Metotrexato Teva

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE METOTREXATO TEVA (METHOTREXATE-TEVA)

Composizione:

Principio attivo: metotrexato;

1 ml di soluzione contiene 100 mg di metotrexato;

Eccipienti: idrossido di sodio, acido cloridrico diluito (se necessario), acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione limpida, di colore che varia dal giallo arancio al marrone, praticamente priva di inclusioni meccaniche.

Gruppo farmacoterapeutico. Antimetaboliti. Analoghi strutturali dell'acido folico. Codice ATC L01BA01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Il metotrexato è un antagonista dell'acido folico che inibisce in modo competitivo la diidrofolato reduttasi, enzima responsabile della trasformazione dell'acido folico in acido tetraidrofolico. L'inibizione della formazione di tetraidrofolato limita la disponibilità di frammenti monocarbonici necessari per la sintesi delle purine e per la conversione del desossiuridilato in timidilato durante la sintesi del DNA, determinando così l'inibizione dei processi di riparazione e riproduzione cellulare.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione parenterale, il metotrexato viene trasportato attivamente attraverso le membrane cellulari e si distribuisce nei tessuti dell'organismo con una concentrazione più elevata nei reni, nella colecisti, nella milza, nel fegato e nella cute. Il metotrexato compete con i folati ridotti per il trasporto attivo attraverso le membrane cellulari, mediante un processo unidirezionale mediato da trasportatori. Circa il 50 % del farmaco presente nel sangue si lega alle proteine plasmatiche ed è trattenuto per diverse settimane nei reni e nel fegato. Concentrazioni plasmatiche sostenute e l'accumulo di metotrexato nei tessuti possono essere ottenuti mediante somministrazioni ripetute giornaliere. Le dosi di metotrexato non raggiungono concentrazioni terapeutiche nel liquido cerebrospinale dopo somministrazione parenterale. Il metotrexato attraversa la placenta ed è escreto nel latte materno. Il rapporto massimo tra la concentrazione del farmaco nel latte materno e quella nel plasma è di 0,08:1.

Il metotrexato subisce metabolismo epatico e intracellulare con formazione di forme poliglutammate, che possono essere riidrolizzate a metotrexato per azione di enzimi idrolasi.

Il farmaco viene eliminato principalmente attraverso i reni mediante filtrazione glomerulare e trasporto attivo. Una piccola quantità di metotrexato raggiunge la bile ed è escreta con le feci. È stata osservata una significativa correlazione tra il clearness del metotrexato e quello della creatinina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Tumori trofoblastici (coriocarcinoma, corioadenoma, mole idatiforme), leucemia linfoblastica acuta, leucoencefalopatia, osteosarcoma, linfoma non-Hodgkin, linfoma di Burkitt, cancro avanzato della testa e del collo, cancro al seno, stadi avanzati di micosi fungoide, forme gravi di psoriasi, forme gravi di artrite reumatoide.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai componenti del medicinale, periodo di gravidanza (quando utilizzato per indicazioni non oncologiche) o allattamento al seno, stato nutrizionale inadeguato, insufficienza epatica, insufficienza renale (clearance della creatinina < 20 ml/min), alterazioni del sistema emopoietico (in particolare ipoplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia grave), abuso di alcol, tossicità polmonare indotta da metotrexato, infezioni gravi, acute o croniche (ad esempio tubercolosi o AIDS), ulcere della mucosa orale o del tratto gastrointestinale, sindrome da immunodeficienza (quando utilizzato in pazienti con psoriasi o artrite reumatoide), vaccinazione con vaccini vivi durante il trattamento con metotrexato.

Misure di sicurezza particolari.

Nella preparazione del metotrexato per iniezione devono essere utilizzati guanti protettivi, maschera e occhiali protettivi. La preparazione del metotrexato, come per qualsiasi altro medicinale citostatico, deve avvenire in un ambiente con ventilazione verticale. Eventuali fuoriuscite del prodotto devono essere rimosse con abbondante acqua.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non si devono somministrare farmaci antiinfiammatori non steroidei prima o durante il trattamento con alte dosi di metotrexato (> 10 mg di metotrexato alla settimana). Sono stati riportati casi letali dovuti a gravi disturbi ematologici e sanguinamenti associati alla somministrazione contemporanea di alte dosi di metotrexato e di alcuni farmaci antiinfiammatori non steroidei.

Probenecid, acidi organici deboli (ad esempio, diuretici ad ansa) e pirazoli (fenilbutazone) possono rallentare l’eliminazione del metotrexato, determinando un aumento della sua concentrazione nel siero e un potenziamento della tossicità ematologica. Il rischio di effetti tossici aumenta anche con l’uso combinato di metotrexato a basse dosi e farmaci antiinfiammatori non steroidei o salicilati. La tossicità potenziale del metotrexato aumenta particolarmente con l’uso contemporaneo di farmaci antiinfiammatori non steroidei e diuretici. In reumatologia, l’associazione di metotrexato a basse dosi con farmaci antiinfiammatori non steroidei è generalmente accettata, ma è necessario monitorare attentamente il paziente durante il trattamento concomitante.

Il metotrexato legato alle proteine plasmatiche può essere dislocato da salicilati, farmaci antiinfiammatori non steroidei (ad esempio fenilbutazone), sulfonamidi, ipoglicemizzanti, diuretici, fenitoina, barbiturici, tranquillanti, contraccettivi orali, tetracicline, cloramfenicolo, derivati dell’amidopirina, acido p-aminobenzoico, doxorubicina, bleomicina, ciclofosfamide, aminoglicosidi, allopurinolo, vincristina, idrocortisone, prednisone, asparaginasi e citarabina. Un aumento della concentrazione plasmatica di metotrexato non legato può intensificare gli effetti tossici.

È necessario usare cautela nell’associare alte dosi di metotrexato a farmaci potenzialmente nefrotossici (ad esempio, cisplatino).

Si deve considerare l’interazione farmacocinetica tra metotrexato e anticonvulsivanti e 5-fluorouracile.

Si deve usare cautela nell’associare il metotrexato a sostanze potenzialmente epatotossiche (ad esempio, alcol, leflunomide, azatioprina, sulfasalazina e retinoidi). L’assunzione regolare di alcol e l’uso di ulteriori farmaci epatotossici aumentano la probabilità di effetti epatotossici del metotrexato.

Gli antibiotici orali (inclusi tetracicline, cloramfenicolo e antibiotici a largo spettro non assorbiti, cosiddetti antisettici intestinali) possono ridurre l’assorbimento del metotrexato o influenzare la circolazione enteroepatica inibendo la flora intestinale o sopprimendo il metabolismo batterico.

