Metotrexato Teva
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MÉTREXATO-TEVA (METHOTREXATE-TEVA)
Composición:
Principio activo: metotrexato;
1 ml de solución contiene 100 mg de metotrexato;
Excipientes: hidróxido de sodio, ácido clorhídrico diluido (cuando sea necesario), agua para preparaciones inyectables.
Forma farmacéutica. Solución inyectable.
Propiedades físico-químicas principales: solución transparente, de color que varía desde anaranjado hasta marrón, prácticamente exenta de inclusiones mecánicas.
Grupo farmacoterapéutico. Antimetabólicos. Análogos estructurales del ácido fólico. Código ATC L01B A01.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinamia.
El metotrexato es un antagonista del ácido fólico que inhibe competitivamente la dihidrofolato reductasa, enzima responsable de la transformación del ácido fólico en ácido tetrahidrofólico. La inhibición de la formación de tetrahidrofolato limita la disponibilidad de fragmentos monocarbonados necesarios para la síntesis de purinas y la conversión de desoxiuridilato en timidilato durante la síntesis del ADN, lo que provoca la supresión de los procesos de reparación y reproducción celular.
Farmacocinética.
El metotrexato, tras la administración parenteral, se transporta activamente a través de las membranas celulares y se distribuye por los tejidos del organismo, alcanzando concentraciones más elevadas en riñones, vesícula biliar, bazo, hígado y piel. El metotrexato compite con los folatos reducidos por el transporte activo a través de las membranas celulares mediante un proceso unidireccional mediado por transportadores. Aproximadamente el 50 % del fármaco en sangre se une a las proteínas plasmáticas y se retiene durante varias semanas en los riñones y varias semanas en el hígado. Se pueden alcanzar concentraciones plasmáticas sostenidas y acumulación de metotrexato en los tejidos mediante administraciones repetidas diarias. Las dosis de este fármaco no alcanzan concentraciones terapéuticas en el líquido cefalorraquídeo tras la administración parenteral. El metotrexato atraviesa la placenta y se excreta en la leche materna. La relación máxima de concentraciones del fármaco entre leche materna y plasma sanguíneo es de 0,08:1.
El metotrexato sufre metabolismo en el hígado y dentro de las células, formando formas poliglutamato, que pueden volver a convertirse en metotrexato mediante la acción de enzimas hidrolasas.
El fármaco se elimina principalmente por los riñones mediante filtración glomerular y transporte activo. Una pequeña cantidad del fármaco pasa a la bilis y se excreta por heces. Se ha observado una correlación significativa entre el aclaramiento del metotrexato y el aclaramiento de la creatinina.
Características clínicas.
Indicaciones.
Tumores trofoblásticos (coriocarcinoma, corioadenoma, mola hidatiforme), leucemia linfoblástica aguda, leucemia del sistema nervioso central (neuroleucemia), osteosarcoma, linfoma no Hodgkin, linfoma de Burkitt, cáncer avanzado de cabeza y cuello, cáncer de mama, estadios avanzados de micosis fungoide, formas graves de psoriasis, casos graves de artritis reumatoide.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad a los componentes del medicamento, embarazo (cuando se utiliza por indicaciones no oncológicas) o lactancia, estado nutricional deficiente, insuficiencia hepática, insuficiencia renal (clearance de creatinina < 20 ml/min), alteraciones del sistema hematopoyético (especialmente hipoplasia de médula ósea, leucopenia, trombocitopenia o anemia grave), abuso de alcohol, toxicidad pulmonar provocada por metotrexato, infecciones graves, agudas o crónicas (por ejemplo, tuberculosis o SIDA), úlceras en la mucosa oral o del tracto gastrointestinal, síndrome de inmunodeficiencia (cuando se utiliza en pacientes con psoriasis o artritis reumatoide), vacunación con vacunas vivas durante el tratamiento con metotrexato.
Medidas especiales de seguridad.
Al preparar metotrexato para inyección, deben usarse guantes protectores, mascarilla y gafas de protección. La preparación del metotrexato, al igual que la de cualquier medicamento citostático, debe realizarse en un recinto con ventilación vertical. Cualquier derrame del medicamento debe eliminarse con abundante agua.
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
No se deben administrar antiinflamatorios no esteroides (AINE) antes o durante el tratamiento con dosis altas de metotrexato (> 10 mg de metotrexato por semana). Se han registrado casos fatales por trastornos hematológicos graves y hemorragias asociados con la administración simultánea de altas dosis de metotrexato y ciertos AINE.
El probenecid, los ácidos orgánicos débiles (por ejemplo, diuréticos de asa) y los pirazoles (fenilbutazona) pueden retrasar la excreción del metotrexato, lo que puede aumentar su concentración en suero y potenciar su toxicidad hematológica. El riesgo de efectos tóxicos también aumenta con la administración combinada de metotrexato en dosis bajas y antiinflamatorios no esteroides o salicilatos. La toxicidad potencial del metotrexato aumenta especialmente con la administración simultánea de AINE y diuréticos. En reumatología, generalmente se utiliza la combinación de metotrexato en dosis bajas con AINE. Debe observarse cuidadosamente al paciente cuando se administren conjuntamente estos medicamentos.
El metotrexato unido a proteínas plasmáticas puede ser desplazado por salicilatos, antiinflamatorios no esteroides (por ejemplo, fenilbutazona), sulfonamidas, hipoglucemiantes, diuréticos, fenitoína, barbitúricos, tranquilizantes, anticonceptivos orales, tetraciclinas, cloranfenicol, derivados de la amidopirina, ácido p-aminobenzoico, doxorrubicina, bleomicina, ciclofosfamida, aminoglucósidos, alopurinol, vincristina, hidrocortisona, prednisona, asparaginasa y citarabina. Un aumento en la concentración plasmática de metotrexato no unido puede intensificar sus efectos tóxicos.
Debe tenerse precaución al combinar dosis altas de metotrexato con medicamentos potencialmente nefrotóxicos (por ejemplo, cisplatino).
Debe considerarse la interacción farmacocinética entre metotrexato y anticonvulsivantes, así como con el 5-fluorouracilo.
Debe tenerse precaución al combinar metotrexato con sustancias potencialmente hepatotóxicas (por ejemplo, alcohol, leflunomida, azatioprina, sulfasalazina y retinoides). El consumo regular de alcohol y el uso de otros medicamentos hepatotóxicos aumentan la probabilidad de efectos hepatotóxicos del metotrexato.
