Метортрит ромфарм

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МЕТОТРЕКСАТ РОМФАРМ

Состав:

действующее вещество: methotrexate;

1 мл раствора содержит 10 мг метотрексата;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, 2 М раствор натрия гидроксида, 1 М раствор натрия гидроксида, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммуносупрессанты. Другие иммуносупрессанты.

Код АТХ L04А Х03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Метотрексат — это антагонист фолиевой кислоты, относящийся к классу цитотоксических средств, известных как антиметаболиты. Он действует путем конкурентного ингибирования фермента дигидрофолатредуктазы и, таким образом, подавляет синтез ДНК. До настоящего времени не установлено, обусловлена ли противовоспалительным или иммуносупрессивным действием эффективность метотрексата при лечении псориаза, псориатического артрита и хронического полиартрита, а также какую роль в этом действии играет вызванное метотрексатом повышение внеклеточной концентрации аденозина.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального применения метотрексат абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. При введении в низких дозах (от 7,5 до 80 мг/м² площади поверхности тела) биодоступность метотрексата составляет в среднем около 70 %, хотя возможны значительные межиндивидуальные и внутрииндивидуальные колебания (25–100 %). Пиковые концентрации в плазме крови достигаются в течение 1–2 часов. Подкожное, внутривенное и внутримышечное введение показали сходную биодоступность.

Распределение

Около 50 % метотрексата связывается с белками плазмы крови. После распределения метотрексат накапливается преимущественно в печени, почках и селезёнке в виде полиглутаматов, которые могут сохраняться в течение недель или месяцев. При применении в низких дозах минимальное количество метотрексата проникает в цереброспинальную жидкость; при применении в высоких дозах (300 мг/кг массы тела) в цереброспинальную жидкость проникает минимальное количество метотрексата (концентрация в пределах от 4 до 7 мкг/мл). Терминальный период полувыведения метотрексата варьирует в широких пределах (3–17 часов) и в среднем составляет 6–7 часов. У пациентов с третьим пространством распределения (плевральным выпотом, асцитом) период полувыведения метотрексата может быть в 4 раза больше.

Метаболизм

Около 10 % принятой дозы метаболизируется в печени. Основным метаболитом метотрексата является 7-гидроксиметотрексат.

Выведение

Экскреция метотрексата происходит в основном в неизменённой форме, преимущественно почками, путём клубочковой фильтрации и активной секреции в проксимальных канальцах. Примерно 5–20 % метотрексата и 1–5 % 7-гидроксиметотрексата выводятся с желчью. Наблюдается выраженная энтерогепатическая рециркуляция метотрексата.

При почечной недостаточности выведение метотрексата из организма значительно замедляется. Что касается печеночной недостаточности, то данных о снижении скорости выведения нет.

Данные доклинического исследования безопасности

Исследования на животных показали, что метотрексат нарушает фертильность, оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие на плод. Метотрексат проникает через плацентарный барьер у крыс и обезьян. Метотрексат проявляет мутагенность in vivo и in vitro. Поскольку исследования на грызунах не выявили признаков канцерогенности, метотрексат не может быть классифицирован по канцерогенности для человека. Исследования хронической токсичности на животных показали токсическое действие в виде поражения желудочно-кишечного тракта, миелосупрессии и гепатотоксичности.

Клинические характеристики.

Показания.

• Лечение активного ревматоидного артрита у взрослых.
• Лечение полиартрикулярных форм активного ювенильного идиопатического артрита тяжелой степени у подростков и детей в возрасте от 3 лет при неадекватной реакции на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).
• Лечение тяжелых форм псориаза с утратой трудоспособности при недостаточной эффективности традиционных методов терапии, таких как фототерапия, ПУВА-терапия и применение ретиноидов, а также лечение тяжелых форм псориатического артрита у взрослых пациентов.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к метотрексату или другим компонентам препарата.
• Тяжелые нарушения функции печени (уровень билирубина >5 мг/дл (85,5 мкмоль/л)) (см. раздел «Способ применения и дозы»).
• Злоупотребление алкоголем.
• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Способ применения и дозы»).
• Ранее выявленные нарушения со стороны кроветворной системы (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия).
• Тяжелые, острые или хронические инфекции (туберкулез, ВИЧ или другие синдромы иммунодефицита).
• Стоматит, язвы полости рта и язвенные заболевания желудка или кишечника в активной форме.
• Период беременности или грудного вскармливания (см. разделы «Особые меры предосторожности» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).
• Вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Особые меры предосторожности.

Специальные меры предосторожности при работе с лекарственным средством и его утилизации должны соответствовать требованиям утилизации цитотоксических препаратов. Беременным женщинам нельзя работать с цитотоксическим лекарственным средством Метортріт Ромфарм и/или принимать его (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Следует соблюдать меры предосторожности (использовать защитные перчатки и очки), чтобы избежать случайного контакта метотрексата с кожей или слизистыми оболочками. При контакте с кожей пораженный участок следует тщательно промыть большим количеством воды.

Любой неиспользованный лекарственный препарат или использованный материал следует уничтожить в соответствии с требованиями утилизации цитотоксических препаратов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования на животных показали, что НПВП, включая салициловую кислоту, вызывают снижение канальцевой секреции метотрексата и, соответственно, усиливают его токсические эффекты. Однако в клинических исследованиях, в которых НПВП и салициловую кислоту применяли в качестве сопутствующей терапии для лечения пациентов с ревматоидным артритом, увеличения частоты побочных реакций не отмечалось. Указанные препараты можно продолжать применять в составе комбинированной терапии ревматоидного артрита одновременно с метотрексатом в низких дозах, но только под тщательным медицинским наблюдением. Сообщалось о серьезных побочных реакциях, включая летальные исходы, неожиданное тяжелое угнетение костного мозга, апластическую анемию и желудочно-кишечную токсичность при одновременном применении НПВП и высоких доз метотрексата. Если присутствуют такие факторы риска, особенно при нарушении функции почек, одновременное применение метотрексата и НПВП не рекомендуется.