Le penicilline possono ridurre l’escrezione del metotrexato, aumentandone la tossicità. Antibiotici come penicilline, glicopeptidi, sulfonamidi, ciprofloxacina e cefalotina possono ridurre il clearance renale del metotrexato, determinando un aumento della sua concentrazione nel siero e un potenziamento della tossicità ematologica e gastrointestinale.

Nel trattamento concomitante con farmaci che possono causare effetti collaterali sul midollo osseo (ad esempio, sulfonamidi, trimetoprim/sulfametossazolo, cloramfenicolo, pirimetamina), si deve considerare la possibilità di sviluppare disturbi ematologici più gravi.

L’uso concomitante di metamizolo e metotrexato può potenziare la tossicità ematologica del metotrexato, specialmente negli anziani. Pertanto, tale associazione deve essere evitata.

Nell’uso combinato con altri farmaci citostatici, può verificarsi un’interazione farmacodinamica con aumento dell’attività terapeutica e della tossicità.

Nei pazienti sottoposti a terapia con onde d’urto, è possibile un’interazione con sostanze radioattive.

Ai pazienti in trattamento con metotrexato non deve essere somministrata vaccinazione con vaccini vivi. La protezione parziale o totale è garantita dai vaccini inattivati.

A causa del possibile effetto sul sistema immunitario, il metotrexato può portare a risultati falsi nei test di vaccinazione e nei test di laboratorio (procedure immunologiche per rilevare la risposta immunitaria).

Le soluzioni vitaminiche contenenti acido folico possono ridurre l’efficacia del metotrexato somministrato per via sistemica. Alte dosi di folinato di calcio possono ridurre l’efficacia del metotrexato somministrato per via intratecale. La carenza di acido folico può aumentare la tossicità del metotrexato.

In alcuni casi sono stati riportati potenziamenti dell’inibizione del midollo osseo in pazienti trattati con metotrexato in combinazione con antagonisti dell’acido folico (trimetoprim, sulfametossazolo). Non è raccomandato l’uso di metotrexato in combinazione con sulfonamidi.

L’uso di ossido di azoto potenzia l’azione del metotrexato sul metabolismo dei folati, aumentando la tossicità (ad esempio, grave e imprevedibile mielosoppressione, stomatite e, in caso di somministrazione intratecale, grave e imprevedibile neurotossicità). Sebbene questo effetto possa essere ridotto con la somministrazione di folinato di calcio, si deve evitare l’uso contemporaneo di ossido di azoto e metotrexato.

Il metotrexato può ridurre il clearance della teofillina.

Durante il trattamento con metotrexato si deve evitare un consumo eccessivo di bevande contenenti caffeina o teofillina (caffè, bevande contenenti caffeina, tè nero), poiché ciò potrebbe ridurre l’efficacia del metotrexato a causa di possibili interazioni tra metotrexato e metilxantine.

Nell’uso combinato di metotrexato e leflunomide, può aumentare il rischio di pancitopenia. Il metotrexato aumenta i livelli plasmatici di mercaptopurine. Pertanto, nell’uso di questa combinazione potrebbe essere necessaria una regolazione della dose.

L’associazione di metotrexato con agenti immunomodulanti deve essere usata con cautela, specialmente in chirurgia ortopedica, dove aumenta la suscettibilità alle infezioni.

Nell’uso combinato con altri farmaci antireumatici (ad esempio, sali d’oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina), la tossicità del metotrexato generalmente non aumenta.

Nell’uso contemporaneo di metotrexato e inibitori della pompa protonica (ad esempio, omeprazolo, pantoprazolo) può verificarsi un’interazione. L’omeprazolo può ridurre il clearance renale del metotrexato, mentre il pantoprazolo può inibire l’eliminazione renale del metabolita 7-idrossimetotrexato, con possibile comparsa di mialgie e tremore.

Nell’uso combinato con sulfasalazina, l’effetto può potenziarsi a causa dell’inibizione da parte della sulfasalazina della sintesi dell’acido folico (con conseguente aumento della frequenza degli effetti collaterali).

Caratteristiche di impiego.

La terapia con metotrexato deve essere effettuata sotto la supervisione di un medico oncologo qualificato, esperto nell’uso di agenti chemioterapici antitumorali.

Il trattamento del psoriasi e dell’artrite reumatoide deve essere effettuato esclusivamente sotto la supervisione di un dermatologo e di un reumatologo.

Durante la terapia con metotrexato, i pazienti devono essere attentamente monitorati per individuare tempestivamente segni di possibile tossicità ed effetti indesiderati del farmaco. Considerando il rischio di reazioni tossiche gravi o addirittura letali, i pazienti devono essere informati dettagliatamente riguardo alla possibilità di complicazioni e alle misure precauzionali raccomandate.

L’assunzione di dosi superiori a 20 mg settimanali è associata a un significativo aumento dell’effetto tossico, in particolare con inibizione della funzione del midollo osseo.

Ricerche raccomandate e misure precauzionali. Prima dell’inizio della terapia con metotrexato o al termine di un’interruzione del trattamento, è necessario effettuare un’analisi del sangue con determinazione della formula leucocitaria e del numero di piastrine, dei livelli degli enzimi epatici, della bilirubina, dell’albumina sierica, nonché un esame radiografico del torace e test funzionali renali. Se clinicamente indicato, devono essere effettuati esami per escludere tubercolosi ed epatite.

Durante il trattamento con metotrexato (almeno una volta al mese per i primi 6 mesi e successivamente ogni 3 mesi) devono essere effettuati i seguenti esami: esame della bocca e della gola per rilevare alterazioni delle mucose, emocromo completo con determinazione della formula leucocitaria e del numero di leucociti, determinazione del numero di piastrine e dell’ematocrito; analisi delle urine e valutazione della funzionalità renale; determinazione dell’attività degli enzimi epatici; si raccomanda la radiografia del torace.

I pazienti con versamento pleurico e ascite devono essere trattati prima dell’inizio della terapia per prevenire un prolungamento della semivita di eliminazione del metotrexato e lo sviluppo di effetti tossici.