Los antibióticos orales (incluyendo tetraciclinas, cloranfenicol y antibióticos de amplio espectro no absorbidos, también llamados antisépticos intestinales) pueden reducir la absorción del metotrexato o afectar la circulación enterohepática al inhibir la microflora intestinal o suprimir el metabolismo bacteriano.
Las penicilinas pueden reducir la excreción del metotrexato, lo que puede aumentar su toxicidad. Antibióticos como penicilinas, glucopéptidos, sulfonamidas, ciprofloxacino y cefalotina pueden disminuir el aclaramiento renal del metotrexato, lo que puede elevar su concentración en suero y aumentar su toxicidad sobre el sistema hematopoyético y el tracto digestivo.
En el tratamiento concomitante con medicamentos que pueden causar efectos adversos sobre la médula ósea (por ejemplo, sulfonamidas, trimetoprim/sulfametoxazol, cloranfenicol, pirimetamina), debe considerarse la posibilidad de alteraciones hematológicas más graves.
La administración concomitante de metamizol y metotrexato puede potenciar la toxicidad hematológica del metotrexato, especialmente en pacientes de edad avanzada. Por ello, debe evitarse esta combinación.
Al administrarse en combinación con otros medicamentos citostáticos, puede ocurrir una interacción farmacodinámica que se manifiesta en un aumento de la actividad terapéutica y de la toxicidad.
En pacientes sometidos a terapia con radiación, puede producirse interacción con sustancias radiactivas.
No se debe vacunar con vacunas vivas a los pacientes que reciben metotrexato. La protección parcial o completa se logra mediante vacunas inactivadas.
Debido al posible efecto sobre el sistema inmunitario, el uso de metotrexato puede dar lugar a resultados incorrectos en la vacunación y en pruebas de laboratorio (procedimientos inmunológicos para detectar la respuesta inmunitaria).
Las soluciones vitamínicas que contienen ácido fólico pueden reducir la eficacia del metotrexato administrado por vía sistémica. Dosis altas de folinato cálcico pueden disminuir la eficacia del metotrexato administrado por vía intratecal. La deficiencia de ácido fólico puede aumentar la toxicidad del metotrexato.
En algunos casos se ha informado de potenciación de la supresión de la médula ósea en pacientes tratados con metotrexato en combinación con antagonistas del ácido fólico (trimetoprim, sulfametoxazol). No se recomienda el uso de metotrexato en combinación con sulfonamidas.
La administración de óxido nitroso potencia el efecto del metotrexato sobre el metabolismo de los folatos, lo que conduce a un aumento de la toxicidad (por ejemplo, mielosupresión grave e impredecible, estomatitis y, en caso de administración intratecal, neurotoxicidad grave e impredecible). Aunque este efecto puede reducirse mediante la administración de folinato cálcico, debe evitarse la administración simultánea de óxido nitroso y metotrexato.
El metotrexato puede reducir el aclaramiento de la teofilina.
Durante el tratamiento con metotrexato, debe evitarse el consumo excesivo de bebidas que contengan cafeína o teofilina (café, bebidas con cafeína, té negro), ya que esto puede reducir la eficacia del metotrexato debido a una posible interacción entre el metotrexato y las metilxantinas.
Al administrar metotrexato en combinación con leflunomida, puede aumentar el riesgo de pancitopenia. El metotrexato aumenta los niveles plasmáticos de mercaptopurinas. Por lo tanto, puede ser necesario ajustar la dosis al utilizar esta combinación.
La combinación de metotrexato con agentes inmunomoduladores debe utilizarse con precaución, especialmente en cirugía ortopédica, donde aumenta la susceptibilidad a infecciones.
Al administrarse en combinación con otros medicamentos antirreumáticos (por ejemplo, sales de oro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina), la acción tóxica del metotrexato generalmente no se potencia.
La administración simultánea de metotrexato e inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, omeprazol, pantoprazol) puede provocar interacciones. El omeprazol puede reducir el aclaramiento renal del metotrexato, y el pantoprazol puede inhibir la eliminación renal del metabolito 7-hidroximetotrexato, lo que puede asociarse con mialgias y temblores.
La administración combinada con sulfasalazina puede potenciar el efecto debido a la inhibición por parte de la sulfasalazina de la síntesis de ácido fólico (lo que puede aumentar la frecuencia de efectos adversos).
Características de uso.
El tratamiento con metotrexato debe administrarse bajo supervisión de un médico oncólogo calificado con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos antineoplásicos.
El tratamiento del psoriasis y de la artritis reumatoide debe realizarse únicamente bajo supervisión de un dermatólogo y un reumatólogo.
Durante la terapia con metotrexato, los pacientes deben estar bajo estricta vigilancia para detectar oportunamente signos de posible acción tóxica y efectos adversos del medicamento. Debido al riesgo de reacciones tóxicas graves o incluso letales, los pacientes deben informarse detalladamente sobre la posibilidad de complicaciones y las medidas preventivas recomendadas.
La administración de dosis superiores a 20 mg por semana se asocia con un aumento significativo del efecto tóxico, especialmente con supresión de la médula ósea.
Estudios recomendados y medidas preventivas. Antes de iniciar el tratamiento con metotrexato o al reanudarlo tras una interrupción, se deben realizar un análisis de sangre con determinación del recuento de leucocitos y plaquetas, niveles de enzimas hepáticas, bilirrubina, albúmina sérica, una radiografía del tórax y pruebas funcionales renales. Cuando existan indicaciones clínicas, se deben realizar estudios para descartar tuberculosis y hepatitis.
Durante el tratamiento con metotrexato (al menos una vez al mes durante los primeros 6 meses y cada 3 meses después), se deben realizar los siguientes estudios: examen de boca y garganta para detectar alteraciones en las mucosas, análisis de sangre completo con recuento diferencial de leucocitos y determinación del número de leucocitos, plaquetas y hematocrito; análisis de orina y evaluación de la función renal; determinación de la actividad de las enzimas hepáticas; se recomienda radiografía del tórax.
Los pacientes con derrame pleural y ascitis deben ser tratados previamente al inicio del tratamiento para prevenir la prolongación del período de semieliminación del metotrexato y el desarrollo de efectos tóxicos.
