopedycznej chirurgii, gdy wzrasta podatność na infekcje.

Przy jednoczesnym stosowaniu z innymi przeciwrzutowymi lekami (np. solami złota, penicyloaminą, hydroksychlorochiną, sulfasalazyną, azatiopryną, cyklosporyną) toksyczne działanie metotreksatu zazwyczaj nie nasila się.

Przy jednoczesnym stosowaniu metotreksatu i inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazolu, pantoprazolu) może występować interakcja. Omeprazol może obniżać nerkowy klirens metotreksatu, a pantoprazol może hamować nerkową eliminację metabolitu 7-hydroksymetotreksatu, co może towarzyszyć wystąpieniu mięśniobólów i drżenia.

Przy jednoczesnym stosowaniu z sulfasalazyną działanie może się nasilać wskutek hamowania syntezy kwasu foliowego przez sulfasalazynę (co może zwiększać częstość działań niepożądanych).

Szczególności stosowania.

Leczenie metotreksatem należy prowadzić pod nadzorem wykwalifikowanego onkologa posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych leków chemioterapeutycznych.

Leczenie łuszczycy i reumatoidalnego zapalenia stawów należy prowadzić wyłącznie pod nadzorem dermatologa i reumatologa.

Podczas terapii metotreksatem pacjenci powinni być poddawani dokładnemu nadzorowi w celu wczesnego wykrywania objawów możliwego działania toksycznego i skutków ubocznych leku. Ze względu na ryzyko ciężkich lub nawet śmiertelnych reakcji toksycznych pacjentów należy dokładnie poinformować o możliwości powikłań oraz zalecanych środkach zapobiegawczych.

Podawanie dawek przekraczających 20 mg tygodniowo wiąże się ze znacznym wzrostem działania toksycznego, szczególnie z hamowaniem funkcji szpiku kostnego.

Zalecane badania i środki ostrożności. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem lub przed kontynuacją terapii po przerwie należy wykonać morfologię krwi z oznaczeniem wzoru leukocytarnego i liczby trombocytów, poziomów enzymów wątrobowych, bilirubiny, albuminy surowicy, a także rentgenologiczne badanie klatki piersiowej i badania czynnościowe nerek. W przypadku wskazań klinicznych należy przeprowadzić badania mające na celu wykluczenie gruźlicy i zapalenia wątroby.

Podczas leczenia metotreksatem (co najmniej raz na miesiąc przez pierwsze 6 miesięcy i co 3 miesiące po tym okresie) należy przeprowadzać następujące badania: badanie jamy ustnej i gardła w celu wykrycia zmian błony śluzowej, morfologię krwi z oznaczeniem wzoru leukocytarnego i liczby leukocytów, oznaczenie liczby trombocytów i hematokrytu; badanie moczu i badania czynności nerek; oznaczenie aktywności enzymów wątrobowych; zaleca się rentgen klatki piersiowej.

Pacjentów z wylewem dootrzewnowym i wodobrzusze należy leczyć przed rozpoczęciem terapii w celu zapobieżenia przedłużeniu okresu półwydalenia metotreksatu i rozwojowi objawów toksycznych.

Nawet przy stosowaniu w dawkach terapeutycznych metotreksat może nagle powodować zahamowanie układu krwiotwórczego. W przypadku istotnego spadku liczby leukocytów lub trombocytów leczenie metotreksatem należy natychmiast przerwać i rozpocząć leczenie objawowe wspierające. W przypadku wystąpienia ciężkiej leukopenii podczas leczenia metotreksatem możliwe jest rozwojenie się chorób zakaźnych. W takich przypadkach należy przerwać terapię i rozpocząć objawowe leczenie antybakteryjne. W przypadku ciężkiego uszkodzenia szpiku kostnego może być konieczna transfuzja krwi lub masy trombocytów. Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o wszelkich objawach i symptomach wskazujących na rozwój infekcji. W przypadku terapii towarzyszącej lekami hematotoksycznymi (np. leflunomidem) należy dokładnie monitorować liczbę leukocytów i trombocytów we krwi.

Jak i inne leki cytotoksyczne, metotreksat może powodować zespół lizy nowotworu u chorych z szybko rosnącymi guzami. W celu zapobieżenia lub zmniejszenia objawów tego stanu należy przeprowadzić odpowiednie leczenie objawowe.

W leczeniu łuszczycy zaleca się regularne przeprowadzanie następujących badań: co miesiąc – morfologia krwi, co 1–3 miesiące – badania czynności wątroby i nerek. Zazwyczaj przy terapii skierowanej na leczenie nowotworów badania przeprowadza się częściej. Na początku leczenia lub przy zmianie dawkowania lub w okresach, gdy zwiększa się ryzyko gromadzenia się metotreksatu we krwi (np. przy odwodnieniu), należy przeprowadzać częstsze badania medyczne.