L-аспарагиназа

При одновременном применении с метотрексатом антагонизирует его эффекты.

Алкоголь, гепатотоксические и гематотоксические препараты

Регулярное употребление алкоголя и применение дополнительных гепатотоксических лекарственных средств увеличивает вероятность гепатотоксических эффектов метотрексата. Поэтому за пациентами, которые во время терапии метотрексатом принимают гепатотоксические препараты (например, лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин, ретиноиды), следует установить тщательный контроль из-за возможного усиления гепатотоксичности. Во время лечения Метортрітом Ромфарм следует избегать употребления алкоголя.

Аналогичный контроль за пациентами также необходим при сопутствующем применении гематотоксических лекарственных средств (например, лефлуномида, метамизола). При комбинации лефлуномида с метотрексатом возможно увеличение случаев панцитопении и гепатотоксичности.

Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например ацитретином или этретинатом, увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Применение дополнительных гематотоксических лекарственных средств повышает вероятность тяжелых гематотоксических побочных реакций на метотрексат. Одновременное применение метамизола и метотрексата может усиливать гематотоксическое действие метотрексата, особенно у пожилых пациентов. Поэтому следует избегать одновременного применения этих препаратов.

Пероральные антибиотики

Антибиотики для перорального применения (в частности, тетрациклины, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, которые не абсорбируются) могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию в результате ингибирования микрофлоры кишечника или подавления бактериального метаболизма.

Антибиотики

Такие антибиотики, как пенициллины, гликопептиды, сульфонамиды, ципрофлоксацин и цефалотин, в отдельных случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата, в результате чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на кроветворную систему и желудочно-кишечный тракт.

Препараты, неблагоприятно влияющие на костный мозг

При сопутствующей терапии препаратами, которые могут оказывать побочные эффекты на костный мозг (такими как производные амидопирина, фенитоин, сульфонамиды, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин, цитостатики), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений.

Препараты, вызывающие дефицит фолатов

При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например, сульфонамидами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться. Особая осторожность также необходима при лечении пациентов с уже имеющимся дефицитом фолиевой кислоты в организме.

Препараты, содержащие фолиевую или фолиновую кислоту

Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снижать эффективность терапии метотрексатом.

Другие противоревматические препараты

Комбинированное применение с другими противоревматическими препаратами (например, солями золота, D-пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) изучено недостаточно, поэтому нельзя исключить усиление токсических эффектов метотрексата.

Сульфасалазин

Хотя при комбинированном применении с сульфасалазином действие метотрексата может потенцироваться вследствие подавления синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может возрастать частота побочных эффектов), в нескольких клинических исследованиях такие эффекты наблюдались лишь в отдельных случаях.

Ингибиторы протонной помпы

При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола, пантопразола, лансопразола) может наблюдаться взаимодействие. Омепразол может снижать почечный клиренс метотрексата. Зарегистрированы сообщения об одном случае, когда метотрексат в комбинации с пантопразолом ингибировал выведение почками метаболита 7-гидроксиметотрексата, вызывая миалгию и тремор. Необходима осторожность, особенно при лечении пациентов с нарушениями функции почек.

Напитки, содержащие кофеин, теофиллин

Метотрексат может уменьшить клиренс теофиллина, поэтому уровень теофиллина в крови следует контролировать при включении метотрексата в терапию.

Во время лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, безалкогольные напитки, содержащие кофеин, черный чай), поскольку это может снизить эффективность метотрексата из-за взаимодействия метотрексата и метиксантиновых аденозиновых рецепторов.

Необходимо учитывать фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом, противосудорожными лекарственными средствами (снижается уровень метотрексата в крови) и 5-фторурацилом (увеличивается период полувыведения 5-фторурацила).

Лекарственные средства с высоким уровнем связывания с белками плазмы крови

Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, оральные контрацептивы, тетрациклин, производные амидопирина, сульфаниламиды и парааминобензойная кислота вытесняют метотрексат из связи с белком плазмы крови и, таким образом, повышают его биодоступность (непрямое увеличение дозы).

Пробенецид, слабые органические кислоты, пирозолы и НПВП

Пробенецид и слабые органические кислоты, такие как петлевые диуретики и пирозолы (фенилбутазол), могут замедлять выведение метотрексата, в результате чего может возрастать его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность.

Меркаптопурин

Сопутствующее применение меркаптопурина и метотрексата может повысить концентрацию меркаптопурина в плазме крови. Таким образом, одновременное применение может потребовать коррекции дозы.

Необходимо с осторожностью применять метотрексат в комбинации с иммуномодуляторами при проведении ортопедических операций, когда восприимчивость к инфицированию увеличивается.

Применение оксида азота потенцирует влияние метотрексата на метаболизм фолатов и приводит к повышенной токсичности, в результате чего возникает непрогнозируемое угнетение функций костного мозга высокой степени тяжести и стоматит. Для снижения интенсивности таких явлений необходимо введение кальция фолината. Следует избегать одновременного применения метотрексата и оксида азота.

Холестирамин может усиливать внепочечное выведение метотрексата за счет вмешательства в процесс энтерогепатической циркуляции.

При одновременном применении с другими цитостатическими препаратами клиренс метотрексата может снижаться.

При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей.

Возможное влияние на иммунную систему при применении метотрексата может привести к получению некорректных результатов вакцинации и лабораторных тестов (иммунологические процедуры для регистрации иммунного ответа). В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Особенности применения.