Incluso con dosis terapéuticas habituales, el metotrexato puede provocar repentinamente supresión del sistema hematopoyético. En caso de disminución significativa del número de leucocitos o plaquetas, el tratamiento con metotrexato debe interrumpirse inmediatamente y se debe iniciar terapia sintomática de apoyo. En caso de leucopenia grave durante el tratamiento con metotrexato, puede desarrollarse infección. En tales casos, debe suspenderse la terapia y administrarse tratamiento antibacteriano sintomático. En caso de supresión grave de la médula ósea, puede ser necesario transfundir sangre o concentrado de plaquetas. Los pacientes deben instruirse sobre la necesidad de informar inmediatamente al médico sobre cualquier signo o síntoma que sugiera infección. Durante la terapia concomitante con medicamentos hematotóxicos (por ejemplo, leflunomida), debe vigilarse cuidadosamente el recuento de leucocitos y plaquetas.
Como otros medicamentos citotóxicos, el metotrexato puede provocar el síndrome de lisis tumoral en pacientes con tumores de crecimiento rápido. Para prevenir o reducir las manifestaciones de este estado, debe administrarse tratamiento sintomático adecuado.
En el tratamiento del psoriasis, se recomienda realizar periódicamente los siguientes estudios: análisis de sangre mensualmente, y evaluación de la función hepática y renal cada 1-3 meses. Generalmente, durante el tratamiento oncológico, los estudios se realizan con mayor frecuencia. Al inicio del tratamiento, al cambiar la dosis o durante períodos de mayor riesgo de acumulación de metotrexato en sangre (por ejemplo, en caso de deshidratación), deben realizarse evaluaciones médicas más frecuentes.
Durante el tratamiento con metotrexato por indicaciones oncológicas, debe prestarse especial atención a la detección de signos de daño hepático. El tratamiento con metotrexato no debe iniciarse o debe suspenderse si hay alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas o en la biopsia hepática. Generalmente, los valores se normalizan en dos semanas, tras lo cual el tratamiento puede reanudarse según criterio médico. La presencia de fibrosis o cirrosis hepática requiere la interrupción del tratamiento. Se necesitan estudios adicionales para determinar si las pruebas bioquímicas hepáticas seriadas o las pruebas del propeptido del colágeno tipo III son suficientes para detectar oportunamente la hepatotoxicidad. Estas evaluaciones deben ser individualizadas, considerando la ausencia o presencia de factores de riesgo en el paciente, como por ejemplo el abuso previo de alcohol, elevación persistente de enzimas hepáticas, antecedentes de enfermedad hepática, enfermedades hepáticas hereditarias en familiares, diabetes mellitus, obesidad, tratamiento previo con medicamentos hepatotóxicos o exposición a sustancias hepatotóxicas, terapia prolongada con metotrexato o dosis acumulada de 1,5 g o más. En caso de aumento persistente de la actividad de las enzimas hepáticas, debe considerarse la conveniencia de reducir la dosis o suspender el tratamiento. Se han notificado casos de elevación transitoria de transaminasas (hasta 2-3 veces por encima del límite superior normal) en algunos pacientes. En caso de elevación persistente de la actividad de las enzimas hepáticas, deben reducirse las dosis o suspenderse el tratamiento con metotrexato. Dado que el metotrexato ejerce efecto tóxico sobre el hígado, durante el tratamiento no deben administrarse otros medicamentos hepatotóxicos sin una indicación clara. También debe evitarse o limitarse significativamente el consumo de alcohol. Especialmente riguroso debe ser el control de los niveles de enzimas hepáticas en pacientes que reciben terapia concomitante con otros medicamentos hepatotóxicos y hematotóxicos (en particular, leflunomida).
Durante el tratamiento con metotrexato por indicaciones no oncológicas, no debe iniciarse ni debe continuarse el tratamiento si existen alteraciones persistentes o significativas en las pruebas funcionales hepáticas, en otros métodos no invasivos de evaluación de fibrosis hepática o en los resultados de la biopsia hepática. Se ha notificado elevación temporal de transaminasas dos o tres veces por encima del límite superior normal en el 13-20 % de los pacientes. La elevación prolongada de enzimas hepáticas y/o disminución de albúmina sérica puede indicar hepatotoxicidad grave. En caso de elevación prolongada de enzimas hepáticas, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis o suspender el tratamiento. Cambios histológicos, fibrosis e, incluso, cirrosis hepática en casos más raros, pueden ocurrir sin alteraciones previas en las pruebas funcionales hepáticas. Se han observado casos de cirrosis hepática en pacientes con niveles normales de transaminasas. Por lo tanto, además de las pruebas funcionales hepáticas, debe considerarse la posibilidad de utilizar métodos diagnósticos no invasivos para monitorear la función hepática. La realización de biopsia hepática debe evaluarse individualmente, considerando las enfermedades concomitantes del paciente, su historial médico y los riesgos asociados con la biopsia. Los factores de riesgo de hepatotoxicidad incluyen abuso previo de alcohol, elevación prolongada de enzimas hepáticas, antecedentes de enfermedad hepática, enfermedades hepáticas hereditarias en familiares, diabetes mellitus, obesidad, uso previo de medicamentos hepatotóxicos o exposición a sustancias hepatotóxicas, y terapia prolongada con metotrexato. Durante el tratamiento con metotrexato, no deben administrarse medicamentos hepatotóxicos adicionales, excepto cuando sea absolutamente necesario. Debe evitarse el consumo de alcohol. En pacientes que reciben terapia concomitante con otros medicamentos hepatotóxicos, debe vigilarse cuidadosamente el nivel de enzimas hepáticas. Especial precaución debe tenerse en pacientes con diabetes mellitus dependiente de insulina, ya que durante el tratamiento con metotrexato se han notificado casos aislados de cirrosis hepática sin elevación de transaminasas.
Debe usarse metotrexato con precaución en pacientes con enfermedades infecciosas, úlceras pépticas, colitis ulcerosa inespecífica, lactantes y personas de edad avanzada.
El metotrexato puede causar daño renal y desarrollo de insuficiencia renal. Se recomienda evaluar regularmente la función renal, incluyendo la alcalinidad de la orina, y medir los niveles séricos de metotrexato. En caso de nefrotoxicidad, está indicada la suspensión del tratamiento con metotrexato.
En casos de posible alteración de la función renal (por ejemplo, en pacientes de edad avanzada), deben reducirse las dosis de metotrexato. Esto es especialmente relevante cuando se administra concomitantemente con medicamentos que afectan la eliminación del metotrexato, que causan daño renal (por ejemplo, antiinflamatorios no esteroideos), o con agentes que potencialmente pueden provocar alteraciones hematopoyéticas. La deshidratación también puede potenciar el efecto tóxico del metotrexato. Se recomienda aumentar la alcalinidad de la orina y el diuresis, especialmente durante la terapia con altas dosis.