W przypadku stosowania metotreksatu w wskazaniach onkologicznych szczególną uwagę należy zwrócić na wykrywanie objawów uszkodzenia wątroby. Leczenie metotreksatem nie należy rozpoczynać ani należy je wstrzymać w przypadku jakichkolwiek odchyleń wyników badań czynnościowych wątroby lub biopsji wątroby. Zazwyczaj wartości normalizują się w ciągu dwóch tygodni, po czym leczenie może być kontynuowane na decyzję lekarza. Objawy włóknienia lub marskości wątroby wymagają przerwania terapii. Konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, czy regularne badania biochemiczne wątroby lub testy oznaczające zawartość propeptydu kolagenu typu III są wystarczające do wczesnego wykrycia działania hepatotoksycznego. Takie oceny powinny być przeprowadzane indywidualnie, z uwzględnieniem braku lub obecności czynników ryzyka u pacjenta, takich jak np. nadużywanie alkoholu w przeszłości, trwałe podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych, choroby wątroby w wywiadzie, występowanie dziedzicznych chorób wątroby u członków rodziny, cukrzyca, otyłość oraz poprzednie leczenie lekami hepatotoksycznymi lub kontakt z hepatotoksycznymi substancjami chemicznymi, a także długotrwała terapia metotreksatem lub dawka skumulowana 1,5 g lub więcej. W przypadku trwałego wzrostu aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki lub odstawienia dalszej terapii. Zgłaszano przejściowe podwyższenie stężenia transaminaz (do 2–3 razy powyżej górnej granicy normy) u niektórych pacjentów. W przypadku trwałego podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych należy zmniejszać dawki lub przerwać leczenie metotreksatem. Ponieważ metotreksat działa toksycznie na wątrobę, w okresie leczenia tym lekiem nie należy bez wyraźnej potrzeby przepisywać innych leków hepatotoksycznych. Należy również unikać lub w znacznym stopniu ograniczyć spożycie alkoholu. Szczególnie dokładnie należy kontrolować poziomy enzymów wątrobowych u pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą innymi lekami hepatotoksycznymi i hematotoksycznymi (w szczególności leflunomidem).

W przypadku stosowania metotreksatu w wskazaniach nieonkologicznych leczenie nie należy rozpoczynać lub należy je wstrzymać w przypadku trwałych lub istotnych odchyleń wyników badań czynnościowych wątroby, innych nieinwazyjnych metod badania włóknienia wątroby lub wyników biopsji wątroby. Zgłaszano tymczasowe podwyższenie stężenia transaminaz dwukrotnie lub trzykrotnie powyżej górnej granicy normy u 13–20% pacjentów. Długotrwałe podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych i/lub obniżenie albuminy we krwi może wskazywać na ciężkie działanie hepatotoksyczne. W przypadku trwałego podwyższenia stężenia enzymów wątrobowych należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki leku lub odstawienia jego stosowania. Zmiany histologiczne, włóknienie i, w rzadszych przypadkach, marskość wątroby mogą występować bez poprzednich odchyleń wyników badań czynnościowych wątroby. Obserwowano przypadki marskości wątroby u pacjentów z normalnymi poziomami transaminaz. Dlatego, oprócz badań czynnościowych wątroby, należy rozważyć możliwość zastosowania nieinwazyjnych metod diagnostycznych do monitorowania stanu wątroby. Biopsję wątroby należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę współistniejące choroby pacjenta, wywiad medyczny i ryzyko związane z biopsją. Do czynników ryzyka hepatotoksyczności należą nadużywanie alkoholu w przeszłości, długotrwałe podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych, choroby wątroby w wywiadzie, dziedziczne choroby wątroby w wywiadzie rodzinnym, cukrzyca, otyłość, poprzednie stosowanie leków hepatotoksycznych lub kontakt z hepatotoksycznymi substancjami oraz długotrwałe leczenie metotreksatem. Podczas leczenia metotreksatem nie należy stosować dodatkowych leków hepatotoksycznych, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to absolutnie konieczne. Należy unikać spożycia alkoholu. U pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą innymi lekami hepatotoksycznymi należy dokładnie kontrolować poziom enzymów wątrobowych. Szczególną ostrożność należy zachować u chorych na cukrzycę insulinozależną, ponieważ podczas leczenia metotreksatem obserwowano pojedyncze przypadki rozwoju marskości wątroby bez jakiegokolwiek podwyższenia stężenia transaminaz.

Z ostrożnością należy stosować metotreksat u pacjentów z chorobami zakaźnymi, wrzodami żołądka i dwunastnicy, nieswoistym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, niemowląt i osób starszych.

Metotreksat może powodować uszkodzenie nerek i rozwój niewydolności nerek. Zaleca się regularne sprawdzanie wskaźników czynności nerek, w tym alkaliczności moczu, oraz pomiar stężenia metotreksatu we krwi. W przypadku nefrotoksyczności wskazane jest przerwanie leczenia metotreksatem.

W przypadkach możliwego zaburzenia funkcji nerek (np. u osób starszych) dawki metotreksatu należy zmniejszyć. Dotyczy to szczególnie jednoczesnego stosowania leków wpływających na wydalanie metotreksatu, powodujących uszkodzenie nerek (np. niesteroidowych leków przeciwzapalnych), lub środków, które potencjalnie mogą prowadzić do zaburzeń krwiotwórczych. Odwodnienie może również nasilać działanie toksyczne metotreksatu. Zaleca się zwiększenie zasadowości moczu i zwiększenie diurezy, szczególnie przy stosowaniu terapii wysokodawkowej.

Zgłaszano przypadki śmiertelne w wyniku zapalenia śródmiąższowego płuc oraz pojedyncze przypadki rozwoju śródmiąższowych chorób obturacyjnych płuc. Choroba płuc spowodowana stosowaniem metotreksatu w dawkach przekraczających 7,5 mg tygodniowo może być niebezpieczna na każdym etapie leczenia. Taki stan nie zawsze poddaje się leczeniu. Objawy chorób płuc lub nieswoistego zapalenia płuc (duszność, kaszel (szczególnie suchy i nieproduktywny) oraz gorączka), występujące na tle terapii metotreksatem, często towarzyszy eozynofilia i mogą być objawem potencjalnie ciężkiego uszkodzenia i wymagają przerwania leczenia oraz przeprowadzenia dokładnego badania pacjenta (w tym rentgen klatki piersiowej), aby wykluczyć infekcję. Na te objawy należy zwracać uwagę podczas każdej wizyty pacjenta. W leczeniu zapaleń płuc spowodowanych stosowaniem metotreksatu, bezpośrednio po natychmiastowym przerwaniu terapii może być konieczne leczenie kortykosteroidami. W przypadku toksycznego wpływu na płuca wznowienie terapii z zastosowaniem metotreksatu jest przeciwwskazane.