Anche con dosi terapeutiche usuali, il metotrexato può improvvisamente causare inibizione del sistema emopoietico. In caso di riduzione significativa del numero di leucociti o piastrine, la terapia con metotrexato deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziata una terapia sintomatica di supporto. In caso di grave leucopenia durante il trattamento con metotrexato, possono svilupparsi infezioni. In tali casi, la terapia deve essere sospesa e deve essere avviato un trattamento antibiotico sintomatico. In caso di grave compromissione del midollo osseo, può essere necessaria una trasfusione di sangue o di massa piastrinica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente al medico qualsiasi segno o sintomo indicativo di infezione. Durante un trattamento concomitante con farmaci ematotossici (ad esempio leflunomide), è necessario monitorare attentamente il numero di leucociti e piastrine nel sangue.

Come altri agenti citotossici, il metotrexato può causare la sindrome da lisi tumorale in pazienti con tumori ad alta velocità di crescita. Per prevenire o ridurre le manifestazioni di questo stato, deve essere effettuato un trattamento sintomatico adeguato.

Nel trattamento del psoriasi, si raccomanda di effettuare regolarmente i seguenti esami: ematologia mensile, funzionalità epatica e renale ogni 1-3 mesi. Di solito, durante il trattamento diretto ai tumori, gli esami vengono effettuati con maggiore frequenza. All’inizio della terapia, in caso di modifica della dose o durante periodi in cui aumenta il rischio di accumulo di metotrexato nel sangue (ad esempio in caso di disidratazione), è necessario effettuare controlli medici più frequenti.

Nell’uso del metotrexato per indicazioni oncologiche, particolare attenzione deve essere rivolta al rilevamento di segni di danno epatico. La terapia con metotrexato non deve essere iniziata o deve essere sospesa in caso di alterazioni dei test funzionali epatici o di biopsia epatica. Di solito, i valori si normalizzano entro due settimane, dopo di che il trattamento può essere ripreso su decisione del medico. La comparsa di segni di fibrosi o cirrosi epatica richiede l’interruzione della terapia. Sono necessari ulteriori studi per determinare se test biochimici seriali del fegato o test per il contenuto del propeptide del collagene di tipo III siano sufficienti per rilevare precocemente l’epatotossicità. Tali valutazioni devono essere differenziate, tenendo conto della presenza o assenza di fattori di rischio nel paziente, come ad esempio abuso di alcol in passato, aumento persistente degli enzimi epatici, malattie epatiche anamnestiche, malattie epatiche ereditarie in famiglia, diabete mellito, obesità, trattamento precedente con farmaci epatotossici o esposizione a sostanze chimiche epatotossiche, terapia prolungata con metotrexato o dose cumulativa superiore a 1,5 g. In caso di aumento persistente dell’attività degli enzimi epatici, si deve considerare l’opportunità di ridurre la dose o interrompere ulteriormente la terapia. Sono stati riportati aumenti transitori dei livelli delle transaminasi (fino a 2-3 volte superiori al limite superiore della norma) in alcuni pazienti. In caso di aumento persistente dell’attività degli enzimi epatici, è necessario ridurre le dosi o interrompere il trattamento con metotrexato. Poiché il metotrexato ha un effetto tossico sul fegato, durante il trattamento non devono essere prescritti, senza una chiara necessità, altri farmaci epatotossici. È inoltre necessario evitare o limitare fortemente il consumo di alcol. Un controllo particolarmente accurato dei livelli degli enzimi epatici è necessario nei pazienti che ricevono terapia concomitante con altri farmaci epatotossici ed ematotossici (in particolare leflunomide).

Nell’uso del metotrexato per indicazioni non oncologiche, il trattamento non deve essere iniziato o deve essere sospeso in caso di alterazioni persistenti o significative nei risultati dei test funzionali epatici, di altri metodi non invasivi per lo studio della fibrosi epatica o di biopsia epatica. Sono stati riportati aumenti temporanei dei livelli delle transaminasi da due a tre volte superiori al limite superiore della norma nel 13-20% dei pazienti. Un aumento prolungato dei livelli degli enzimi epatici e/o una riduzione dell’albumina sierica possono indicare una grave epatotossicità. In caso di aumento prolungato dei livelli degli enzimi epatici, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose del farmaco o interromperne l’uso. Alterazioni istologiche, fibrosi e, più raramente, cirrosi epatica possono verificarsi senza alterazioni precedenti nei test funzionali epatici. Sono stati osservati casi di cirrosi epatica in pazienti con livelli normali di transaminasi. Pertanto, oltre ai test funzionali epatici, si deve considerare la possibilità di utilizzare metodi diagnostici non invasivi per il monitoraggio dello stato del fegato. L’esecuzione di una biopsia epatica deve essere valutata caso per caso, tenendo conto delle comorbidità del paziente, della storia clinica e dei rischi associati alla biopsia. I fattori di rischio per l’epatotossicità includono abuso di alcol in passato, aumento prolungato dei livelli degli enzimi epatici, malattie epatiche anamnestiche, malattie epatiche ereditarie in famiglia, diabete mellito, obesità, uso precedente di farmaci epatotossici o esposizione a sostanze chimiche epatotossiche e terapia prolungata con metotrexato. Durante il trattamento con metotrexato, non devono essere utilizzati farmaci epatotossici aggiuntivi, tranne nei casi in cui ciò sia strettamente necessario. È necessario evitare l’assunzione di alcol. Nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con altri farmaci epatotossici, è necessario monitorare attentamente il livello degli enzimi epatici. Particolare cautela è richiesta nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, poiché sono stati riportati singoli casi di sviluppo di cirrosi epatica senza alcun aumento dei livelli di transaminasi.

Con cautela, il metotrexato deve essere utilizzato in pazienti con infezioni, ulcere peptiche, coliti ulcerose non specifiche, neonati e persone anziane.

Il metotrexato può causare danni renali e sviluppo di insufficienza renale. Si raccomanda di controllare regolarmente i parametri della funzionalità renale, in particolare il pH delle urine, e di misurare i livelli sierici di metotrexato. In caso di nefrotossicità, è indicata l’interruzione della terapia con metotrexato.

Nei casi di possibile compromissione della funzione renale (ad esempio, in pazienti anziani), le dosi di metotrexato devono essere ridotte. Ciò è particolarmente vero in caso di somministrazione concomitante di farmaci che influenzano l’eliminazione del metotrexato, che causano danni renali (ad esempio, farmaci antiinfiammatori non steroidei) o che potenzialmente possono causare alterazioni ematopoietiche. La disidratazione può anche potenziare l’effetto tossico del metotrexato. Si raccomanda un aumento dell’alcalinità delle urine e un aumento della diuresi, specialmente durante la terapia ad alte dosi.