Пациента следует четко проинформировать о том, что препарат следует вводить 1 раз в неделю, а не ежедневно, и установить фиксированный день недели в качестве дня инъекции. Врач должен указать день приема на рецепте. Необходимо проинформировать пациентов о важности соблюдения режима лечения 1 раз в неделю и о том, что ошибочное применение рекомендованной дозы ежедневно приводило к летальной токсичности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Передозировка»).

Пациенты, проходящие лечение, должны находиться под тщательным наблюдением врача с целью выявления признаков токсических эффектов или побочных реакций и, по возможности, их быстрой оценки. Таким образом, метотрексат необходимо применять только под наблюдением врача, обладающего соответствующими знаниями и опытом в проведении лечения антиметаболитами.

Из-за возможности тяжелых или даже летальных токсических реакций врач должен проинформировать пациента обо всех рисках (включая ранние признаки и симптомы токсического действия), связанных с применением Метортрита Ромфарм, а также о рекомендованных мерах безопасности.

Пациенты, проходящие лечение, должны находиться под тщательным наблюдением врача с целью выявления признаков токсических эффектов или побочных реакций (включая регулярное проведение лабораторных тестов).

После отмены метотрексата побочные эффекты, возникшие после его применения, не всегда полностью исчезают.

Применение дозами, превышающими 20 мг в неделю, связано с существенным увеличением токсического воздействия, особенно с угнетением функции костного мозга.

Сообщалось, что метотрексат может негативно влиять на репродуктивную функцию, вызывать олигоспермию, нарушения менструального цикла и аменорею во время терапии и в течение короткого периода после ее прекращения. Также лечение препаратом может вызвать нарушение фертильности, влияя на сперматогенез и оогенез в период его приема; эти эффекты, как правило, были обратимыми после прекращения лечения.

Тератогенность – репродуктивный риск

Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыши и врожденные пороки развития у плода. Соответственно, врач должен предупредить пациентов (женщин и мужчин) репродуктивного возраста обо всех возможных рисках, связанных с приемом препарата (см. раздел «Применение при беременности или в период грудного вскармливания»). Отсутствие беременности должно быть подтверждено до начала применения метотрексата. Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные контрацептивные средства в период лечения, а также в течение шести месяцев после окончания терапии метотрексатом. Поскольку метотрексат может привести к тяжелым и необратимым патологическим изменениям в сперматогенезе, мужчинам следует узнать о возможности криоконсервации спермы до начала лечения.

При работе с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые оболочки. Следует использовать защитные перчатки и очки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок необходимо немедленно промыть большим количеством воды.

Рекомендованное медицинское наблюдение и меры безопасности

При псориазе

Из-за риска возникновения серьезных токсических реакций (которые могут быть летальными) метотрексат следует применять только у пациентов с тяжелым, рефрактерным псориазом, не поддающимся адекватному лечению другими методами.

Перед началом терапии или при повторном применении метотрексата после перерыва

Необходимо провести общий и биохимический анализ крови с дифференциальным подсчетом тромбоцитов, определение активности печеночных ферментов, билирубина, уровня альбумина в сыворотке, рентгенографию грудной клетки и исследование функции почек. По клиническим показаниям проводят обследование на туберкулез и гепатит с целью их исключения.

В процессе лечения метотрексатом (в течение первых двух недель — 1 раз в неделю, в течение следующего месяца — каждые две недели, затем, в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента, — не реже 1 раза в месяц в течение следующих 6 месяцев и не реже чем каждые 3 месяца далее; при увеличении доз целесообразно увеличить частоту обследований) следует проводить следующие исследования. Пациентов, особенно пожилого возраста, следует обследовать на наличие ранних признаков токсичности через короткие промежутки времени.

1. Осмотр полости рта и горла с целью выявления изменений слизистой оболочки.
2. Развернутый общий анализ крови с дифференциальным подсчетом содержания в крови тромбоцитов.

Метотрексат может угнетать кроветворение, вызывая анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению. Первые признаки этих угрожающих жизни осложнений могут быть: лихорадка, боль в горле, язва слизистой оболочки полости рта, гриппоподобные симптомы, сильная слабость, носовые и кожные кровотечения. Сообщалось о мегалобластной анемии, особенно при длительном лечении у пациентов пожилого возраста. Угнетение гемопоэза, вызванное метотрексатом, может возникать внезапно даже при применении явно безопасных доз. Любое значительное снижение количества лейкоцитов или тромбоцитов требует немедленной отмены препарата и проведения соответствующей поддерживающей терапии. Пациентам настоятельно рекомендуется сообщать обо всех симптомах, указывающих на наличие инфекции. Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов у пациентов, одновременно принимающих гематотоксические лекарственные средства (например, лефлуномид).

При проведении длительной терапии с применением метотрексата необходимо проведение биопсии костного мозга.

1. Печеночные пробы.

Лечение не следует начинать или следует прекратить, если наблюдаются стойкие или значительные отклонения от нормы в печеночных пробах, других неинвазивных исследованиях фиброза печени или при биопсии печени.

Временное повышение уровня трансаминаз в 2–3 раза выше верхней границы нормы наблюдалось у пациентов с частотой 13–20 %. Стойкое повышение уровня печеночных ферментов и/или снижение уровня альбумина в сыворотке крови может свидетельствовать о тяжелой гепатотоксичности. При стойком повышении уровня печеночных ферментов следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении терапии.