Dodatkowo zgłaszano krwawienie pęcherzykowe płuc przy stosowaniu metotreksatu w wskazaniach reumatologicznych i pokrewnych. To krwawienie może również być związane z zapaleniem naczyń i inną chorobą współistniejącą. W przypadku podejrzenia krwawienia pęcherzykowego płuc należy przeprowadzić szybkie badanie w celu potwierdzenia rozpoznania.

Biegunka i wrzodziejące zapalenia jamy ustnej wymagają przerwania terapii ze względu na ryzyko wystąpienia krwotocznego zapalenia jelit i śmiertelnego skutku pacjenta w wyniku perforacji jelita.

U pacjentów poddawanych długotrwałej terapii (np. pacjentów z łuszczycą) nie ma czynników rakotwórczych. Dane dotyczące działania rakotwórczego u pacjentów leczonych metotreksatem z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów są ograniczone.

Wrażliwość na światło. U niektórych osób przyjmujących metotreksat obserwowano wrażliwość na światło, objawiającą się zwiększoną reakcją na oparzenie słoneczne (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Należy unikać oddziaływania intensywnego światła słonecznego lub promieni UV, z wyjątkiem przypadków, gdy takie oddziaływanie jest uzasadnione medycznie. Pacjenci powinni stosować odpowiednie środki ochrony przed słońcem.

Po zastosowaniu metotreksatu mogą wystąpić zapalenie promieniowe skóry i oparzenia słoneczne. Zmiany łuszczycowe mogą nasilać się przy jednoczesnym oddziaływaniu promieniowania UV.

Zarejestrowano przypadki rozwoju złośliwych limfom u pacjentów, którzy otrzymywali niskie dawki metotreksatu. Czasem zanikają one po odstawieniu metotreksatu bez konieczności stosowania leków cytotoksycznych. W takich przypadkach należy najpierw przerwać leczenie metotreksatem. W przypadku braku remisji rozpoczyna się odpowiednie leczenie.

Jednoczesne stosowanie antagonistów folianów (np. trimetoprim/sulfametoksazol) powoduje w pojedynczych przypadkach ostrą pancytopenię.

Przy jednoczesnym stosowaniu leku z radioterapią może wzrosnąć ryzyko martwicy tkanek miękkich i martwicy kości.

U dzieci otrzymujących metotreksat zaleca się okresowe przeprowadzanie specjalnych testów oceny zdolności poznawczych w celu wczesnego wykrycia zaburzeń poznawczych.

Ponieważ metotreksat wpływa na układ odpornościowy, może zmieniać reakcję na szczepienia i wpływać na wyniki testów immunologicznych. Szczepienia mogą okazać się nieskuteczne, jeśli są przeprowadzane podczas terapii metotreksatem. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z nieaktywnymi przewlekłymi infekcjami (takimi jak odrzędziecie, gruźlica, zapalenie wątroby typu B lub C) ze względu na ich możliwą aktywację. W okresie leczenia metotreksatem nie należy przeprowadzać szczepień szczepionkami żywymi. U pacjentów poddawanych terapii metotreksatem zarejestrowano przypadki rozwoju ogólnych infekcji po szczepieniu przeciw ospie.

W przypadku wymiotów, biegunki lub zapalenia jamy ustnej, które mogą prowadzić do odwodnienia, należy odstawić terapię metotreksatem do czasu normalizacji stanu pacjenta.

U pacjentów z istniejącym zaburzeniem krzepnięcia krwi lek należy stosować z ostrożnością lub w ogóle nie stosować. W leczeniu łuszczycy należy natychmiast przerwać stosowanie metotreksatu w przypadku istotnego spadku liczby elementów morfotycznych krwi. Terapię metotreksatem u pacjentów z nowotworami można kontynuować tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść przeważa nad możliwym ryzykiem rozwoju ciężkiej mielosupresji. Mielosupresja może również występować po dożylnej iniekcji metotreksatu. Pacjenci z głęboką granulocytopenią i stanem zagrożenia życia wymagają natychmiastowego badania i zazwyczaj dożylnej aplikacji antybiotyków o szerokim spektrum działania.

W leczeniu łuszczycy stosowanie metotreksatu należy ograniczyć do ciężkiej, inwalidzującej łuszczycy trudnej do wyleczenia, w przypadku niewystarczającej skuteczności innych metod terapii i tylko w przypadkach potwierdzenia rozpoznania metodą biopsji i/lub po konsultacji z dermatologiem.

Preparaty witaminowe lub inne środki zawierające kwas foliowy, kwas folinowy lub ich pochodne mogą obniżać skuteczność metotreksatu.

Zgłaszano występowanie encefalopatii/leukoencefalopatii przy stosowaniu metotreksatu u pacjentów onkologicznych, a ich pojawienie się nie może być wykluczone przy stosowaniu metotreksatu u pacjentów nieonkologicznych. Zgłaszano przypadki postępującej multifokalnej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów, którzy otrzymywali metotreksat, głównie w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. PML może prowadzić do śmiertelnego skutku i należy ją uwzględnić w różnicowaniu diagnozy u pacjentów z immunosupresją i nowo pojawiającymi się lub pogarszającymi się objawami neurologicznymi.

Terapia wysokodawkowa. Podczas leczenia wysokimi dawkami należy jednocześnie przepisać kwas folinowy. Stężenia metotreksatu we krwi są odpowiednim wskaźnikiem, jak długo należy kontynuować leczenie kwasem folinowym. 48 godzin po rozpoczęciu infuzji metotreksatu należy ocenić pozostałe stężenia metotreksatu. Jeśli pozostałe stężenie metotreksatu wynosi < 0,5 µmol/l, dodatkowe przyjmowanie kwasu folinowego nie jest konieczne.