Se han notificado casos letales por neumonía intersticial y casos aislados de enfermedades pulmonares intersticiales obstructivas. La enfermedad pulmonar inducida por metotrexato en dosis superiores a 7,5 mg por semana puede ser peligrosa en cualquier etapa del tratamiento. Este estado no siempre es tratable. Los síntomas de enfermedad pulmonar o neumonitis inespecífica (disnea, tos (especialmente seca y no productiva) y fiebre), que ocurren durante el tratamiento con metotrexato, a menudo se asocian con eosinofilia y pueden indicar un daño potencialmente grave, requiriendo suspensión del tratamiento y evaluación exhaustiva del paciente (incluyendo radiografía de tórax) para descartar infección. Estos síntomas deben vigilarse en cada visita del paciente. En el tratamiento de la neumonitis inducida por metotrexato, tras la suspensión inmediata de la terapia, puede ser necesaria la administración de corticosteroides. En caso de efecto tóxico sobre los pulmones, está contraindicada la reanudación del tratamiento con metotrexato.
Además, se ha notificado hemorragia alveolar pulmonar con el uso de metotrexato en indicaciones reumatológicas y relacionadas. Esta hemorragia también puede estar asociada con vasculitis u otra patología comórbida. En caso de sospecha de hemorragia alveolar pulmonar, debe realizarse una evaluación rápida para confirmar el diagnóstico.
La diarrea y la estomatitis ulcerosa requieren la suspensión del tratamiento debido al riesgo de enteritis hemorrágicas y muerte del paciente por perforación intestinal.
En pacientes que reciben terapia prolongada (por ejemplo, pacientes con psoriasis), no se han identificado factores carcinogénicos. Los datos sobre efectos carcinogénicos en pacientes tratados con metotrexato por artritis reumatoide son limitados.
Fotosensibilidad. En algunas personas que han tomado metotrexato se ha observado fotosensibilidad, manifestada como mayor reacción a quemaduras solares (ver sección «Reacciones adversas»). Debe evitarse la exposición a luz solar intensa o rayos UV, excepto cuando esté indicada por razones médicas. Los pacientes deben usar protectores solares adecuados.
Después de la administración de metotrexato pueden aparecer dermatitis radiante y quemaduras solares. Las lesiones psoriásicas pueden agravarse con la exposición combinada a radiación UV.
Se han notificado casos de linfomas malignos en pacientes que recibieron bajas dosis de metotrexato. A veces desaparecen tras la suspensión del metotrexato sin necesidad de usar medicamentos citotóxicos. En tales casos, primero debe suspenderse el tratamiento con metotrexato. Si no hay remisión, se inicia la terapia adecuada.
La administración concomitante de antagonistas del folato (por ejemplo, trimetoprim/sulfametoxazol) puede provocar pancitopenia aguda en casos aislados.
La administración simultánea del medicamento con radioterapia puede aumentar el riesgo de necrosis de tejidos blandos y osteonecrosis.
En niños que reciben metotrexato, se recomienda realizar periódicamente pruebas especiales para evaluar habilidades cognitivas con el fin de detectar trastornos cognitivos en etapas tempranas.
Dado que el metotrexato afecta al sistema inmune, puede alterar la respuesta a la vacunación y afectar los resultados de pruebas inmunológicas. La vacunación puede ser ineficaz si se realiza durante el tratamiento con metotrexato. Especial precaución debe tenerse en pacientes con infecciones crónicas inactivas (como herpes zóster, tuberculosis, hepatitis B o C) debido a su posible reactivación. Durante el tratamiento con metotrexato no debe administrarse vacunas vivas. En pacientes que reciben tratamiento con metotrexato se han notificado casos de infecciones generalizadas tras la vacunación contra la viruela.
En caso de vómitos, diarrea o estomatitis que puedan provocar deshidratación, debe suspenderse el tratamiento con metotrexato hasta la normalización del estado del paciente.
El medicamento debe usarse con precaución o no usarse en absoluto en pacientes con alteraciones preexistentes en la hematopoyesis. En el tratamiento del psoriasis, debe suspenderse inmediatamente el metotrexato si hay una disminución significativa en el número de elementos formados en sangre. El tratamiento con metotrexato en pacientes con neoplasias puede continuar solo si el beneficio potencial supera el riesgo posible de mielosupresión grave. La mielosupresión también puede ocurrir tras la administración intratecal de metotrexato. Los pacientes con granulocitopenia profunda y fiebre requieren evaluación inmediata y generalmente tratamiento parenteral con antibióticos de amplio espectro.
En el tratamiento del psoriasis, el uso de metotrexato debe limitarse a casos de psoriasis grave y discapacitante, difícil de tratar, cuando otras terapias no han sido suficientemente efectivas, y solo tras confirmar el diagnóstico mediante biopsia y/o consulta con un dermatólogo.
Los suplementos vitamínicos u otros productos que contengan ácido fólico, ácido folínico o sus derivados pueden reducir la eficacia del metotrexato.
Se han notificado casos de encefalopatía/leucoencefalopatía con el uso de metotrexato en pacientes oncológicos, y su aparición no puede descartarse en pacientes no oncológicos. Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes que recibieron metotrexato, principalmente en combinación con otros medicamentos inmunosupresores. La LMP puede tener consecuencias letales y debe considerarse en el diagnóstico diferencial en pacientes inmunosuprimidos con síntomas neurológicos nuevos o progresivos.
Terapia con altas dosis. Durante el tratamiento con altas dosis, debe administrarse ácido folínico simultáneamente. Las concentraciones séricas de metotrexato son un indicador adecuado del tiempo que debe continuarse el tratamiento con ácido folínico. A las 48 horas tras el inicio de la infusión de metotrexato, debe evaluarse el nivel residual de metotrexato. Si el nivel residual de metotrexato es < 0,5 µmol/l, no es necesario administrar ácido folínico adicional.
Fertilidad. Se ha notificado que el metotrexato puede causar oligospermia, alteraciones del ciclo menstrual y amenorrea durante y tras un tiempo después del tratamiento. El metotrexato también puede afectar la fertilidad al influir en la espermatogénesis y oogénesis durante su uso. Estos efectos son reversibles tras la suspensión del tratamiento.