Гистологическим изменениям, фиброзу и реже циррозу печени могут не предшествовать отклонения в показателях функции печени. Были случаи цирроза печени при нормальных уровнях трансаминаз. Поэтому следует рассмотреть возможность применения неинвазивных методов диагностики для мониторинга состояния печени в дополнение к печеночным пробам. Биопсию печени следует рассматривать индивидуально с учетом сопутствующих заболеваний, анамнеза и рисков, связанных с биопсией. Факторы риска гепатотоксичности включают чрезмерное употребление алкоголя в анамнезе, стойкое повышение уровня печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, наследственные заболевания печени в семейном анамнезе, сахарный диабет, ожирение, предыдущее воздействие гепатотоксических лекарственных средств или химических веществ, а также длительное лечение метотрексатом.

Во время лечения метотрексатом не следует назначать дополнительные гепатотоксические лекарственные средства, за исключением случаев, когда это явно необходимо. Следует избегать употребления алкоголя (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов, одновременно принимающих другие гепатотоксические лекарственные средства, следует тщательно контролировать уровень печеночных ферментов.

Пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом следует соблюдать повышенную осторожность, поскольку во время терапии метотрексатом в отдельных случаях развивался цирроз печени без повышения уровня трансаминаз.

1. Почки — функциональные пробы и исследование мочи (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

При повышении содержания креатинина в сыворотке крови необходимо уменьшить дозу препарата. Если клиренс креатинина составляет менее 30 мл/мин, дальнейшее лечение метотрексатом проводить не следует (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Поскольку метотрексат преимущественно выводится с мочой, у пациентов с нарушением функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови, что может привести к тяжелым побочным реакциям. Необходимо уменьшить дозу и тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых). Это особенно важно при сопутствующей терапии препаратами, которые снижают экскрецию метотрексата, оказывают неблагоприятное действие на почки (в частности, НПВС) или на систему кроветворения. Пациентам с нарушением функции почек не рекомендуется одновременное применение метотрексата с НПВС. Лечение метотрексатом может привести к ухудшению показателей функции почек с повышением определенных лабораторных показателей (креатинина, мочевины и мочевой кислоты в сыворотке крови) и острой почечной недостаточности с олигурией/анурией. Дегидратация также может усиливать токсическое действие метотрексата.

1. Исследование дыхательной системы.

Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и при необходимости проводить исследования функции легких. Может развиваться острый или хронический интерстициальный пневмонит, часто с эозинофилией, также зарегистрированы летальные случаи. Типичными симптомами у пациента с заболеванием легких, вызванным метотрексатом, являются одышка, кашель (особенно сухой непродуктивный кашель), боль в грудной клетке, лихорадка, а также наличие инфильтрата на рентгенограмме грудной клетки. Пациентов следует проинформировать о риске развития пневмонита и посоветовать немедленно обратиться к врачу при появлении стойкого кашля или одышки.

Кроме того, сообщалось о легочной альвеолярной кровотече при применении метотрексата по ревматологическим и сходным показаниям. Эта кровотеча также может быть связана с васкулитом и другой сопутствующей патологией. При подозрении на легочную альвеолярную кровотечу необходимо провести быстрое обследование для подтверждения диагноза.

В таких случаях метотрексат следует отменить и тщательно обследовать пациента для исключения вероятности развития инфекции и опухолей (включая рентгенологическое обследование органов грудной клетки). При заболевании легких, вызванном метотрексатом, следует начать кортикостероидную терапию. В дальнейшем терапия метотрексатом не возобновляется.

Заболевания легких, вызванные метотрексатом, не всегда полностью обратимы.

Заболевания легких требуют быстрой диагностики и отмены метотрексата.

Заболевания легких, вызванные метотрексатом, такие как пневмонит, могут начинаться внезапно и на любом этапе терапии, не всегда полностью обратимы и наблюдались при применении метотрексата во всех терапевтических дозах (включая низкие дозы — по 7,5 мг/неделю).

В период терапии метотрексатом возможны оппортунистические инфекции, в том числе плазмоцитарная пневмония, которая может привести к летальному исходу. При наличии у пациента симптомов нарушений легочной функции следует учитывать возможность плазмоцитарной пневмонии.

Пациентам с нарушением функции легких следует соблюдать особую осторожность при применении метотрексата.

Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) из-за их возможной активации.

1. Действие на иммунную систему.

Вследствие действия на иммунную систему метотрексат может ослаблять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических исследований. Не следует проводить сопутствующую вакцинацию с использованием живых вакцин в процессе лечения метотрексатом из-за повышенного риска заражения.

Новообразования

Сообщалось о случаях развития злокачественных лимфом у пациентов, получавших низкие дозы метотрексата. Иногда они исчезали после отмены метотрексата. В таких случаях следует сначала прекратить лечение метотрексатом. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию цитотоксическими препаратами.

У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях организма («третий пространство»), таких как асцит или плевральный выпот, увеличивается период полувыведения метотрексата из плазмы крови. Необходимо устранить плевральный выпот или асцит до начала терапии метотрексатом.

Состояния, приводящие к обезвоживанию организма, такие как рвота, диарея, стоматит, могут усиливать токсическое действие метотрексата вследствие увеличения его концентрации. В таких случаях дальнейшее проведение терапии следует временно приостановить до устранения этих симптомов.

Особо важно выявить пациентов с возможным повышением концентрации метотрексата в течение 48 часов после введения, поскольку в противном случае токсическое действие метотрексата может быть необратимым.

Диарея и язвенный стоматит могут быть проявлениями токсического действия и требуют временного прекращения дальнейшей терапии; в противном случае возможен геморрагический энтерит и летальный исход из-за перфорации стенки кишечника.

При рвоте с кровью, наличии черного стула или крови в кале дальнейшую терапию следует отменить.

Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снижать эффективность терапии метотрексатом. Прием добавок, содержащих фолиевую кислоту, может маскировать симптомы дефицита витамина В12, особенно у взрослых старше 50 лет. Дефицит фолатов может увеличивать токсичность метотрексата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщалось о серьезных кожных реакциях, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лиелла), после однократного или постоянного применения метотрексата.