Sono stati riportati casi letali dovuti a polmonite interstiziale e singoli casi di sviluppo di malattie ostruttive interstiziali polmonari. La malattia polmonare causata dall’uso di metotrexato in dosi superiori a 7,5 mg settimanali può essere pericolosa in qualsiasi fase del trattamento. Tale condizione non è sempre reversibile. I sintomi di malattia polmonare o di pneumonite non specifica (dispnea, tosse (in particolare secca e non produttiva) e febbre), che si verificano durante la terapia con metotrexato, spesso accompagnati da eosinofilia, possono essere segni di un danno potenzialmente grave e richiedono l’interruzione del trattamento e un’attenta valutazione del paziente (inclusa la radiografia del torace) per escludere un’infezione. A tali sintomi si deve prestare attenzione durante ogni visita del paziente. Nel trattamento della pneumonite causata dall’uso di metotrexato, immediatamente dopo l’interruzione immediata della terapia, potrebbe essere necessario un trattamento con corticosteroidi. In caso di effetto tossico sui polmoni, la ripresa della terapia con metotrexato è controindicata.

Inoltre, sono stati riportati casi di emorragia alveolare polmonare con l’uso di metotrexato per indicazioni reumatologiche e affini. Tale emorragia può essere associata anche a vasculite e ad altre patologie comorbide. In caso di sospetto di emorragia alveolare polmonare, è necessario effettuare rapidamente un esame per confermare la diagnosi.

La diarrea e lo stomatite ulcerosa richiedono l’interruzione della terapia a causa del rischio di sviluppo di enteriti emorragiche e di esito letale per perforazione intestinale.

Per i pazienti sottoposti a terapia prolungata (ad esempio pazienti con psoriasi), non sono noti fattori cancerogeni. I dati sugli effetti cancerogeni nei pazienti trattati con metotrexato per artrite reumatoide sono limitati.

Fotosensibilità. In alcune persone che hanno assunto metotrexato, è stata osservata fotosensibilità, manifestata come reazione aumentata alle scottature solari (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve evitare l’esposizione a luce solare intensa o a raggi UV, tranne nei casi in cui tale esposizione sia indicata per motivi medici. I pazienti devono utilizzare adeguati prodotti di protezione solare.

Dopo l’uso di metotrexato possono verificarsi dermatite da radiazione e scottature solari. Le lesioni psoriasiche possono peggiorare con l’esposizione combinata a radiazioni UV.

Sono stati riportati casi di sviluppo di linfomi maligni in pazienti che ricevevano basse dosi di metotrexato. A volte scompaiono dopo la sospensione del metotrexato senza necessità di utilizzare farmaci citotossici. In tali casi, si deve prima interrompere il trattamento con metotrexato. In caso di assenza di remissione, si inizia la terapia appropriata.

L’uso concomitante di antagonisti del folato (ad esempio trimetoprim/sulfametossazolo) può causare, in singoli casi, una pancitopenia acuta.

L’uso contemporaneo del farmaco con radioterapia può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e di osteonecrosi.

Nei bambini che ricevono metotrexato, si raccomanda di effettuare periodicamente test specifici per valutare le capacità cognitive al fine di rilevare precocemente disturbi cognitivi.

Poiché il metotrexato influenza il sistema immunitario, può alterare la risposta alla vaccinazione e influenzare i risultati dei test immunologici. La vaccinazione può risultare inefficace se effettuata durante la terapia con metotrexato. È necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con infezioni croniche inattive (come herpes zoster, tubercolosi, epatite B o C) a causa della loro possibile attivazione. Durante il trattamento con metotrexato non devono essere effettuate vaccinazioni con vaccini vivi. Nei pazienti in terapia con metotrexato sono stati riportati casi di infezioni generalizzate dopo vaccinazione antivaiolo.

In caso di vomito, diarrea o stomatite che possono portare a disidratazione, la terapia con metotrexato deve essere sospesa fino alla normalizzazione delle condizioni del paziente.

Nei pazienti con alterazioni preesistenti dell’ematopoiesi, il farmaco deve essere usato con cautela o non deve essere usato affatto. Nel trattamento del psoriasi, l’uso di metotrexato deve essere immediatamente interrotto in caso di riduzione significativa del numero di elementi formati del sangue. La terapia con metotrexato in pazienti con neoplasie può essere continuata solo se il beneficio potenziale supera il rischio possibile di sviluppo di grave mielosoppressione. La mielosoppressione può verificarsi anche dopo somministrazione intratecale di metotrexato. I pazienti con grave granulocitopenia e febbre richiedono un immediato esame e di solito un trattamento parenterale con antibiotici a spettro ampio.

Nel trattamento del psoriasi, l’uso di metotrexato deve essere limitato al psoriasi grave e invalidante, difficile da trattare, in caso di insufficiente efficacia di altre terapie e solo in caso di diagnosi confermata mediante biopsia e/o dopo consultazione con un dermatologo.

I preparati vitaminici o altri prodotti contenenti acido folico, acido folinico o loro derivati possono ridurre l’efficacia del metotrexato.

Sono stati riportati casi di encefalopatia/leucoencefalopatia con l’uso di metotrexato in pazienti oncologici, e il loro sviluppo non può essere escluso con l’uso di metotrexato in pazienti non oncologici. Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) in pazienti che ricevevano metotrexato, prevalentemente in combinazione con altri farmaci immunosoppressori. La PML può portare a esito letale e deve essere considerata nella diagnosi differenziale in pazienti con immunosoppressione e sintomi neurologici nuovi o in peggioramento.

Terapia ad alte dosi. Durante il trattamento ad alte dosi, deve essere somministrato contemporaneamente acido folinico. Le concentrazioni sieriche di metotrexato sono un indicatore appropriato della durata del trattamento con acido folinico. Dopo 48 ore dall’inizio dell’infusione di metotrexato, deve essere valutato il livello residuo di metotrexato. Se il livello residuo di metotrexato è < 0,5 µmol/l, non è necessario un ulteriore trattamento con acido folinico.

Fertilità. È stato riportato che il metotrexato può causare oligospermia, alterazioni del ciclo mestruale e amenorrea durante e per un certo periodo dopo il trattamento. Inoltre, il metotrexato può alterare la fertilità influenzando la spermatogenesi e l’oogenesi durante il suo uso. Tali effetti si dimostrano reversibili dopo l’interruzione della terapia.

Teratogenicità. Il metotrexato causa embriotossicità, aborti e anomalie congenite nell’uomo. È quindi necessario informare le donne in età fertile sugli effetti possibili sulla fertilità, sulla perdita della gravidanza e sulle malformazioni congenite (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»). Nell’uso di metotrexato per indicazioni non oncologiche, prima dell’inizio del trattamento deve essere confermata l’assenza di gravidanza. Nel trattamento di donne in età fertile devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e almeno per 6 mesi dopo la fine della terapia con metotrexato.