Plodność. Zgłaszano, że metotreksat może powodować oligospermię, zaburzenia cyklu menstruacyjnego i amenorrhoeę podczas i przez pewien czas po leczeniu. Metotreksat może również zaburzać płodność, wpływając na spermatogenezę i oogenezę w okresie jego stosowania. Te efekty są odwracalne po zakończeniu terapii.

Teratogenność. Metotreksat powoduje embriotoksyczność, poronienia i wady wrodzone u człowieka. Dlatego należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym o możliwym wpływie na zdolność rozrodczą, utratę ciąży i wady wrodzone (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub laktacji”). Przy stosowaniu metotreksatu w wskazaniach nieonkologicznych przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić brak ciąży. W leczeniu dorosłych kobiet należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w okresie leczenia i co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia metotreksatem.

Stosowanie w okresie ciąży lub laktacji.

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet

W okresie leczenia metotreksatem kobiety nie powinny zajść w ciążę. Należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w okresie leczenia i co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii metotreksatem. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku negatywnego wpływu metotreksatu na płód i należy wykluczyć ciążę odpowiednimi metodami, takimi jak test ciążowy. W okresie leczenia testy ciążowe należy przeprowadzać w razie potrzeby klinicznej (np. po każdym przerwaniu antykoncepcji).

Antykoncepcja u mężczyzn

Brak danych dotyczących zawartości metotreksatu w nasieniu. W badaniach na zwierzętach stwierdzono genotoksyczność metotreksatu, dlatego ryzyko działania genotoksycznego na plemniki nie może być całkowicie wykluczone. Ograniczone dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronienia po oddziaływaniu niewielkich dawek metotreksatu (mniej niż 30 mg tygodniowo) na organizm ojca. Brak danych wystarczających do oceny ryzyka wystąpienia wad rozwojowych lub poronienia po oddziaływaniu wyższych dawek na organizm ojca.

Jako środek zapobiegawczy, aktywnym seksualnie pacjentom płci męskiej lub ich partnerkom zaleca się stosowanie niezawodnych środków antykoncepcyjnych w okresie leczenia pacjenta płci męskiej i co najmniej przez 3 miesiące po zakończeniu terapii metotreksatem. Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia w okresie leczenia ani przez 3 miesiące po przerwaniu stosowania metotreksatu.

Ciąża

Stosowanie metotreksatu w wskazaniach nieonkologicznych w okresie ciąży jest przeciwwskazane. Jeśli pacjentka mimo to zajdzie w ciążę w okresie leczenia metotreksatem lub w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia, należy ją poinformować o ryzyku negatywnego wpływu metotreksatu na płód. Należy również przeprowadzać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia normalnego rozwoju płodu.

W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczność reprodukcyjną metotreksatu, szczególnie w pierwszym trymestrze. Stwierdzono działanie teratogenne metotreksatu, zgłaszano śmierć płodu, poronienia i/lub wady wrodzone (np. wady rozwoju części twarzowej czaszki, układu sercowo-naczyniowego, układu nerwowego środkowego i kończyn).

Metotreksat jest silnym teratogenem dla człowieka. W przypadku oddziaływania w okresie ciąży metotreksat zwiększa ryzyko wystąpienia poronień samoistnych, opóźnienia rozwoju wewnątrzmacicznego i wad wrodzonych.

• Poronienia samoistne zarejestrowano u 42,5% ciężarnych, które stosowały niskie dawki metotreksatu (mniej niż 30 mg tygodniowo), w porównaniu do 22,5% pacjentek, które stosowały inne leki.
• Istotne wady wrodzone występowały u 6,6% noworodków, których matki stosowały niskie dawki metotreksatu (mniej niż 30 mg tygodniowo) w okresie ciąży, w porównaniu do około 4% noworodków, których matki stosowały inne leki.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania metotreksatu w okresie ciąży w dawkach przekraczających 30 mg tygodniowo, ale oczekuje się wyższego poziomu poronień samoistnych i wad wrodzonych, szczególnie przy dawkach stosowanych zwykle przy zastosowaniu leku w wskazaniach onkologicznych.

Po przerwaniu stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem zgłaszano normalne ciąże.

Przy stosowaniu w wskazaniach onkologicznych metotreksat nie należy podawać w okresie ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze ciąży. W każdym konkretnym przypadku należy rozważyć korzyści z leczenia i możliwe ryzyko dla płodu. Jeśli lek stosuje się w okresie ciąży lub jeśli pacjentka leczona metotreksatem zajdzie w ciążę, należy ją poinformować o ryzyku negatywnego wpływu metotreksatu na płód.

Laktacja

Metotreksat wydzielany jest z mlekiem matki. Ze względu na możliwość poważnych reakcji niepożądanych u niemowląt, metotreksat jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Dlatego karmienie piersią w okresie leczenia lekiem należy przerwać.

Plodność

Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może obniżać płodność. Zgłaszano, że metotreksat może powodować oligospermię, zaburzenia cyklu menstruacyjnego i amenorrhoeę. W większości przypadków te efekty są odwracalne po zakończeniu terapii.

Przy stosowaniu metotreksatu w wskazaniach onkologicznych kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się skorzystanie z poradni genetycznych, najlepiej jeszcze przed rozpoczęciem terapii, a mężczyznom zaleca się rozważyć możliwość kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem terapii, ponieważ metotreksat może być genotoksyczny.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Ponieważ metotreksat może powodować uczucie zmęczenia, senność, zawroty głowy, zaburzenia wzroku, porażenie i hemiparalizę, lek wywiera słaby lub umiarkowany niekorzystny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie i długość leczenia ustala się indywidualnie w zależności od schematu chemioterapii, wskazań oraz tolerancji leku. Leczenie powinien prowadzić lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu metotreksatu i świadomy ryzyka związanego z jego zastosowaniem.