Фотосенсибилизация

У некоторых пациентов, принимавших метотрексат, наблюдалась фотосенсибилизация, проявлявшаяся в виде реакции, подобной солнечному ожогу (см. раздел «Побочные реакции»). Следует избегать воздействия интенсивного солнечного света или УФ-лучей, если нет медицинских показаний. Пациенты должны использовать надлежащую защиту от солнца, чтобы предотвратить воздействие интенсивного солнечного света.

Дерматит и солнечные ожоги, вызванные излучением, могут повторяться при применении метотрексата (так называемые реакции памяти).

Псориатические поражения могут усиливаться под действием УФ-излучения при одновременном применении метотрексата.

Метотрексат не рекомендуется для применения детям в возрасте до 3 лет в связи с отсутствием достаточной информации об эффективности и безопасности его применения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сообщалось о развитии энцефалопатии/лейкоэнцефалопатии при применении метотрексата онкологическим пациентам, и их развитие не может быть исключено при применении метотрексата неонкологическим пациентам.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, принимавших метотрексат, преимущественно при его совместном применении с другими иммуносупрессивными препаратами. ПМЛ может иметь фатальные последствия. Это следует учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с иммунодефицитом, у которых отмечается ухудшение уже имеющихся или появление новых неврологических симптомов.

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически не содержит натрия.

Применение при беременности или в период грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин

В период лечения метотрексатом женщинам не следует беременеть, а эффективные контрацептивные меры следует применять во время лечения метотрексатом и как минимум 6 месяцев после его окончания (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии женщин репродуктивного возраста следует проинформировать о риске врожденных пороков развития, связанных с метотрексатом, и необходимо с уверенностью исключить наличие беременности путем принятия соответствующих мер, например, теста на беременность. Во время лечения тесты на беременность следует повторять в соответствии с клиническими потребностями (например, после любого перерыва в использовании контрацептивов). Пациентам репродуктивного возраста следует проводить консультации по вопросам профилактики и планирования беременности.

Контрацепция у мужчин

Неизвестно, присутствует ли метотрексат в сперме. Исследования на животных показали, что метотрексат является генотоксичным, поэтому риск генотоксического воздействия на сперматозоиды нельзя полностью исключить. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске врожденных пороков развития или выкидышей после приема метотрексата отцом в низкой дозе (менее 30 мг в неделю). Что касается более высоких доз, данных недостаточно для оценки рисков врожденных пороков развития или выкидышей.

В качестве профилактических мер сексуально активным пациентам мужского пола или их партнершам рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время лечения пациента мужского пола и в течение как минимум 3 месяцев после прекращения лечения метотрексатом. Мужчины не должны сдавать сперму во время терапии метотрексатом или в течение 3 месяцев после ее прекращения.

Беременность

Применение метотрексата противопоказано в период беременности при неонкологических показаниях (см. разделы «Противопоказания» и «Особые меры предосторожности»).

Если женщина забеременела во время лечения метотрексатом или в течение 6 месяцев после его окончания, следует провести медицинскую консультацию относительно риска вредного воздействия на ребенка, связанного с лечением, и провести ультразвуковое обследование для подтверждения нормального развития плода.

В исследованиях на животных метотрексат проявлял репродуктивную токсичность, особенно в первом триместре беременности. Метотрексат оказывает тератогенное действие у человека; сообщалось, что он может вызвать гибель плода и/или врожденные пороки (например, черепно-лицевые, сердечно-сосудистые, центральной нервной системы и пороки развития конечностей).

Метотрексат — это сильный тератоген для человека, повышающий риск спонтанных абортов, внутриутробной задержки роста и врожденных пороков развития при применении препарата во время беременности.

• Сообщалось о спонтанных абортах у 42,5 % беременных женщин, которым проводили терапию метотрексатом в низких дозах (менее 30 мг/неделю), по сравнению с 22,5 % пациенток, получавших терапию другими препаратами.
• Основные врожденные пороки развития возникли у 6,6 % новорожденных, матерям которых проводили лечение метотрексатом в низкой дозе (менее 30 мг/неделю) во время беременности, по сравнению с приблизительно 4 % новорожденных у пациенток, принимавших другие препараты.

Недостаточно данных о влиянии метотрексата во время беременности в дозировке более 30 мг/неделю, однако ожидается более высокий уровень спонтанных абортов и врожденных пороков развития.

Сообщалось о нормальной беременности при условии отмены метотрексата до зачатия.

Период грудного вскармливания

Поскольку метотрексат проникает в грудное молоко и может вызывать токсические эффекты у грудных детей, грудное вскармливание во время лечения метотрексатом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Если применение препарата в этот период необходимо, грудное вскармливание следует прекратить до начала лечения препаратом.

Фертильность

Метотрексат влияет на сперматогенез и оогенез и может снижать фертильность. Сообщалось, что метотрексат вызывает олигоспермию, нарушения менструального цикла и аменорею. Эти эффекты в большинстве случаев являются обратимыми после прекращения терапии.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Метортрит Ромфарм оказывает слабое влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. При лечении метотрексатом могут наблюдаться такие побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, как утомляемость и спутанность сознания.

Способ применения и дозы.

Назначать Метортрет Ромфарм могут только врачи, имеющие опыт применения метотрексата и знакомые со всеми рисками терапии этим лекарственным средством.