Teratogenicidad. El metotrexato causa embriototoxicidad, abortos y anomalías congénitas en humanos. Por lo tanto, es necesario informar a las mujeres en edad fértil sobre el posible efecto sobre la capacidad reproductiva, pérdida del embarazo y malformaciones congénitas (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Al usar metotrexato por indicaciones no oncológicas, debe confirmarse la ausencia de embarazo antes de iniciar el tratamiento. En mujeres sexualmente maduras, deben usarse métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante 6 meses tras su finalización.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en mujeres
Durante el tratamiento con metotrexato, las mujeres no deben quedar embarazadas. Deben usarse métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante 6 meses tras su finalización. Antes de iniciar el tratamiento, las mujeres en edad fértil deben informarse sobre el riesgo del efecto negativo del metotrexato sobre el feto y debe descartarse el embarazo mediante métodos adecuados, como una prueba de embarazo. Durante el tratamiento, las pruebas de embarazo deben realizarse según necesidad clínica (por ejemplo, tras cualquier interrupción del método anticonceptivo).
Anticoncepción en hombres
No hay datos sobre la presencia de metotrexato en el semen. En estudios en animales se ha demostrado genotoxicidad del metotrexato, por lo que no puede descartarse completamente el riesgo de efecto genotóxico sobre los espermatozoides. Datos clínicos limitados no indican un mayor riesgo de malformaciones congénitas o abortos tras exposición a bajas dosis de metotrexato (menos de 30 mg por semana) en el padre. No hay suficientes datos para evaluar el riesgo de malformaciones congénitas o abortos tras exposición a dosis más altas en el padre.
Como medida preventiva, se recomienda que los pacientes de sexo masculino sexualmente activos o sus parejas usen métodos anticonceptivos confiables durante el tratamiento del paciente masculino y al menos durante 3 meses tras finalizar el tratamiento con metotrexato. Los hombres no deben donar semen durante el tratamiento ni durante 3 meses tras suspender el metotrexato.
Embarazo
El uso de metotrexato por indicaciones no oncológicas durante el embarazo está contraindicado. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con metotrexato o dentro de los 6 meses posteriores a su finalización, debe informarse sobre el riesgo del efecto negativo del metotrexato sobre el feto. También deben realizarse ecografías para confirmar el desarrollo normal del feto.
En estudios en animales se ha demostrado toxicidad reproductiva del metotrexato, especialmente durante el primer trimestre. Se ha notificado efecto teratogénico del metotrexato, incluyendo muerte fetal, abortos y/o anomalías congénitas (por ejemplo, malformaciones faciales, del sistema cardiovascular, del sistema nervioso central y de las extremidades).
El metotrexato es un potente teratógeno en humanos. Su exposición durante el embarazo aumenta el riesgo de abortos espontáneos, retraso del desarrollo intrauterino y malformaciones congénitas.
- Se han registrado abortos espontáneos en el 42,5 % de los embarazos en mujeres que usaron bajas dosis de metotrexato (menos de 30 mg por semana), frente al 22,5 % en pacientes que usaron otros medicamentos.
- Defectos congénitos significativos ocurrieron en el 6,6 % de los recién nacidos cuyas madres usaron bajas dosis de metotrexato (menos de 30 mg por semana) durante el embarazo, frente al 4 % aproximadamente en recién nacidos cuyas madres usaron otros medicamentos.
No hay suficientes datos sobre el uso de metotrexato durante el embarazo en dosis superiores a 30 mg por semana, pero se espera un mayor nivel de abortos espontáneos y malformaciones congénitas, especialmente con dosis usadas en indicaciones oncológicas.
Tras la suspensión del metotrexato antes de la concepción, se han notificado embarazos normales.
En indicaciones oncológicas, no debe administrarse metotrexato durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. En cada caso debe evaluarse cuidadosamente el beneficio del tratamiento frente al riesgo potencial para el feto. Si el medicamento se administra durante el embarazo o si una paciente en tratamiento con metotrexato queda embarazada, debe informarse sobre el riesgo del efecto negativo del metotrexato sobre el feto.
Lactancia
El metotrexato se excreta en la leche materna. Debido al riesgo de reacciones adversas graves en lactantes, el metotrexato está contraindicado durante la lactancia. Por lo tanto, debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con este medicamento.
Fertilidad
El metotrexato afecta la espermatogénesis y oogénesis y puede reducir la fertilidad. Se ha notificado que puede causar oligospermia, alteraciones del ciclo menstrual y amenorrea. En la mayoría de los casos, estos efectos son reversibles tras la suspensión del tratamiento.
En el uso de metotrexato por indicaciones oncológicas, se recomienda que las mujeres que planean quedar embarazadas acudan a centros de asesoramiento genético, preferiblemente antes de iniciar el tratamiento, y que los hombres consideren la criopreservación del semen antes del inicio del tratamiento, ya que el metotrexato puede ser genotóxico.
Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.
Dado que el metotrexato puede causar fatiga, somnolencia, mareo, trastornos visuales, parálisis y hemiparálisis, el medicamento tiene un efecto adverso leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos.
Vía de administración y dosis.
Las dosis y la duración del tratamiento se establecen individualmente, según el esquema de quimioterapia, las indicaciones y la tolerancia al medicamento. El tratamiento debe ser administrado por un médico con experiencia en el uso de metotrexato y que comprenda los riesgos asociados con su aplicación.
El metotrexato, solución inyectable, no contiene conservantes antimicrobianos, por lo tanto no puede utilizarse del mismo frasco para la administración de dosis posteriores.
Se ha demostrado estabilidad química y física de la solución inyectable preparada, diluida con solución de cloruro de sodio al 0,9 % o con solución de glucosa al 5 % para infusión, durante 24 horas a una temperatura de 15-25 °C.
Tumores trofoblásticos. En pacientes sin metástasis o con tumores trofoblásticos metastásicos de bajo riesgo, la dosis diaria del medicamento es de 15-30 mg por vía intramuscular durante 5 días. Estos ciclos pueden repetirse según sea necesario de 3 a 5 veces, con intervalos de 1 semana o más.
En pacientes con alto riesgo de tumores trofoblásticos, frecuentemente se debe administrar terapia combinada que incluya metotrexato a una dosis de 300 mg/m², seguido de ácido fólico.
La eficacia del tratamiento se evalúa mediante los niveles séricos de gonadotropina coriónica.
Leucemia linfoblástica aguda. El metotrexato debe administrarse como parte de un tratamiento combinado en la leucemia linfoblástica aguda, a una dosis de 15-30 mg/m² por vía intramuscular o intravenosa, una vez por semana. El tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en niños debe realizarse mediante quimioterapia protocolizada. El protocolo terapéutico incluye fases de inducción, consolidación y reinducción, y está regulado por la normativa correspondiente del organismo regulador del país.