Uso in gravidanza o durante l’allattamento.

Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne

Durante il trattamento con metotrexato, le donne non devono rimanere incinte. Devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e almeno per 6 mesi dopo la fine della terapia con metotrexato. Prima dell’inizio del trattamento, le donne in età fertile devono essere informate del rischio di effetti negativi del metotrexato sul feto e deve essere esclusa la gravidanza con metodi appropriati, come un test di gravidanza. Durante il trattamento, i test di gravidanza devono essere effettuati secondo necessità clinica (ad esempio, dopo qualsiasi interruzione della contraccezione).

Contraccezione negli uomini

Non ci sono dati sulla presenza di metotrexato nello sperma. Negli studi sugli animali è stata osservata genotossicità del metotrexato, pertanto non può essere escluso completamente il rischio di effetti genotossici sugli spermatozoi. Dati clinici limitati non indicano un aumento del rischio di malformazioni o aborti dopo esposizione a basse dosi di metotrexato (meno di 30 mg settimanali) nel padre. I dati non sono sufficienti per valutare il rischio di malformazioni o aborti dopo esposizione a dosi più elevate nel padre.

Come misura precauzionale, si raccomanda ai pazienti di sesso maschile sessualmente attivi o alle loro partner di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento del paziente di sesso maschile e almeno per 3 mesi dopo la fine della terapia con metotrexato. Gli uomini non devono essere donatori di sperma durante il trattamento o per 3 mesi dopo l’interruzione del metotrexato.

Gravidanza

L’uso di metotrexato per indicazioni non oncologiche durante la gravidanza è controindicato. Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento con metotrexato o entro 6 mesi dalla fine del trattamento, deve essere informata del rischio di effetti negativi del metotrexato sul feto. Devono inoltre essere effettuati esami ecografici per confermare lo sviluppo normale del feto.

Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva del metotrexato, specialmente nel primo trimestre. È stata osservata un’azione teratogena del metotrexato, con segnalazioni di morte fetale, aborti e/o anomalie congenite (ad esempio, malformazioni del cranio facciale, del sistema cardiovascolare, del sistema nervoso centrale e degli arti).

Il metotrexato è un potente teratogeno nell’uomo. L’esposizione durante la gravidanza aumenta il rischio di aborti spontanei, ritardo della crescita intrauterina e malformazioni congenite.

• Gli aborti spontanei sono stati registrati nel 42,5% delle donne in gravidanza che hanno assunto basse dosi di metotrexato (meno di 30 mg settimanali), contro il 22,5% nelle pazienti che hanno assunto altri farmaci.
• Gravi malformazioni congenite si sono verificate nel 6,6% dei neonati vivi le cui madri hanno assunto basse dosi di metotrexato (meno di 30 mg settimanali) durante la gravidanza, contro circa il 4% dei neonati vivi le cui madri hanno assunto altri farmaci.

I dati sull’uso di metotrexato durante la gravidanza in dosi superiori a 30 mg settimanali sono insufficienti, ma ci si aspetta un livello più alto di aborti spontanei e malformazioni congenite, specialmente con dosi utilizzate per indicazioni oncologiche.

Dopo l’interruzione del metotrexato prima del concepimento, sono stati riportati casi di gravidanza normale.

Nell’uso per indicazioni oncologiche, il metotrexato non deve essere somministrato durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre. In ogni caso specifico, deve essere valutato il beneficio del trattamento rispetto al rischio potenziale per il feto. Se il farmaco viene somministrato durante la gravidanza o se una paziente in trattamento con metotrexato rimane incinta, deve essere informata del rischio di effetti negativi del metotrexato sul feto.

Allattamento

Il metotrexato è escreto nel latte materno. A causa della possibilità di reazioni avverse gravi nei neonati, il metotrexato è controindicato durante l’allattamento. Pertanto, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con il farmaco.

Fertilità

Il metotrexato influenza la spermatogenesi e l’oogenesi e può ridurre la fertilità. È stato riportato che il metotrexato può causare oligospermia, alterazioni del ciclo mestruale e amenorrea. Nella maggior parte dei casi, tali effetti si dimostrano reversibili dopo l’interruzione della terapia.

Nell’uso di metotrexato per indicazioni oncologiche, alle donne che pianificano una gravidanza si raccomanda di rivolgersi a centri di consulenza genetica, preferibilmente prima dell’inizio della terapia, e agli uomini si raccomanda di considerare la criopreservazione dello sperma prima dell’inizio della terapia poiché il metotrexato può essere genotossico.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Poiché il metotrexato può causare affaticamento, sonnolenza, capogiri, disturbi della vista, paralisi e emiparesi, il farmaco ha un effetto sfavorevole lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Le dosi e la durata del trattamento sono stabilite individualmente in base allo schema di chemioterapia, alle indicazioni e alla tollerabilità del medicinale. Il trattamento deve essere effettuato da un medico esperto nell'uso del metotrexato e consapevole dei rischi connessi al suo impiego.

Metotrexato Teva, soluzione iniettabile, non contiene conservanti antimicrobici e pertanto non può essere utilizzato da un singolo flacone per somministrare dosi successive.

È stata dimostrata stabilità chimica e fisica della soluzione iniettabile preparata, diluita con soluzione fisiologica 0,9 % o con soluzione glucosata 5 % per infusione, per 24 ore a una temperatura di 15-25 °C.

Tumori trofoblastici. Nei pazienti senza metastasi o con tumori trofoblastici a basso rischio, la dose giornaliera è di 15-30 mg per via intramuscolare per 5 giorni consecutivi. Questi cicli possono essere ripetuti, se necessario, da 3 a 5 volte con un intervallo di almeno 1 settimana o più.

Nei pazienti ad alto rischio di sviluppare tumori trofoblastici, spesso è indicata una terapia combinata comprendente metotrexato a 300 mg/m² seguito da acido folico.

L'efficacia del trattamento viene valutata monitorando i livelli sierici di gonadotropina corionica.

Leucemia linfoblastica acuta. Il metotrexato deve essere utilizzato come parte di una terapia combinata per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta, alla dose di 15-30 mg/m² per via intramuscolare o endovenosa, una volta alla settimana. La leucemia linfoblastica acuta nei bambini deve essere trattata seguendo un protocollo chemioterapico specifico, composto dalle fasi di induzione, consolidamento e reinduzione, come stabilito dal decreto pertinente dell'autorità regolatoria del paese.