Важные предупреждения относительно дозирования Метотрексата Ромфарм (метотрексата): Метотрексат для лечения ревматоидного артрита, активного ювенильного идиопатического артрита, псориаза и псориатического артрита следует вводить 1 раз в неделю. Метотрексат Ромфарм следует применять только 1 раз в неделю. Неправильное дозирование при применении Метотрексата Ромфарм может привести к серьёзным побочным эффектам, включая летальный исход. Просьба внимательно прочитать этот раздел перед тем, как применять данный лекарственный препарат.

Метотрексат Ромфарм следует вводить 1 раз в неделю.

Пациента (лицо, осуществляющее уход) необходимо чётко проинформировать, что Метотрексат Ромфарм необходимо применять 1 раз в неделю, и делать это каждый раз при выписке нового рецепта или отпуске лекарственного средства.

Установить фиксированный день недели как день инъекции.

Проконсультировать пациента (лицо, осуществляющее уход) по признакам передозировки метотрексата и подчеркнуть необходимость немедленного обращения к врачу при подозрении на передозировку.

Общий уход за пациентом должен осуществлять медицинский персонал. Однако в определённых случаях врач может решить, что пациент способен самостоятельно вводить лекарственное средство. В этом случае врач должен провести подробную подготовку пациента перед назначением препарата.

Взрослые пациенты, больные ревматоидным артритом

Рекомендуется вводить парентерально пробную дозу за 1 неделю до начала лечения с целью выявления идиосинкразийных побочных реакций.

Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг метотрексата, которую следует вводить подкожно 1 раз в неделю. В зависимости от конкретного течения заболевания и переносимости препарата начальную дозу можно постепенно увеличивать на 2,5 мг еженедельно. Не следует превышать максимальную недельную дозу 25 мг. Также введение доз, превышающих 20 мг в неделю, ассоциируется со значительным ростом токсического воздействия, особенно с угнетением функций костного мозга.

Обычно реакцию на лечение можно ожидать примерно через 4–8 недель. После достижения желаемого терапевтического эффекта дозу следует постепенно снижать до наименьшей эффективной поддерживающей дозы. После прекращения терапии может наступить рецидив ревматоидного артрита. Терапия ревматоидного артрита с применением метотрексата представляет собой длительное лечение. Продолжительность курса лечения определяет врач.

Дети в возрасте от 3 лет, больные полиартрикулярной формой ювенильного (идиопатического) артрита

Рекомендуемая доза составляет 10–15 мг/м² поверхности тела 1 раз в неделю. При недостаточной эффективности недельную дозу можно увеличить до 20 мг/м² поверхности тела 1 раз в неделю. Также следует рассмотреть вопрос об увеличении частоты мониторинга при повышении дозы.

В связи с отсутствием достоверной информации о внутривенном применении метотрексата у детей и подростков метотрексат следует вводить подкожно или внутримышечно.

Данная группа пациентов должна проходить лечение под наблюдением врача-ревматолога, имеющего опыт применения препарата у детей и подростков.

Применение Метотрексата Ромфарм для лечения детей в возрасте до 3 лет не рекомендуется, поскольку отсутствуют данные об эффективности и безопасности его применения у данной группы пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Дозы для больных вульгарным псориазом и псориатическим артритом

Рекомендуется пробное парентеральное введение 5–10 мг метотрексата за 1 неделю до начала терапии с целью выявления идиосинкразийных нежелательных эффектов.

Рекомендуемая начальная доза — 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю подкожно, внутримышечно или внутривенно. Дозу можно постепенно увеличивать, однако не следует превышать недельную дозу 25 мг метотрексата. Приём доз, превышающих 20 мг/неделю, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно угнетением костного мозга. Обычно реакцию на лечение можно ожидать примерно через 2–6 недель. В зависимости от клинической симптоматики и лабораторных показателей лечение затем продолжают или прекращают.

После достижения желаемого терапевтического эффекта дозу следует постепенно снижать до наименьшей возможной эффективной поддерживающей дозы. Применение доз выше 25 мг может быть клинически оправдано, но максимальная недельная доза метотрексата не должна превышать 30 мг из-за заметного усиления токсичности препарата.

Терапия вульгарного псориаза и псориатического артрита с применением метотрексата представляет собой длительное лечение. Продолжительность курса лечения определяет врач.

Пациенты с почечной недостаточностью

Препарат Метотрексат Ромфарм следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции почек (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). Дозу следует корректировать следующим образом:

Клиренс креатинина (мл/мин)	% дозы, которую следует вводить
≥ 60	100 % дозы
30-59	50 % дозы
< 30	не следует назначать Метортрет Ромфарм

Пациенты с печеночной недостаточностью

Метотрексат следует назначать с особой осторожностью или вообще не назначать пациентам с тяжелыми заболеваниями печени в анамнезе или в настоящее время, особенно если эти заболевания связаны со злоупотреблением алкоголем.

При уровне билирубина >5 мг/дл (85,5 мкмоль/л) применение метотрексата противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Пациенты пожилого возраста

Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются запасы фолатов, может быть целесообразным снижение дозы у пациентов пожилого возраста.

Пациенты с наличием третьего пространства жидкости в организме (плевральный выпот, асцит)

Поскольку у пациентов с наличием третьего пространства жидкости в организме период полувыведения Метортрит Ромфарм может увеличиваться в 4 раза по сравнению с нормальной продолжительностью, может возникнуть необходимость в снижении дозы или, в некоторых случаях, в прекращении введения метотрексата (см. разделы «Фармакокинетика» и «Побочные реакции»).

Способ применения

Содержимое одного предварительно заполненного шприца предназначено только для однократного применения.

Метортрит Ромфарм, раствор для инъекций, можно вводить внутримышечно, внутривенно или подкожно. Детям (в возрасте от 3 лет) и подросткам применять только подкожные или внутримышечные инъекции. Взрослым препарат следует вводить в виде внутривенной болюсной инъекции.