Leucoencefalopatía. El medicamento debe administrarse por vía intratecal con intervalos de al menos 1 semana. La concentración máxima en la administración intratecal es de 1 mg/ml. La solución puede diluirse con solución de cloruro de sodio al 0,9 %. La dosis por vía intratecal es: en niños a partir de 3 años: 12 mg.
En adultos, la dosis no debe exceder los 15 mg. El tratamiento debe continuar hasta la normalización de la citología del líquido cefalorraquídeo; después se recomienda administrar una dosis adicional y posteriormente pasar a dosis profilácticas, que en magnitud coinciden con las dosis terapéuticas, pero con intervalos estrictamente individualizados.
Osteosarcoma. En el tratamiento del osteosarcoma, el medicamento debe administrarse en altas dosis (8-12 g/m²) en combinación con otros agentes citostáticos, seguido de terapia con ácido fólico (véase la sección «Altas dosis de metotrexato»).
Linfomas (incluyendo linfoma de Burkitt). En las etapas I-II de la enfermedad, el metotrexato en algunos casos puede lograr una remisión prolongada incluso cuando se administra por vía oral. En la etapa III, el metotrexato debe administrarse en combinación con otros medicamentos antineoplásicos. El tratamiento de todas las etapas requiere varios ciclos terapéuticos con intervalos de 7-10 días. La dosis de metotrexato en el tratamiento combinado es de 0,625-2,5 mg/kg/día. En niños con linfoma no Hodgkin, el medicamento debe administrarse según el esquema de tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda.
Cáncer de cabeza y cuello. En monoterapia, administrar 40 mg/m² una vez por semana hasta alcanzar el efecto terapéutico. No se debe administrar ácido fólico durante este tratamiento.
Cáncer de mama. El metotrexato se administra por vía intravenosa en dosis de 10-60 mg/m². En formas diseminadas del cáncer, generalmente se administra en combinación con otros medicamentos antineoplásicos. Los mismos regímenes se aplican para la terapia adyuvante tras mastectomía y/o radioterapia.
Micosis fungoide. El metotrexato se administra por vía intramuscular en dosis de 50 mg una vez por semana o 25 mg dos veces por semana.
En aproximadamente la mitad de los casos, el tratamiento con metotrexato conduce a remisión clínica. La reducción de la dosis o la suspensión del medicamento se determina según la respuesta del paciente y los parámetros hematológicos.
Psoriasis. El tratamiento de la psoriasis en mujeres debe iniciarse inmediatamente después de la finalización del ciclo menstrual. Una semana antes del inicio del tratamiento con metotrexato, debe administrarse una dosis de prueba de 5-10 mg del medicamento por vía parenteral para detectar posibles reacciones de idiosincrasia.
El esquema de dosificación en adultos es el siguiente: 10-25 mg por vía intramuscular o intravenosa por semana. La dosis debe aumentarse progresivamente; al alcanzar el efecto clínico óptimo, debe comenzarse la reducción gradual hasta la dosis más baja eficaz. El resultado óptimo se alcanza en la mayoría de los pacientes tras 2-3 meses, y la mejoría clínica comienza tras 4 semanas de tratamiento. La suspensión del medicamento provoca recidiva de los síntomas entre 2 semanas y 6 meses.
Artritis reumatoide. Al administrar metotrexato por vía intravenosa o intramuscular, la dosis inicial en adultos es de 10 mg por semana. Si es necesario, esta dosis puede aumentarse progresivamente en 2,5 mg cada semana hasta alcanzar la dosis máxima de 25 mg. Una semana antes del inicio del tratamiento con metotrexato, debe administrarse una dosis de prueba de 5-10 mg del medicamento por vía parenteral para detectar posibles reacciones de idiosincrasia.
En la mayoría de los pacientes, la mejoría clínica se observa tras 4-6 semanas. El resultado terapéutico clínico se alcanza tras 6 meses, tras lo cual a veces es necesario ajustar la dosis para mantener el efecto óptimo.
La suspensión del tratamiento puede provocar recidiva de la artritis reumatoide.
En el tratamiento de la psoriasis y la artritis reumatoide, el metotrexato debe administrarse únicamente una vez por semana. Los errores en la dosificación pueden provocar reacciones adversas graves, incluyendo el resultado letal. Se debe leer cuidadosamente esta sección de las instrucciones para uso médico.
Altas dosis de metotrexato. Al menos 24 horas antes de la administración de metotrexato, debe administrarse hidrocacbonato de sodio por vía oral: 1 g cada 4-6 horas. Esta administración debe continuar al menos 24 horas después de la última dosis de ácido fólico. Antes del inicio del tratamiento con metotrexato, el pH urinario debe ser superior a 7,5, la depuración de creatinina debe ser superior a 60 ml/min, y la concentración sérica de creatinina debe ser inferior a 120 µmol/l. El diuresis debe superar los 2000 ml/m²/día.
La dosis de metotrexato varía entre 200 y 12000 mg/m². Esta dosis puede administrarse por vía intravenosa en una concentración de 2,5 a 25 mg/ml, en solución de cloruro de sodio al 0,9 %, en volúmenes de 100 ml a 1 l, respectivamente. La duración de la infusión es de 30 minutos a 6 horas, según el caso. Dentro de las 24 horas posteriores a la administración, debe iniciarse la terapia con ácido fólico para proteger las células normales del efecto tóxico del metotrexato.
La dosis de ácido fólico depende de la dosis de metotrexato. El tratamiento estándar incluye 15 mg de ácido fólico por vía intravenosa cada 3 horas durante las primeras 24 horas, seguido de 15 mg de ácido fólico por vía oral cada 6 horas durante las siguientes 24 horas. Si la concentración plasmática de metotrexato es inferior a 10⁻⁷ mol/l, el tratamiento con ácido fólico puede suspenderse. En caso de niveles elevados de creatinina en suero o depuración baja de creatinina, debe incrementarse la dosis de ácido fólico. Un esquema alternativo de rescate incluye la administración de ácido fólico en una dosis equivalente al 5 % de la dosis total de metotrexato administrada al paciente (dosis máxima de ácido fólico: 500 mg), en 200 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9 % durante 2 horas; la terapia con ácido fólico debe iniciarse 24 horas después del inicio de la infusión de metotrexato. Posteriormente, se debe administrar 15 mg de ácido fólico por vía oral cada 6 horas durante 3 días.