Metotreksat-Teva, roztwór do wstrzykiwań, nie zawiera środków konserwujących o działaniu przeciwbakteryjnym, dlatego nie może być stosowany z tego samego fiolki do kolejnych dawek.

Po rozcieńczeniu 0,9 % roztworem chlorku sodu lub 5 % roztworem glukozy do wlewania, stwierdzono chemiczną i fizyczną stabilność przygotowanego roztworu do wstrzykiwań przez 24 godziny w temperaturze 15–25 °C.

Nowotwory trofoblastyczne. U pacjentów bez przerzutów lub u których przerzuty nowotworów trofoblastycznych nie stanowią wysokiego ryzyka, dawka dzienna leku wynosi 15–30 mg wstrzykiwana do wewnątrz mięśnia przez 5 dni. Takie serie w razie potrzeby powtarza się 3–5 razy z przerwą co najmniej 1 tydzień.

U pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju nowotworów trofoblastycznych należy często stosować terapię kombinowaną, obejmującą 300 mg/m² metotreksatu, a następnie kwas folinowy.

Skuteczność terapii ocenia się na podstawie stężenia gonadotropiny kosmówkowej we krwi.

Ostra białaczka limfoblastyczna. Metotreksat należy stosować w ramach terapii skojarzonej w dawce 15–30 mg/m² wstrzykiwany do wewnątrz mięśnia lub dożylne raz w tygodniu. Ostrą białaczkę limfoblastyczną u dzieci należy leczyć zgodnie z protokołem chemioterapii. Protokół leczenia obejmuje etapy indukcji, konsolidacji i ponownej indukcji oraz jest regulowany odpowiednim rozporządzeniem organu regulacyjnego kraju.

Neuroleukemia. Lek wstrzykuwać do przestrzeni podpajęczynówkowej co najmniej raz w tygodniu. Maksymalne stężenie przy podpajęczynówkowym wstrzykiwaniu wynosi 1 mg/ml. Można rozcieńczać 0,9 % roztworem chlorku sodu. Dawkowanie leku przy podpajęczynówkowym wstrzykiwaniu: u dzieci powyżej 3 roku życia – 12 mg.

U dorosłych dawka leku nie powinna przekraczać 15 mg. Leczenie należy kontynuować aż do normalizacji cytologii płynu mózgowo-rdzeniowego, po czym zaleca się dodatkowe podanie jeszcze jednej dawki, a następnie przejście na dawki profilaktyczne, które pod względem wielkości odpowiadają dawkom leczniczym, a pod względem częstotliwości są ściśle indywidualne.

Osteosarcoma. W leczeniu osteosarkomatu lek należy stosować w wysokich dawkach (8–12 g/m²) w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, z następującą terapią z zastosowaniem kwasu folinowego (patrz punkt „Wysokie dawki metotreksatu”).

Chłoniaki (w tym chłoniak Burkitta). W stadium I–II choroby metotreksat w niektórych przypadkach zapewnia długotrwałą remisję nawet przy stosowaniu samodzielnie. W stadium III metotreksat należy stosować w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Leczenie wszystkich stadiów wymaga kilku cykli terapii z przerwą 7–10 dni. Dawka metotreksatu w ramach terapii skojarzonej wynosi 0,625–2,5 mg/kg na dobę. Dzieciom z chłoniakiem nie-Hodgkina lek należy stosować według schematu leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej.

Rak głowy i szyi. W monoterapii podawać 40 mg/m² raz w tygodniu aż do uzyskania efektu terapeutycznego. Kwasu folinowego w tym przypadku nie stosować.

Rak piersi. Metotreksat podaje się dożylne w dawce 10–60 mg/m², w przypadku zaawansowanych postaci raka zwykle w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Te same schematy stosuje się w terapii adiuwantnej po mastektomii i/lub radioterapii.

Grzybiaste zapalenie skóry (mykoza grzybica). Metotreksat przepisuje się wstrzykiwany do wewnątrz mięśnia w dawce 50 mg raz w tygodniu lub 25 mg dwa razy w tygodniu.

W połowie przypadków terapia z zastosowaniem metotreksatu prowadziła do remisji klinicznej. Zmniejszenie dawki lub odstawienie leku zależy od reakcji chorego i parametrów hematologicznych.

Łuszczycę. Leczenie łuszczycy u kobiet należy rozpoczynać bezpośrednio po zakończeniu cyklu menstruacyjnego. Tydzień przed rozpoczęciem terapii metotreksatem należy podać dawkę próbną 5–10 mg leku drogą parenteralną w celu wykrycia reakcji idiosynkratycznych u pacjentki.

Dla dorosłych schemat dawkowania jest następujący: 10–25 mg wstrzykiwany do wewnątrz mięśnia lub dożylne raz w tygodniu. Dawkę należy zwiększać stopniowo, a po osiągnięciu optymalnego efektu klinicznego rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki do najniższej skutecznej. Optymalny efekt u większości pacjentów pojawia się po 2–3 miesiącach, a poprawa – po 4 tygodniach leczenia. Przestanie stosowania leku prowadzi do nawrotu objawów w okresie od 2 tygodni do 6 miesięcy.

Reumatoidalne zapalenie stawów. W przypadku stosowania metotreksatu dożylnie lub wstrzykiwanego do wewnątrz mięśnia, początkowa dawka dla dorosłych pacjentów wynosi 10 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby dawkę tę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg co tydzień do osiągnięcia maksymalnej dawki 25 mg. Tydzień przed rozpoczęciem terapii metotreksatem należy podać dawkę próbną leku 5–10 mg drogą parenteralną w celu wykrycia idiosynkrazji u pacjentów.