Neuroleucosi. Il medicinale deve essere somministrato per via intratecale con un intervallo minimo di 1 settimana. La concentrazione massima consentita per somministrazione intratecale è di 1 mg/ml. La soluzione può essere diluita con soluzione fisiologica 0,9 %. Il dosaggio per via intratecale è: nei bambini a partire da 3 anni di età – 12 mg.

Negli adulti, la dose non deve superare i 15 mg. Il trattamento deve proseguire fino alla normalizzazione della citologia del liquido cerebrospinale; successivamente si raccomanda un’ulteriore somministrazione di mantenimento, dopodiché si passa a dosi profilattiche, equivalenti in quantità a quelle terapeutiche ma con intervalli rigorosamente individualizzati.

Osteosarcoma. Nel trattamento dell'osteosarcoma, il medicinale deve essere utilizzato ad alte dosi (8-12 g/m²) in combinazione con altri agenti citostatici, seguito da terapia con acido folico (vedere il paragrafo «Alte dosi di metotrexato»).

Linfomi (inclusa la linfoma di Burkitt). Nelle fasi I-II della malattia, il metotrexato in alcuni casi può indurre una remissione duratura anche quando somministrato da solo. Nella fase III, il metotrexato deve essere utilizzato in combinazione con altri agenti antineoplastici. Il trattamento di tutte le fasi richiede più cicli terapeutici con intervalli di 7-10 giorni. La dose di metotrexato nel regime combinato è di 0,625-2,5 mg/kg/die. Nei bambini con linfoma non-Hodgkin, il medicinale deve essere somministrato secondo lo schema terapeutico previsto per la leucemia linfoblastica acuta.

Carcinoma della testa e del collo. In monoterapia, somministrare 40 mg/m² una volta alla settimana fino al raggiungimento dell’effetto terapeutico. In questo caso, non somministrare acido folico.

Carcinoma della mammella. Il metotrexato viene somministrato per via endovenosa alla dose di 10-60 mg/m². Nei tumori diffusi, viene generalmente somministrato in combinazione con altri agenti antineoplastici. Gli stessi schemi terapeutici sono utilizzati per la terapia adiuvante dopo mastectomia e/o radioterapia.

Micose fungoide. Il metotrexato viene somministrato per via intramuscolare alla dose di 50 mg una volta alla settimana oppure 25 mg due volte alla settimana.

Nella metà dei casi, la terapia con metotrexato induce una remissione clinica. La riduzione della dose o l’interruzione del trattamento devono essere decise in base alla risposta del paziente e ai parametri ematologici.

Psoriasi. Il trattamento della psoriasi nelle donne deve iniziare immediatamente dopo la fine del ciclo mestruale. Una settimana prima dell’inizio della terapia con metotrexato, deve essere somministrata una dose di prova di 5-10 mg del medicinale per via parenterale per identificare eventuali reazioni di idiosincrasia.

Negli adulti, lo schema posologico è il seguente: 10-25 mg per via intramuscolare o endovenosa una volta alla settimana. La dose deve essere aumentata gradualmente e, una volta raggiunto l’effetto clinico ottimale, ridotta progressivamente alla dose efficace più bassa. Il risultato ottimale si verifica nella maggior parte dei pazienti dopo 2-3 mesi, mentre il miglioramento inizia già dopo 4 settimane di trattamento. L’interruzione del trattamento determina la ricaduta dei sintomi entro un periodo compreso tra 2 settimane e 6 mesi.

Artrite reumatoide. Quando il metotrexato viene somministrato per via endovenosa o intramuscolare, la dose iniziale negli adulti è di 10 mg settimanali. Se necessario, questa dose può essere aumentata gradualmente di 2,5 mg ogni settimana fino a un massimo di 25 mg. Una settimana prima dell’inizio della terapia con metotrexato, deve essere somministrata una dose di prova di 5-10 mg del medicinale per via parenterale per escludere idiosincrasie.

Nella maggior parte dei pazienti, il miglioramento si osserva dopo 4-6 settimane. Il risultato clinico si raggiunge dopo circa 6 mesi; successivamente, può essere necessario aggiustare la dose per mantenere un effetto clinico ottimale.

Dopo l’interruzione del trattamento, può verificarsi una ricaduta dell’artrite reumatoide.

Nel trattamento della psoriasi e dell’artrite reumatoide, il metotrexato deve essere somministrato solo una volta alla settimana. Errori di dosaggio nel trattamento con metotrexato possono causare reazioni avverse gravi, incluso l’esito fatale. Si raccomanda pertanto di leggere attentamente questa sezione del foglio illustrativo.

Alte dosi di metotrexato. Almeno 24 ore prima della somministrazione del metotrexato, deve essere iniziata la somministrazione orale di sodio idrocarbonato: 1 g ogni 4-6 ore. Questa terapia deve proseguire per almeno 24 ore dopo l’ultima dose di acido folico. Prima dell’inizio del trattamento con metotrexato, il pH urinario deve essere superiore a 7,5, la clearance della creatinina deve essere superiore a 60 ml/min, la concentrazione di creatinina nel siero deve essere inferiore a 120 µmol/l e la diuresi deve superare i 2000 ml/m²/die.

La dose di metotrexato varia da 200 a 12.000 mg/m². Tale dose può essere somministrata per via endovenosa con una concentrazione compresa tra 2,5 e 25 mg/ml, in soluzione fisiologica 0,9 % da 100 ml a 1 litro. La durata dell’infusione varia da 30 minuti a 6 ore. Entro 24 ore dalla somministrazione del metotrexato, deve essere iniziata la terapia con acido folico per proteggere le cellule normali dagli effetti tossici del metotrexato.

La dose di acido folico dipende dalla dose di metotrexato somministrata. La terapia standard prevede 15 mg di acido folico per via endovenosa ogni 3 ore per le prime 24 ore, seguiti da 15 mg di acido folico per via orale ogni 6 ore per le successive 24 ore. La terapia con acido folico può essere interrotta quando la concentrazione plasmatica di metotrexato scende al di sotto di 10⁻⁷ mol/l. In caso di elevati livelli sierici di creatinina o ridotta clearance della creatinina, la dose di acido folico deve essere aumentata. Uno schema alternativo di terapia di salvataggio prevede la somministrazione di acido folico alla dose del 5 % della dose totale di metotrexato somministrata al paziente (dose massima di acido folico: 500 mg), in 200 ml di soluzione fisiologica 0,9 % per infusione in 2 ore; la terapia con acido folico deve iniziare 24 ore dopo l’inizio della somministrazione del metotrexato. Successivamente, somministrare 15 mg di acido folico per via orale ogni 6 ore per 3 giorni.