Ajuste de la dosis.
Si la cantidad de leucocitos o plaquetas disminuye el primer día del tratamiento, la dosis de metotrexato, en terapia estándar con dosis de 40 mg/m², debe ajustarse según el esquema siguiente, basado en el valor más bajo observado.
| Porcentaje de la dosis normal |
Cantidad de leucocitos, mm3 |
Cantidad de plaquetas, mm3 |
| 100 |
> 3500 |
> 125000 |
| 50 |
2500-3500 |
75000-125000 |
| 0 |
< 2500 |
< 75000 |
Si la cantidad de leucocitos es de 2500-3500 por 1 mm³ y/o la cantidad de plaquetas es de 75000-125000 por 1 mm³, se debe interrumpir el tratamiento durante una semana. Si los parámetros sanguíneos se normalizan, el tratamiento puede continuar. Si los parámetros sanguíneos no se normalizan, se debe reducir la dosis del medicamento.
No se debe administrar metotrexato a pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 60 ml/min. En caso de efecto tóxico sobre el hígado, el tratamiento debe interrumpirse.
Grupos de pacientes especiales
Pacientes con insuficiencia renal
Los pacientes con insuficiencia renal requieren una reducción de la dosis. La dosis debe ajustarse de la siguiente manera:
| Depuración de la creatinina (ml/min) |
Porcentaje de la dosis que debe administrarse |
| > 50 |
100 % de la dosis |
| 20-50 |
50 % de la dosis |
| < 20 |
no administrar metotrexato |
Pacientes con alteraciones de la función hepática
El metotrexato debe administrarse con extrema precaución o no administrarse en absoluto a pacientes con enfermedad hepática clínicamente significativa presente o previa, especialmente si está asociada con consumo excesivo de alcohol. La administración de metotrexato está contraindicada si el nivel de bilirrubina es > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (ver sección «Contraindicaciones»).
Pacientes con acumulación de líquido patológico
La eliminación del metotrexato se reduce en pacientes con acumulación de líquido patológico (líquido del tercer espacio), por ejemplo ascitis o derrame pleural, lo que puede provocar una prolongación del período de semivida plasmática del metotrexato y la aparición de toxicidad inesperada. Antes de iniciar el tratamiento con metotrexato, se debe drenar el derrame pleural y la ascitis. La dosis de metotrexato debe reducirse en función de la concentración sérica de metotrexato.
Pacientes de edad avanzada
En pacientes de edad avanzada debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis debido a la disminución de la función hepática y renal, así como a la disminución de las reservas de folatos que se produce con el aumento de la edad.
Niños
El medicamento puede administrarse a niños con leucemia linfoblástica aguda, leucoencefalopatía y linfomas no Hodgkin únicamente como parte de un tratamiento combinado. No se recomienda el uso del medicamento para el tratamiento de niños menores de 3 años, ya que no existen datos sobre la eficacia y seguridad de su uso en este grupo de pacientes.
Sobredosis
Los síntomas de sobredosis se manifiestan como un aumento de uno o más efectos adversos. A medida que continúa el tratamiento, los efectos tóxicos se vuelven más evidentes. Los síntomas observados principalmente están relacionados con la supresión del sistema hematopoyético y del tracto gastrointestinal: leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutropenia, supresión de la médula ósea, mucositis, estomatitis, úlceras en las membranas mucosas de la cavidad oral, náuseas, vómitos, lesión ulcerosa del tracto gastrointestinal y hemorragias gastrointestinales. En algunos pacientes, los signos de sobredosis pueden estar ausentes. Se han notificado casos fatales debidos a sepsis, shock séptico, insuficiencia renal y anemia aplásica.
El antídoto específico del metotrexato es el folinato sódico (calcio folinato).
En caso de sobredosis accidental, se debe administrar folinato sódico por vía intravenosa o intramuscular en una dosis igual o superior a la dosis de metotrexato, no más tarde de una hora después de la administración de metotrexato. Posteriormente, se administran varias dosis adicionales de folinato sódico hasta que la concentración de metotrexato en suero sea inferior a 10-7 mol/l.
La sobredosis intratecal se trata inmediatamente con punción lumbar, seguida de perfusión ventriculolumbar y terapia sistémica con ácido fólico. Si es necesario, se pueden aplicar medidas de soporte generales y transfusiones de sangre.
En caso de sobredosis significativa, es necesaria la hidratación y la alcalinización de la orina para prevenir la precipitación del metotrexato y/o sus metabolitos en los túbulos renales. La hemodiálisis convencional y la diálisis peritoneal no mejoran la eliminación del metotrexato. La hemodiálisis intermitente intensiva con dializadores de alta permeabilidad («high-flux») permite un aclaramiento eficaz del metotrexato.
Reacciones adversas.
La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas dependen de la dosis y de la frecuencia de administración del metotrexato. Dado que pueden presentarse reacciones adversas graves incluso con dosis bajas, es necesario un control médico regular y frecuente. La mayoría de las reacciones adversas son reversibles si se detectan en una fase temprana. En caso de aparición de reacciones adversas, se debe reducir la dosis o interrumpir el tratamiento y tomar las medidas adecuadas (véase la sección «Sobredosis»). Si se reanuda el tratamiento con metotrexato, debe continuarse con precaución, tras una evaluación cuidadosa de la necesidad del tratamiento y con especial vigilancia respecto a la posible reaparición de efectos tóxicos.
Los efectos adversos más frecuentes durante el tratamiento con metotrexato son estomatitis ulcerosa, leucopenia, náuseas y trastornos gastrointestinales, malestar general, debilidad repentina, fiebre, escalofríos, somnolencia y disminución de la inmunidad. En general, la aparición de efectos adversos graves y su intensidad dependen de la dosis y de la frecuencia de administración del medicamento.
Infecciones e infestaciones: neumonía, herpes zóster, infecciones oportunistas (a veces con desenlace letal), cistitis, vaginitis, sepsis, infecciones por citomegalovirus, faringitis, neumonía por Pneumocystis jirovecii, nocardiosis, histoplasmosis, criptococosis, hepatitis herpética, herpes simple diseminado.
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluidas quistes y pólipos): linfoma, trastornos linfoproliferativos (algunos casos de desarrollo de linfomas y otros trastornos linfoproliferativos que desaparecieron en varios casos tras la interrupción del tratamiento con metotrexato; en un estudio reciente no se demostró que el tratamiento con metotrexato aumente la frecuencia de aparición de linfomas), síndrome de lisis tumoral.