U większości pacjentów poprawa stwierdza się po 4–6 tygodniach. Po 6 miesiącach osiąga się efekt kliniczny terapii, po którym czasem konieczna jest korekta dawkowania w celu utrzymania optymalnego efektu klinicznego.

Po zakończeniu terapii może dojść do nawrotu reumatoidalnego zapalenia stawów.

W leczeniu łuszczycy i reumatoidalnego zapalenia stawów metotreksat należy stosować tylko raz w tygodniu. Błędy w dawkowaniu metotreksatu mogą prowadzić do poważnych działań niepożądanych, w tym do skutku śmiertelnego. Należy dokładnie przeczytać ten rozdział instrukcji dla lekarza.

Wysokie dawki metotreksatu. Co najmniej 24 godziny przed podaniem metotreksatu należy podać doustnie wodorowęglan sodu: 1 g co 4–6 godzin. Podawanie należy kontynuować również przez 24 godziny po podaniu ostatniej dawki kwasu folinowego. Przed rozpoczęciem terapii metotreksatem wartość pH w moczu powinna być wyższa niż 7,5, klirens kreatyniny – powyżej 60 ml/min, stężenie kreatyniny w surowicy krwi powinno być mniejsze niż 120 µmol/l. Diureza powinna przekraczać 2000 ml/m²/dobę.

Dawkowanie metotreksatu waha się od 200 do 12000 mg/m². Taką dawkę można podać dożylnie w stężeniu od 2,5 do 25 mg/ml, w 0,9 % roztworze chlorku sodu – od 100 ml do 1 l odpowiednio. Czas infuzji – od 30 minut do 6 godzin odpowiednio. W ciągu 24 godzin po przeprowadzeniu takiej terapii należy rozpocząć terapię z zastosowaniem kwasu folinowego w celu ochrony normalnych komórek przed toksycznym działaniem metotreksatu.

Dawkowanie kwasu folinowego zależy od dawkowania metotreksatu. Standardowa terapia obejmuje 15 mg kwasu folinowego dożylne co 3 godziny przez pierwsze 24 godziny, a następnie – 15 mg kwasu folinowego doustnie co 6 godzin przez kolejne 24 godziny. Jeżeli stężenie metotreksatu w osoczu wynosi mniej niż 10⁻⁷ mol/l, terapię kwasem folinowym można zakończyć. W przypadku wysokiego stężenia kreatyniny w surowicy krwi lub niskiego klirensu kreatyniny należy zwiększyć dawkę kwasu folinowego. Alternatywny schemat terapii odbudowawczej obejmuje podanie kwasu folinowego w dawce 5 % całkowitej dawki metotreksatu przewidzianej pacjentowi (maksymalna dawka kwasu folinowego wynosi 500 mg), w 200 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu przez 2 godziny, terapia kwasem folinowym powinna rozpocząć się 24 godziny po rozpoczęciu podawania metotreksatu. Następnie podawać 15 mg kwasu folinowego doustnie co 6 godzin przez 3 dni.

Zmiana dawkowania

Jeśli liczba leukocytów lub płytek krwi spada w pierwszym dniu terapii, dawkowanie metotreksatu przy standardowej terapii z dawkowaniem 40 mg/m², należy dostosować zgodnie z poniższym schematem, biorąc pod uwagę najniższy wskaźnik.

Jeśli liczba leukocytów wynosi 2500–3500 na 1 mm³ i/lub liczba płytek krwi wynosi 75000–125000 na 1 mm³, należy przerwać leczenie na okres jednego tygodnia. Jeśli wyniki badań krwi powrócą do normy, leczenie można wznowić. Jeśli wyniki badań krwi nie powrócą do normy, należy zmniejszyć dawkę leku.

Nie należy stosować Metotreksatu-Teva u pacjentów, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 60 ml/min. W przypadku toksycznego wpływu na wątrobę należy przerwać leczenie.

Grupy pacjentów szczególnych

Pacjenci z niewydolnością nerek

Pacjenci z niewydolnością nerek wymagają zmniejszenia dawki. Dawka powinna być skorygowana w następujący sposób:

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Metotreksat należy stosować z dużą ostrożnością lub wcale nie stosować u pacjentów z klinicznie istotnymi aktualnymi lub wcześniejszymi chorobami wątroby, szczególnie jeśli są one związane z nadmiernym spożyciem alkoholu. Stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane, jeśli poziom bilirubiny wynosi > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (patrz dział «Przeciwwskazania»).

Pacjenci z patologicznym nagromadzeniem płynu

Wydalanie metotreksatu jest zmniejszone u pacjentów z patologicznym nagromadzeniem płynu (płyn trzeciego przestrzeni), np. z wodobrzuszem lub wylewem do opłucnej, co może prowadzić do wydłużenia okresu półtrwania metotreksatu w osoczu i wystąpienia nieoczekiwanej toksyczności. Przed rozpoczęciem terapii metotreksatem należy przeprowadzić drenaż wylewu do opłucnej i wodobrzusza. Dawkę metotreksatu należy odpowiednio zmniejszyć w zależności od stężenia metotreksatu w surowicy.

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku podeszłym należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki ze względu na zmniejszoną funkcję wątroby i nerek oraz zmniejszone zapasy folianów, które zmniejszają się wraz z wiekiem.

Dzieci

Lek można stosować u dzieci chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną, neuroleukozę i chłoniaki nie-Hodgkina tylko w ramach terapii skojarzonej. Stosowanie leku u dzieci poniżej 3. roku życia nie jest zalecane ze względu na brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania terapii u tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie.