Modifica della dose.

Se il numero di leucociti o piastrine diminuisce nel primo giorno di terapia, la dose di metotrexato, in un trattamento standard con dose di 40 mg/m², deve essere modificata in base allo schema seguente, considerando il valore più basso rilevato.

Percentuali della dose normale	Numero di leucociti, mm3	Numero di piastrine, mm3
100	> 3500	> 125000
50	2500-3500	75000-125000
0	< 2500	< 75000

Se il conteggio dei leucociti è compreso tra 2500 e 3500 per 1 mm³ e/o il conteggio delle piastrine è compreso tra 75000 e 125000 per 1 mm³, il trattamento deve essere interrotto per una settimana. Se i parametri ematici si normalizzano, il trattamento può essere ripreso. Se i parametri ematici non si normalizzano, la dose del medicinale deve essere ridotta.

Metotrexato Teva non deve essere somministrato ai pazienti con un clearanc di creatinina inferiore a 60 ml/min. In caso di effetti tossici sul fegato, il trattamento deve essere interrotto.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti con insufficienza renale

I pazienti con insufficienza renale richiedono una riduzione della dose. La dose deve essere aggiustata nel modo seguente:

Clearance della creatinina (ml/min)	Percentuali della dose da somministrare
> 50	100 % della dose
20-50	50 % della dose
< 20	metotrexato non deve essere utilizzato

Pazienti con alterazioni della funzione epatica

Metotrexato Teva deve essere somministrato con grande cautela o evitato nei pazienti con compromissione epatica clinicamente significativa, attuale o pregressa, specialmente se associata ad abuso di alcol. L'uso di metotrexato è controindicato se il livello di bilirubina supera i 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Pazienti con accumulo di liquido patologico

L'eliminazione del metotrexato è ridotta nei pazienti con accumulo di liquido patologico (liquido nel terzo spazio), come ascite o versamento pleurico, che possono causare un prolungamento della semivita plasmatica del metotrexato e portare a tossicità imprevista. Prima dell'inizio della terapia con metotrexato, è necessario drenare il versamento pleurico e l'ascite. La dose di metotrexato deve essere ridotta in base alla concentrazione plasmatica del metotrexato.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani deve essere considerata la possibilità di ridurre la dose a causa della riduzione della funzionalità epatica e renale e della diminuzione delle riserve di folati legata all'avanzare dell'età.

Bambini

Il medicinale può essere utilizzato nei bambini affetti da leucemia linfoblastica acuta, leucemia meningea e linfomi non-Hodgkin solo nell'ambito di una terapia combinata. L'uso del medicinale non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 3 anni, poiché non sono disponibili dati sull'efficacia e sulla sicurezza in questo gruppo di pazienti.

Sovradosaggio

I sintomi di sovradosaggio si manifestano con l'intensificazione di uno o più effetti indesiderati. Con il proseguimento del trattamento, gli effetti tossici diventano più marcati. I sintomi osservati sono principalmente legati all'inibizione del sistema emopoietico e del tratto gastrointestinale: leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutropenia, soppressione della funzione del midollo osseo, mucosite, stomatite, ulcerazioni delle mucose orali, nausea, vomito, ulcerazioni del tratto gastrointestinale e sanguinamenti gastrointestinali. In alcuni pazienti, i segni di sovradosaggio possono essere assenti. Sono stati riportati casi letali dovuti a sepsi, shock settico, insufficienza renale e anemia aplastica.

L'antidoto specifico per il metotrexato è il folinato di calcio.

In caso di sovradosaggio accidentale, il folinato di calcio deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare in una dose pari o superiore alla dose di metotrexato, entro un'ora dall'assunzione del metotrexato. Successivamente devono essere somministrate ulteriori dosi di folinato di calcio fino a quando la concentrazione plasmatica di metotrexato non scende al di sotto di 10-7 mol/l.

Il sovradosaggio intratecale deve essere trattato immediatamente con una puntura lombare seguita da perfusione ventricolo-lombare e terapia sistemica con acido folinico. Se necessario, possono essere adottate misure di supporto generale e trasfusioni di sangue.

In caso di sovradosaggio significativo, è necessaria un'idratazione e un'alkalinizzazione delle urine per prevenire la precipitazione del metotrexato e/o dei suoi metaboliti nei tubuli renali. L'emodialisi convenzionale e la dialisi peritoneale non migliorano l'eliminazione del metotrexato. Un efficace chiarimento del metotrexato può essere ottenuto mediante emodialisi intermittente intensiva con l'uso di dializzatori ad alta permeabilità («high-flux»).

Effetti indesiderati.

La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati dipendono dalla dose e dalla frequenza di somministrazione del metotrexato. Poiché effetti indesiderati gravi possono verificarsi anche con dosi basse, è necessario un controllo medico regolare e frequente. La maggior parte degli effetti indesiderati è reversibile se riconosciuta precocemente. In caso di comparsa di effetti indesiderati, si deve ridurre la dose o interrompere la terapia e adottare le opportune misure (vedere il paragrafo "Sovradosaggio"). Se il trattamento con metotrexato viene ripreso, esso deve essere proseguito con cautela, previa accurata valutazione della necessità della terapia e con maggiore vigilanza riguardo alla possibile ricomparsa di effetti tossici.

Gli effetti indesiderati più comuni durante il trattamento con metotrexato sono stomatite ulcerosa, leucopenia, nausea e disturbi gastrici, malessere generale, debolezza improvvisa, aumento della temperatura corporea, brividi, sonnolenza e riduzione dell'immunità. Nel complesso, l'insorgenza di effetti indesiderati gravi e la loro intensità dipendono dalla dose e dalla frequenza di assunzione del farmaco.

Infezioni e infestazioni: polmonite, herpes zoster, infezioni opportunistiche (a volte con esito fatale), cistite, vaginite, sepsi, infezioni da citomegalovirus, faringite, pneumocistosi polmonare, nocardiosi, istoplasmosi, criptococcosi, epatite erpetica, herpes simplex disseminato, foruncolosi.

Neoplasie benigne, maligne e di natura indeterminata (inclusi cisti e polipi): linfoma, disturbi linfoproliferativi (singoli casi di sviluppo di linfomi e altri disturbi linfoproliferativi, che in alcuni casi sono regrediti dopo l'interruzione della terapia con metotrexato; in uno studio recente non è stato dimostrato che la terapia con metotrexato aumenti la frequenza di sviluppo di linfomi), sindrome da lisi tumorale.