Длительность курса лечения определяет врач.

Перед введением раствор для инъекций Метортрит Ромфарм следует визуально проверить. Применим только прозрачный раствор без механических включений.

Необходимо принимать меры предосторожности (использовать защитные перчатки и очки) для предотвращения попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые оболочки. В случае попадания препарата на кожу или слизистые оболочки пораженный участок следует немедленно промыть большим количеством воды (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Внимание:

При переходе от перорального к парентеральному применению может возникнуть необходимость в снижении дозы из-за различной биодоступности метотрексата после перорального приема.

Возможно добавление фолиевой кислоты или фолиновой кислоты в соответствии с текущими терапевтическими руководствами.

Дети.

Препарат применяют детям с 3 лет при полиартрической форме ювенильного (идиопатического) артрита.

Применение препарата для лечения детей в возрасте до 3 лет не рекомендуется, поскольку отсутствуют данные об эффективности и безопасности его применения у данной группы пациентов.

Передозировка.

Симптомы передозировки. Токсические побочные эффекты метотрексата в большинстве случаев связаны с подавлением кроветворной системы и желудочно-кишечного тракта. Симптомы включают лейкопению, тромбоцитопению, анемию, панцитопению, нейтропению, угнетение костного мозга, воспаление слизистых оболочек, стоматит, образование язв во рту, тошноту, рвоту, образование язв и кровотечения в желудочно-кишечном тракте. У некоторых пациентов симптомы передозировки отсутствовали. Сообщалось о летальных случаях вследствие сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.

Лечение при передозировке. Кальция фолинат является специфическим антидотом для нейтрализации токсических побочных эффектов метотрексата.

При случайной передозировке кальция фолинат следует вводить внутривенно или внутримышечно в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата, не позднее чем через 1 час после применения метотрексата. Затем вводят дополнительные дозы кальция фолината до тех пор, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не станет ниже 10–7 моль/л.

При значительной передозировке может возникнуть необходимость в гидратации организма и щелочении мочи для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Эффективный клиренс метотрексата можно обеспечить с помощью интенсивного интермиттирующего гемодиализа с использованием диализаторов с высокой проницаемостью («high-flux»).

У пациентов с ревматоидным артритом, полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом, псориатическим артритом или псориазом вульгарным введение фолиевой или фолиновой кислоты может уменьшить токсичность метотрексата (симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, воспаление слизистой оболочки полости рта, выпадение волос и повышение уровня печеночных ферментов), см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Перед применением препаратов фолиевой кислоты рекомендуется провести мониторинг уровня витамина B12, поскольку фолиевая кислота может маскировать дефицит витамина В12, особенно у взрослых в возрасте от 50 лет.

Побочные реакции.

Частота и тяжесть побочных реакций обычно зависят от дозы, способа применения и продолжительности лечения метотрексатом. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низкой дозе и на любом этапе терапии, необходим постоянный врачебный контроль.

Большинство побочных эффектов являются обратимыми, если их выявить своевременно. Однако серьезные побочные реакции в отдельных случаях могут привести к внезапной смерти.

Язвы полости рта обычно являются первым признаком токсичности.

При возникновении побочных реакций, в зависимости от их тяжести и интенсивности, следует уменьшить дозу или прекратить терапию и принять соответствующие меры (см. раздел «Передозировка»). Возобновлять терапию метотрексатом следует с осторожностью, тщательно оценив ее необходимость, поскольку возможны рецидивы токсичности.

Наиболее серьезные побочные реакции применения препарата Метортрит Ромфарм включают тромбоцитопению, лейкопению, головную боль, головокружение, кашель, потерю аппетита, диарею, боль в животе, тошноту, рвоту, воспаление и язвы слизистой оболочки рта и горла (особенно в первые 24–48 часов после введения метотрексата), повышение активности печеночных ферментов и билирубина, облысение, снижение клиренса креатинина, истощение и недомогание.

Наиболее серьезные побочные реакции применения препарата включают угнетение костного мозга, легочную токсичность, гепатотоксичность, нефротоксичность, нейротоксичность, тромбоэмболию, анафилактический шок и синдром Стивенса-Джонсона.

Наиболее изученными побочными реакциями являются угнетение кроветворной системы и желудочно-кишечные расстройства.

Частоту нижеперечисленных побочных реакций определяют следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии:

часто – опоясывающий лишай;

нечасто – оппортунистические инфекции (в отдельных случаях могут быть летальными);

редко – сепсис (в том числе с летальным исходом);

очень редко – герпетический гепатит, криптококкоз, гистоплазмоз, цитомегаловирусные инфекции (включая пневмонию), диссеминированный простой герпес, нокардиоз, пневмоцистная пневмония (вызываемая Pneumocystis jirovecii);

частота неизвестна – пневмония, реактивация инфекции гепатита В, ухудшение инфекции гепатита С.

Со стороны сердца:

очень редко – перикардит, экссудативный перикардит, тампонада перикарда.

Со стороны кроветворной и лимфатической систем:

очень часто – тромбоцитопения, лейкопения;

часто – анемия, панцитопения, угнетение функции костного мозга, агранулоцитоз;

редко – мегалобластная анемия;

очень редко – апластическая анем游戏副本ия, лимфаденопатия (частично обратимая), лимфопролиферативные нарушения, эозинофилия, нейтропения.

Со стороны иммунной системы:

нечасто – аллергические реакции, анафилактический шок, иммуносупрессия;

очень редко – гипогаммаглобулинемия.

Со стороны обмена веществ и питания:

нечасто – сахарный диабет.

Психические расстройства:

нечасто – депрессия;

редко – изменения настроения, временное нарушение восприятия.