Objawy przedawkowania objawiają się nasileniem jednego lub więcej działań niepożądanych. W miarę kontynuowania leczenia efekty toksyczne stają się bardziej wyraźne. Obserwowane są głównie objawy związane z supresją układu krwiotwórczego i przewodu pokarmowego: leukopenia, trombocytopenia, anemia, pancytopenia, neutropenia, supresja funkcji szpiku kostnego, mukityt, stomatyt, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, nudności, wymioty, owrzodzenia przewodu pokarmowego oraz krwawienia z przewodu pokarmowego. U niektórych pacjentów objawy przedawkowania mogą być nieobecne. Istnieją doniesienia o przypadkach śmiertelnych spowodowanych sepsą, szokiem septycznym, niewydolnością nerek oraz anemią aplastyczną.

Specyficznym antydotum dla metotreksatu jest folinian wapnia.

W przypadku przypadkowego przedawkowania folinian wapnia podaje się dożylnie lub domięśniowo w dawce równej lub wyższej niż dawka metotreksatu, nie później niż godzinę po podaniu metotreksatu. Następnie podaje się kilka dalszych dawek folinianu wapnia, aż do momentu, gdy stężenie metotreksatu w surowicy krwi spadnie poniżej 10-7 mol/l.

Przedawkowanie podane do wnętrza opon mózgowo-rdzeniowych leczy się natychmiastową punkcją lędźwiową, połączoną z perfuzją wентрикулолюмбальną oraz terapią systemową z zastosowaniem kwasu folinowego. W razie potrzeby można zastosować ogólne środki wspomagające oraz przetaczanie krwi.

W przypadku znacznego przedawkowania konieczne jest nawodnienie organizmu oraz alkalinizacja moczu w celu zapobieżenia wytrącaniu się metotreksatu i/lub jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Zwykły hemodializ i dializa otrzewnowa nie poprawiają wydalania metotreksatu. Efektywną eliminację metotreksatu umożliwia intensywny przerywany hemodializ z zastosowaniem dializatorów o wysokiej przepuszczalności („high-flux”).

Efekty uboczne.

Częstotliwość występowania i nasilenie działań niepożądanych zależy od dawki i częstości stosowania metotreksatu. Ponieważ ciężkie działania niepożądane mogą występować nawet przy niskich dawkach, wymagana jest regularna i częsta kontrola lekarska. Większość działań niepożądanych jest odwracalna, jeśli zostaną wykryte we wczesnym okresie. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę lub przerwać leczenie i podjąć odpowiednie działania (patrz dział „Przedawkowanie”). Jeśli leczenie metotreksatem zostanie wznowione, należy kontynuować je ostrożnie, po dokładnej ocenie konieczności terapii i z podwyższoną czujnością wobec możliwego nawrotu toksycznego wpływu.

Najczęstsze działania niepożądane podczas leczenia metotreksatem to owrzodzenie jamy ustnej, leukopenia, nudności i zaburzenia żołądkowe, ogólne pogorszenie samopoczucia, nagła słabość, podwyższenie temperatury ciała, dreszcze, senność oraz obniżenie odporności. Ogólnie nasilenie ciężkich działań niepożądanych i ich intensywność zależy od dawki i częstości przyjmowania leku.

Infekcje i inwazje: zapalenie płuc, opryszcz zoster, infekcje oportunistyczne (czasem zakończone śmiercią), zapalenie pęcherza, zapalenie pochwy, sepsa, infekcje wirusem cytomegalii, zapalenie gardła, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, nocardioza, histoplazmoza, kryptokokoza, opryszczowy zapalenie wątroby, rozsiane zwykłe opryszczki, furunkulopatia.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym cysty i polipy): limfoma, zaburzenia limfoproliferacyjne (pojedyncze przypadki rozwoju limfom i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które w niektórych przypadkach ustępowały po przerwaniu terapii metotreksatem; w ostatnim badaniu nie stwierdzono, że terapia metotreksatem prowadzi do zwiększenia częstości występowania limfom), zespół lizy guza.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: zapalenie dziąseł, zapalenie gardła, zapalenie jamy ustnej, zapalenia i owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i gardła (szczególnie w pierwszych 24–48 godzinach po podaniu metotreksatu), anoreksja, nudności, wymioty, biegunka (szczególnie w pierwszych 24–48 godzinach po podaniu metotreksatu), hematemesis, wymioty z domieszką krwi, owrzodzenia przewodu pokarmowego i krwawienia, dyspepsja, enteropatia, zaburzenia wchłaniania, ból brzucha, melena, toksyczny megakolon.

Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego: anemia, leukopenia i/lub trombocytopenia, pancytopenia, agranulocytoza, zahamowanie funkcji szpiku kostnego, anemia megaloblastyczna, anemia aplastyczna, zaburzenia hematopoezy, neutropenia, chłoniakowatość, zaburzenia limfoproliferacyjne (częściowo odwracalne), eozynofilia.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego: znaczny wzrost stężenia transaminaz wątrobowych (ALT, AST), podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej, bilirubiny, hepatotoksyczność, włóknienie, marskość wątroby (często występuje pomimo regularnej obserwacji i normalnych wartości enzymów wątrobowych), zaburzenia metaboliczne, stłuszczenie wątroby, obniżenie stężenia albuminy osocza, ostre zapalenie wątroby, nawroty przewlekłego zapalenia wątroby, ostra degradacja wątroby, zapalenie wątroby wirusem opryszczku, niewydolność wątroby, zanik wątroby, martwica wątroby.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego: hipogamaglobulinemia, immunosupresja, reakcje anafilaktyczne, w tym szok anafilaktyczny.

Zaburzenia metaboliczne: cukrzyca.