Trastornos gastrointestinales: gingivitis, faringitis, estomatitis, inflamación y úlceras de la mucosa oral y faríngea (especialmente durante las primeras 24-48 horas tras la administración de metotrexato), anorexia, náuseas, vómitos, diarrea (especialmente durante las primeras 24-48 horas tras la administración de metotrexato), hematemesis, vómitos con sangre, úlceras gastrointestinales y hemorragias, dispepsia, enteritis, malabsorción, dolor abdominal, melena, megacolon tóxico.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: anemia, leucopenia y/o trombocitopenia, pancitopenia, agranulocitosis, supresión de la función de la médula ósea, anemia megaloblástica, anemia aplásica, alteraciones de la hematopoyesis, neutropenia, linfadenopatía, trastornos linfoproliferativos (parcialmente reversibles), eosinofilia.
Trastornos del sistema hepatobiliar: aumento significativo de los niveles de transaminasas hepáticas (ALT, AST), elevación de la fosfatasa alcalina y de la bilirrubina, hepatotoxicidad, fibrosis, cirrosis (frecuente a pesar del seguimiento regular y valores normales de enzimas hepáticas), metabolismo diabético, degeneración grasa del hígado, disminución de los niveles séricos de albúmina, hepatitis aguda, recidivas de hepatitis crónica, degeneración aguda del hígado, hepatitis herpética, insuficiencia hepática, atrofia hepática, necrosis hepática.
Trastornos del sistema inmunitario: hipogammaglobulinemia, inmunosupresión, reacciones anafilácticas, incluyendo shock anafiláctico.
Trastornos del metabolismo: diabetes mellitus.
Trastornos psiquiátricos: alteraciones del estado de ánimo, pérdida de libido, insomnio.
Trastornos del sistema nervioso: cefalea, vértigo, somnolencia, fatiga, trastornos visuales graves, apatía, confusión, depresión, cambios de humor, trastornos cognitivos temporales, trastornos del habla (incluyendo disartria y afasia), alteraciones de la sensibilidad, hemiparesia, parálisis, convulsiones, leucoencefalopatía/encefalopatía, dolor, astenia muscular, parestesia/hipoestesia, alteraciones del gusto (sabor metálico), meningismo (parálisis, vómitos), meningitis aséptica aguda; tras administración intravenosa se ha observado leucoencefalopatía en pacientes con osteosarcoma y en personas que han recibido radioterapia craneoespinal; síndromes neurológicos agudos (conducta anormal, trastornos sensitomotores focales y reflejos anormales) se observan en pacientes que reciben altas dosis de metotrexato; tras administración intratecal se han observado aracnitis química con síntomas como cefalea, dolor de espalda, rigidez de nuca, fiebre; parálisis, generalmente temporales, con afectación de uno o más nervios de la médula espinal; leucoencefalopatía con inquietud, manía, insomnio, ataxia, demencia y, ocasionalmente, convulsiones graves.
Trastornos oculares: irritación ocular, alteraciones visuales, visión borrosa, conjuntivitis, ceguera transitoria, pérdida de la visión, retinopatía.
Trastornos del sistema cardiovascular: hipotensión arterial, fenómenos tromboembólicos (incluyendo trombosis arterial, tromboflebitis, trombosis cerebral, trombosis de venas profundas, trombosis de venas retinianas, embolia pulmonar), vasculitis, pericarditis, pericarditis exudativa, taponamiento cardíaco.
Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino: alveolitis/ neumonitis intersticial (a menudo con eosinofilia) con complicaciones pulmonares y casos letales asociados (independientemente de la dosis y de la duración del tratamiento con metotrexato): los síntomas típicos pueden incluir enfermedad sistémica, tos seca irritativa, disnea que puede progresar hasta disnea en reposo, dolor torácico, fiebre (ante sospecha de estas complicaciones, el tratamiento con metotrexato debe interrumpirse inmediatamente y descartarse la posibilidad de infecciones, incluyendo neumonía); fibrosis pulmonar, enfermedades pulmonares intersticiales crónicas, disnea, pleuritis, faringitis, apnea, asma bronquial, neumonía causada por Pneumocystis carinii, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, infecciones, incluyendo neumonía; derrame pleural, alveolitis. Se han notificado casos de hemorragia alveolar pulmonar con el uso de metotrexato en indicaciones reumatológicas y afines.
Trastornos renales y urinarios: inflamación y úlceras de la vejiga, nefropatía grave o insuficiencia renal, azotemia, disuria, hematuria, oliguria, anuria, alteraciones del equilibrio electrolítico, proteinuria.
Trastornos del sistema reproductivo: alteraciones en la ovogénesis y espermatogénesis, oligospermia, alteraciones del ciclo menstrual y secreciones vaginales, infertilidad, abortos espontáneos, anomalías en el desarrollo fetal, supresión de la espermatogénesis, impotencia, úlceras vaginales, inflamación vaginal, pérdida de libido, ginecomastia.
Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: exantema, eritema, erupciones eritematosas, prurito, urticaria, úlceras, fotosensibilidad aumentada, pigmentación excesiva de la piel, pigmentación anormal, caída del cabello, alopecia, equimosis, teleangiectasias, acné, vasculitis, erupciones herpéticas en la piel, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, psoriasis repentina, aumento de los nódulos reumáticos, herpes zóster, lesiones dolorosas en placas psoriásicas, petequias, pigmentación excesiva de las uñas, paroniquia aguda, furunculosis, micosis por nocardia, histoplasma y criptococo, herpes simple diseminado, vasculitis alérgica, hidradenitis, descamación de la piel/dermatitis exfoliativa.
Trastornos del sistema osteomuscular: artralgia, mialgia, osteoporosis, fracturas por estrés, osteonecrosis de la mandíbula (secundaria a trastornos linfoproliferativos).
Otros: lesiones locales (formación de absceso estéril, lipodistrofia) en el lugar de inyección tras administración intramuscular o subcutánea, mucositis, fatiga excesiva, malestar general, fiebre, edema, mala cicatrización de heridas, muerte súbita.
Periodo de validez. 2,5 años.
Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar protegido de la luz y fuera del alcance de los niños.
Incompatibilidad. El metotrexato no debe mezclarse en el mismo recipiente con otros medicamentos.
Envase. 10 ml en un frasco, 1 frasco por caja.
Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante. Farmahem B.V.
Dirección del fabricante y lugar de actividad. Svensweg 5, 2031 GA Haarlem, Países Bajos.