Patologie del sistema gastrointestinale: gengivite, faringite, stomatite, infiammazione e ulcere della mucosa orale e faringea (in particolare entro le prime 24-48 ore dopo l'amministrazione di metotrexato), anoressia, nausea, vomito, diarrea (in particolare entro le prime 24-48 ore dopo l'amministrazione di metotrexato), ematemesi, vomito con sangue, ulcere e sanguinamenti gastrointestinali, dispepsia, enterite, malassorbimento, dolore addominale, melena, megacolon tossico.

Patologie del sistema emolinfopoietico: anemia, leucopenia e/o trombocitopenia, pancitopenia, agranulocitosi, soppressione della funzione del midollo osseo, anemia megaloblastica, anemia aplastica, alterazioni della funzione ematopoietica, neutropenia, linfoadenopatia, disturbi linfoproliferativi (parzialmente reversibili), eosinofilia.

Patologie epatobiliari: marcato aumento dei livelli delle transaminasi epatiche (ALT, AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina e bilirubina, epatotossicità, fibrosi, cirrosi (frequente nonostante un regolare monitoraggio e valori normali degli enzimi epatici), metabolismo diabetico, steatosi epatica, riduzione dei livelli sierici di albumina, epatite acuta, recidive di epatite cronica, degenerazione epatica acuta, epatite erpetica, insufficienza epatica, atrofia epatica, necrosi epatica.

Patologie del sistema immunitario: ipogammaglobulinemia, immunosoppressione, reazioni anafilattiche, compreso shock anafilattico.

Patologie del metabolismo: diabete mellito.

Patologie psichiatriche: alterazioni dell'umore, perdita del libido, insonnia.

Patologie del sistema nervoso: cefalea, vertigini, sonnolenza, affaticamento, gravi disturbi visivi, apatia, confusione mentale, depressione, alterazioni dell'umore, disturbi cognitivi transitori, disturbi del linguaggio (in particolare disartria, afasia), alterazioni della sensibilità, emiparesi, paresi, convulsioni, leucoencefalopatia/encefalopatia, dolore, astenia muscolare, parestesia/ipoestesia, alterazioni del gusto (gusto metallico), meningismo (paralisi, vomito), meningite asettica acuta; dopo somministrazione endovenosa si osserva leucoencefalopatia in pazienti con osteosarcoma e in soggetti sottoposti a radioterapia craniospinale; sindromi neurologiche acute (comportamento anomalo, disturbi sensorimotori focali e riflessi anomali) si verificano in pazienti trattati con alte dosi di metotrexato; dopo somministrazione intratecale si osserva meningite chimica con sintomi quali cefalea, dolore alla schiena, rigidità nucale, aumento della temperatura corporea; paresi, generalmente transitorie, con paralisi degli arti superiori e inferiori che coinvolgono uno o più nervi del midollo spinale; leucoencefalopatia con ansia, manie, insonnia, atassia, demenza e talvolta convulsioni gravi.

Patologie oculari: irritazione oculare, disturbi visivi, visione offuscata, congiuntivite, cecità transitoria, perdita della vista, retinopatia.

Patologie cardiocircolatorie: ipotensione arteriosa, fenomeni tromboembolici (inclusi trombosi arteriosa, tromboflebite, trombosi cerebrale, trombosi venosa profonda, trombosi delle vene retiniche, embolia polmonare), vasculite, pericardite, pericardite essudativa, tamponamento cardiaco.

Patologie dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino: alveolite/ pneumonite interstiziale (spesso con eosinofilia) con complicanze polmonari e casi fatali correlati (indipendentemente dalla dose e dalla durata del trattamento con metotrexato): sintomi tipici possono includere malattia sistemica, tosse secca irritativa, dispnea che può progredire fino alla dispnea da sforzo, dolore toracico, febbre (in caso di sospetto di tali complicanze, il trattamento con metotrexato deve essere immediatamente interrotto e devono essere esclusi possibili quadri infettivi, inclusa la polmonite); fibrosi polmonare, malattie interstiziali croniche del polmone, dispnea, pleurite, faringite, apnea, asma bronchiale, polmonite da Pneumocystis carinii, malattie ostruttive croniche del polmone, infezioni, inclusa la polmonite; versamento pleurico, alveolite. Sono stati riportati casi di emorragia alveolare polmonare con l'uso di metotrexato in indicazioni reumatologiche e affini.

Patologie renali e urinarie: infiammazione e ulcere della vescica urinaria, nefropatia grave o insufficienza renale, azotemia, disuria, ematuria, oliguria, anuria, alterazioni dell'equilibrio elettrolitico, proteinuria.

Patologie del sistema riproduttivo: alterazioni dell'ovogenesi e della spermatogenesi, oligospermia, alterazioni del ciclo mestruale e secrezioni vaginali, sterilità, aborti, anomalie nello sviluppo del feto, soppressione della spermatogenesi, impotenza, ulcere vaginali, vaginite, perdita del libido, ginecomastia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: esantema, eritema, eruzioni eritematose, prurito, orticaria, ulcere, fotosensibilità aumentata, iperpigmentazione cutanea, pigmentazione anomala, perdita di capelli, alopecia, ecchimosi, teleangectasie, acne, vasculite, eruzioni erpetiche cutanee, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, psoriasi improvvisa, aumento dei noduli reumatici, herpes zoster, lesioni dolorose delle placche psoriasiche, petecchie, iperpigmentazione ungueale, paronichia acuta, foruncolosi, micosi da Nocardia, Histoplasma e Cryptococcus, herpes simplex disseminato, vasculite allergica, idrosadenite, desquamazione cutanea/dermatite esfoliativa.

Patologie del sistema muscoloscheletrico: artralgia, mialgia, osteoporosi, fratture da stress, osteonecrosi della mandibola (secondaria ai disturbi linfoproliferativi).

Altri: lesioni locali (formazione di ascesso sterile, lipodistrofia) nel sito di iniezione dopo somministrazione intramuscolare o sottocutanea, mucosite, affaticamento aumentato, malessere generale, febbre, edema, ritardo nella guarigione delle ferite, morte improvvisa.

Periodo di validità. 2,5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in luogo protetto dalla luce e non accessibile ai bambini.

Incompatibilità. Il metotrexato non deve essere mescolato nella stessa soluzione con altri medicinali.

Confezione. 10 ml in un flacone, 1 flacone per confezione.

Categoria farmaceutica. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Farmachem B.V.

Indirizzo del produttore e sede operativa. Svensweg 5, 2031 GA Haarlem, Paesi Bassi.