Zaburzenia ze strony psychiki: zaburzenia nastroju, utrata libidum, bezsenność.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: ból głowy, zawroty głowy typu zawrotów, senność, zmęczenie, ciężkie zaburzenia wzroku, apatia, dezorientacja, depresja, zmiany nastroju, tymczasowe zaburzenia poznawcze, zaburzenia mowy (w tym dysartria, afazja), zaburzenia czucia, hemipareza, pareza, drgawki, leukoenkefalopatia/enkefalopatia, ból, osłabienie mięśni, parestezje/hipestezje, zmiany wrażliwości smakowej (metalowy posmak), oznaki zapalenia opon mózgowych (paraliż, wymioty), ostry aseptyczny zapalenie opon mózgowych; przy wstrzykiwaniu dożylnym obserwuje się leukoenkefalopatię u pacjentów z osteosarcomą i u osób, które otrzymywały promieniowanie kraniospinalne, ostre zespoły neurologiczne (zaburzenia zachowania, ogniskowe zaburzenia czuciowo-ruchowe i nieprawidłowe odruchy) występują u pacjentów stosujących wysokie dawki metotreksatu; przy podaniu do opon mózgowo-rdzeniowych obserwuje się chemiczne zapalenie opon mózgowych z objawami takimi jak ból głowy, ból pleców, sztywność mięśni potylicznych, podwyższenie temperatury ciała; parezy, zazwyczaj tymczasowe, z porażeniem kończyn górnych i dolnych, dotykające jeden lub więcej nerwów rdzenia kręgowego; leukoenkefalopatia z niepokojem, manią, bezsennością, ataksją, demencją i czasem silnymi drgawkami.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku: podrażnienie oczu, zaburzenia wzroku, nieostrość widzenia, zapalenie spojówek, przemijające ślepoty, utrata wzroku, retinopatia.

Zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego: hipotensja tętnicza, zjawiska tromboemboliczne (w tym zatorowość tętnicza, zapalenie żył, zatorowość mózgu, zatorowość głębokich żył, zatorowość żył siatkówki oka, zatorowość płucna), zapalenie naczyń, zapalenie osierdzia, zapalenie osierdzia z wypotem, tamponada serca.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej: alveolitis/ zapalenie płuc (często z eozynofilią) z powikłaniami płucnymi i związanymi z nimi przypadkami śmiertelności (niezależnie od dawki i czasu trwania leczenia metotreksatem): typowymi objawami mogą być ogólny stan chorobowy, suchy drażliwy kaszel, duszność, która może postępować do duszności w spoczynku, ból w klatce piersiowej, gorączka (w przypadku podejrzenia rozwoju takich powikłań leczenie metotreksatem należy natychmiast przerwać i wykluczyć możliwość infekcji (w tym zapalenia płuc)); włóknienie płuc, przewlekłe choroby płuc o charakterze międzywistowym, duszność, zapalenie opłucnej, zapalenie gardła, apnea, astma oskrzelowa, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii, przewlekłe choroby obturacyjne płuc, infekcje, w tym zapalenie płuc; wylew do opłucnej, alveolitis. Opisywano przypadki krwawienia pęcherzykowego płuc przy stosowaniu metotreksatu wskutek reumatologicznych i pokrewnych wskazań.

Zaburzenia ze strony nerek i dróg moczowych: zapalenie i owrzodzenia pęcherza moczowego, ciężka nefropatia lub niewydolność nerek, azotemia, dysuria, hematuria, oliguria, anuria, zaburzenia równowagi elektrolitowej, białkomocz.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego: zaburzenia oogenezy i spermatogenezy, oligospermia, zaburzenia cyklu menstruacyjnego i wydzieliny pochwowe, bezpłodność, poronienia, odchylenia w rozwoju płodu, zahamowanie spermatogenezy, impotencja, owrzodzenia pochwy, zapalenie pochwy, utrata libidum, ginekomastia.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych: egzantema, rumień, wysypka rumieniowa, świąd, pokrzywka, owrzodzenia, podatność na działanie światła, nasilenie pigmentacji skóry, nieprawidłowa pigmentacja, wypadanie włosów, łysienie, siniaki, telangiectazje, trądzik, zapalenie naczyń, wysypka typu opryszczkowego, toksyczny epidermalny nekroliz (zespołu Lyella), zespół Stevensa-Johnsona, wielopostaciowe rumień, nagły napad łuszczycy, nasilenie guzków reumatycznych, opryszcz zoster, bolesne zmiany na plamach łuszczycowych, plamki posiniaczone (petechie), nasilenie pigmentacji paznokci, ostre zapalenie kutykuli, furunkulopatia, nocardioza, histoplazmoza i kryptokokoza grzybicza, rozsiane zwykłe opryszczki, alergiczne zapalenie naczyń, zapalenie gruczołów potowych, łuszczenie się skóry/dermatyt egzfoliatywny.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: artralgia, mialgia, osteoporoza, złamania stresowe, martwica kości żuchwy (wtórna do zaburzeń limfoproliferacyjnych).

Inne: uszkodzenia miejscowe (tworzenie sterylnego ropnia, lipodystrofia) w miejscu wstrzyknięcia przy podaniu domięśniowym lub podskórnej aplikacji, mucoza, zwiększone zmęczenie, złe samopoczucie, gorączka, obrzęk, pogorszenie gojenia ran, nagła śmierć.

Okres ważności. 2,5 roku.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu chronionym przed światłem i niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność. Metotreksat-Teva nie należy mieszać w jednym pojemniku z innymi lekami.

Opakowanie. 10 ml w fiolce, 1 fiolka w pudełku.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent. Farmahem B.V.

Miejsce produkcji i adres działalności. ul. Svensweg 5, 2031 GA Haarlem, Holandia.