Со стороны нервной системы:

очень часто – головная боль, головокружение;

часто – сонливость, парестезия;

нечасто – гемипарез, спутанность сознания, судороги, энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия;

редко – парез, нарушения речи, включая дизартрию и афазию;

очень редко – мышечная слабость и боль в конечностях, изменения вкуса (металлический привкус во рту), острый асептический менингит с менингеальным синдромом (паралич, рвота), синдром черепного нерва;

частота неизвестна – нейротоксичность, арахноидит, параплегия, ступор, атаксия, повышение давления спинномозговой жидкости, деменция.

Со стороны органов зрения:

часто – конъюнктивит;

редко – нарушение зрения, тяжелый тромбоз вен сетчатки;

очень редко – периорбитальный отек, блефарит, эпифора, светобоязнь, временное слепота, потеря зрения;

частота неизвестна – ретинопатия.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

нечасто – злокачественная лимфома;

частота неизвестна – рак кожи (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Со стороны сосудистой системы:

нечасто – васкулит, аллергический васкулит;

редко – гипотензия, тромбоэмболические явления (включая артериальный тромбоз, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен).

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения:

очень часто – кашель;

часто – легочные осложнения, вызванные интерстициальным альвеолитом/пневмонитом, которые могут иметь летальный исход (независимо от дозы и продолжительности лечения метотрексатом);

нечасто – легочный фиброз, плевральный выпот;

редко – фарингит, дыхательная недостаточность, легочная эмболия;

очень редко – хроническая интерстициальная болезнь легких, бронхиальная астма и подобные реакции с кашлем, одышкой, патологическими данными в тесте функции легких;

частота неизвестна – легочные альвеолярные кровоизлияния, гипоксия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто – потеря аппетита, диарея (особенно в первые 24–48 часов после введения метотрексата), тошнота, рвота, боль в животе, воспаление и язвы слизистой оболочки рта и горла (особенно в первые 24–48 часов после введения метотрексата);

нечасто – панкреатит, желудочно-кишечные язвы и кровотечения;

редко – энтерит, гингивит, мелена;

очень редко – гематемезис;

частота неизвестна – неинфекционный перитонит, токсический мегаколон, перфорация кишечника, глоссит.

Со стороны желчевыводящих путей:

очень часто – повышение активности печеночных ферментов (АЛТ (GPT), АСТ (GOT)), щелочной фосфатазы и билирубина;

нечасто – гепатотоксичность, стеатоз печени, хронический фиброз печени и цирроз печени, снижение сывороточного альбумина;

редко – острый гепатит;

очень редко – острый некроз печени, острая дегенерация печени, печеночная недостаточность (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожных тканей:

очень часто – алопеция;

часто – экзантема, эритема, зуд, язвы на коже;

нечасто – реакции фотосенсибилизации (реакции, подобные солнечным ожогам из-за повышенной чувствительности кожи к солнечному свету); тяжелые токсические реакции: герпетиформные высыпания на коже, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); крапивница, усиление пигментации кожи, нодулез, болезненные поражения псориатических бляшек (псориатические поражения могут усиливаться под действием УФ-излучения при одновременном применении метотрексата (см. раздел «Особенности применения»), нарушение заживления ран;

редко – угри, усиление пигментации ногтей, онихолизис, акне, петехии, экхимозы, многоформная эритема, эритематозные высыпания;

очень редко – острая паронихия, фурункулез, телеангиэктазия;

частота неизвестна – лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, дерматит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

нечасто – артралгия, миалгия, остеопороз;

редко – стрессовые переломы;

частота неизвестна – остеонекроз, остеонекроз челюсти (вторичный вследствие лимфопролиферативных нарушений).

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

очень часто – снижение клиренса креатинина;

нечасто – нефропатия, почечная недостаточность, цистит и язвы мочевого пузыря (возможно с гематурией), нарушения мочеиспускания, дизурия, олигурия, анурия;

редко – гиперурикемия, повышенная концентрация мочевины и креатинина в сыворотке крови, азотемия;

очень редко – гематурия, протеинурия.

Общие нарушения и изменения в месте введения:

очень часто – астения;

нечасто – пирексия;

частота неизвестна – боль в груди, озноб, некроз в месте инъекции.

Беременность, послеродовые и перинатальные нарушения:

нечасто – пороки развития плода;

редко – аборт;

очень редко – смерть плода.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы:

нечасто – воспаление и язвы влагалища;

редко – транзиторная олигоспермия, преходящие нарушения менструаций;

очень редко – нарушения оогенеза/сперматогенеза, нарушения менструального цикла, потеря либидо, импотенция, выделения из влагалища, бесплодие, гинекомастия;

частота неизвестна – дисфункция мочеполовой системы.

Описание некоторых побочных реакций

Лимфома или лимфопролиферативные нарушения:

сообщалось об отдельных случаях лимфомы и других лимфопролиферативных нарушений, которые в ряде случаев исчезали после прекращения лечения метотрексатом.

При внутримышечном введении метотрексата обычно могут наблюдаться побочные эффекты (ощущение жжения, образование стерильного абсцесса, разрушение жировой ткани) в месте инъекции. Подкожное введение метотрексата хорошо переносится. Наблюдались только незначительные местные кожные реакции, которые исчезали в процессе лечения.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

При отсутствии исследований совместимости Метортрит Ромфарм не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

По 0,75 мл или по 1 мл, или по 1,5 мл, или по 2 мл в предварительно наполненном шприце; по 1 шприцу в блистере; по 1 блистеру вместе с одноразовой иглой в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель/заявитель.

К.Т. Ромфарм Компани С.Р.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Эроилор № 1А, г. Отопень, 075100, уезд Илfov, Румыния – здание Ромфарм 1 и Ромфарм 2.